肝纖維化對(duì)射頻消融治療單發(fā)肝細(xì)胞癌患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響

楊思維，張致遠(yuǎn)，蘇天昊，胡躍峰，李震馮，金 龍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院放射介入科，北京 100050)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)具有高發(fā)病率、高死亡率特點(diǎn)。多數(shù)HCC具有肝纖維化背景?，F(xiàn)有HCC臨床分期多以原發(fā)病灶特征、患者身體狀態(tài)、血管侵犯和肝外擴(kuò)散情況為依據(jù)，盡管肝纖維化程度可能影響HCC預(yù)后[1-4]，但目前各臨床分期并未考慮此點(diǎn)。既往文獻(xiàn)[5]報(bào)道，肝纖維化程度影響肝切除術(shù)后HCC患者預(yù)后，但其對(duì)經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者長(zhǎng)期預(yù)后影響的研究較少。本研究觀察肝纖維化程度對(duì)經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 研究對(duì)象數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(the surveillance, epidemiology and end results database，SEER)，以SEER*Stat 8.3.8軟件收集。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2004—2015年診斷的單發(fā)HCC患者，年齡≥18歲；②經(jīng)病理檢查確診HCC，病理類型采用國(guó)際疾病分類第3版(ICD-O3)代碼C22.0，組織學(xué)代碼為SEER codes 8170～8175；③治療方式為射頻消融，代碼SEER codes 16；④隨訪終點(diǎn)為病因特異性生存期(cause specific survival， CSS)；⑤患者信息如年齡、性別、診斷年份，腫瘤長(zhǎng)徑、治療時(shí)肝纖維化評(píng)分、甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)水平、分化程度、血管侵犯情況及CSS等數(shù)據(jù)均完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肝外轉(zhuǎn)移或重復(fù)癌。

1.3 相關(guān)定義 SEER基于肝組織活檢、根據(jù)Ishak評(píng)分系統(tǒng)[1]進(jìn)行肝纖維化評(píng)分(fibrosis score, FS)，0～4分為無(wú)或輕-中度肝纖維化，5～6分為重度肝纖維化。CSS定義為從確診到腫瘤相關(guān)原因死亡或隨訪結(jié)束時(shí)的生存期。AFP>20 ng/ml為AFP升高。按照TNM分期，血管侵犯包括微血管侵犯和大血管侵犯，前者指病理學(xué)或影像學(xué)所見微血管侵犯，后者指腫瘤侵犯肝靜脈或門靜脈一級(jí)屬支。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s或中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較連續(xù)變量，以χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行分類變量間比較。生存分析采用Kaplan-Meier法，以對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較。經(jīng)等比例風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證后，將COX單因素分析中P<0.10的變量納入COX多因素分析，得到各變量的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)和95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入363例經(jīng)射頻消融治療的單發(fā)HCC患者，其中74例(74/363，20.39%)FS 0～4分(FS 0～4分組)，289例(289/363，79.61%)5～6分(FS 5～6分組)。隨訪時(shí)間12～42個(gè)月，中位隨訪時(shí)間24個(gè)月。除腫瘤侵犯血管(P=0.046)外，F(xiàn)S 0～4分組與FS 5～6分組間患者年齡、性別、腫瘤病理類型、腫瘤長(zhǎng)徑、N分期及AFP水平與分化程度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 預(yù)后分析 全部患者中位CSS 24個(gè)月，1、3及5年累積生存率分別為74.70%、30.60%及11.00%。見圖1。單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)S 5～6分、血管侵犯、AFP升高及腫瘤長(zhǎng)徑>3 cm、N分期是CSS下降的影響因素；多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)S 5～6分(P<0.001)、血管侵犯(P=0.041)、AFP升高(P=0.042)及腫瘤長(zhǎng)徑>3 cm(P=0.026)是CSS下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；見表2。

2.3 亞組分析肝纖維化程度對(duì)生存期的影響 FS 0～4分組患者1、3、5年累積CSS生存率分別為83.80%、48.60%和21.60%，F(xiàn)S 5～6分組分別為72.30%、26.00%和8.30%。FS 0～4分組患者中位CSS(33個(gè)月)較FS 5～6分組患者(22個(gè)月)延長(zhǎng)11個(gè)月(χ2=12.217，P<0.001)。

表1 FS 0～4分組與FS 5～6分組經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者一般資料比較

表2 363例經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者CSS影響因素的單因素和多因素分析結(jié)果

腫瘤未侵犯血管患者的中位CSS為26個(gè)月。FS 0～4分組腫瘤未侵犯血管患者中位CSS(38個(gè)月)較FS 5～6分組(22個(gè)月)延長(zhǎng)16個(gè)月(χ2=5.945，P=0.015)。伴血管侵犯患者中位CSS降低至21個(gè)月，F(xiàn)S 0～4分組CSS(29個(gè)月)較FS 5～6分組(20個(gè)月)延長(zhǎng)9個(gè)月(χ2=4.463，P=0.035)。腫瘤侵犯微血管和大血管時(shí)，患者中位CSS分別為22個(gè)月和18個(gè)月。腫瘤侵犯微血管時(shí)，F(xiàn)S 5～6分組(22個(gè)月)中位CSS較FS 0～4分組(32個(gè)月)降低10個(gè)月(χ2=5.877，P=0.015)；腫瘤侵犯大血管時(shí)，F(xiàn)S 5～6分組患者中位CSS(12個(gè)月)與FS 0～4分組(18個(gè)月)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.260，P=0.610)。

腫瘤長(zhǎng)徑≤3 cm患者中位CSS為27個(gè)月，腫瘤長(zhǎng)徑>3 cm者為21個(gè)月(χ2=4.239，P=0.040)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)FS 0～4分組腫瘤長(zhǎng)徑≤3 cm、>3 cm患者的中位CSS(42個(gè)月和32個(gè)月)較FS 5～6分組(25個(gè)月和19個(gè)月)分別延長(zhǎng)17個(gè)月(χ2=5.217，P=0.022)和13個(gè)月(χ2=7.597，P=0.006)，見圖2。

3 討論

射頻消融是治療早期HCC的一線方法[6-9]，用于不可切除HCC具有降低腫瘤負(fù)荷、改善預(yù)后的作用[10-12]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)S 5～6分的重度肝纖維化患者較FS 0～4分的無(wú)或輕-中度肝纖維化患者中位CSS降低11個(gè)月；通過(guò)COX多因素分析和亞組分析調(diào)整其他影響預(yù)后的混雜因素后發(fā)現(xiàn)，重度肝纖維化仍影響預(yù)后，即對(duì)經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者，肝纖維化程度是其生存期的獨(dú)立影響因素。

HCC患者生存期主要取決于腫瘤特征和肝功能狀況。巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期或中國(guó)肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)均采用Child-Pugh評(píng)分評(píng)估肝功能狀態(tài)，但肝功能代償期患者包含不同程度肝功能儲(chǔ)備人群，僅Child-Pugh評(píng)分不足以完全評(píng)估肝功能狀態(tài)。既往研究[13]表明，相同Child-Pugh分級(jí)HCC患者肝纖維化嚴(yán)重程度差異較大，而Child-Pugh評(píng)分對(duì)終末期肝病事件的提示作用也十分有限[14]。肝纖維化程度與不同臨床分期HCC患者短期復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期預(yù)后不良均有關(guān)[5,15-16]。肝纖維化影響HCC患者預(yù)后的機(jī)制復(fù)雜，可能包括：①隨纖維化進(jìn)展，肝臟相關(guān)事件(包括肝硬化失代償、HCC發(fā)生及肝臟病因死亡)累積發(fā)病率顯著增加[17]；②HCC發(fā)展過(guò)程中，持續(xù)炎癥狀態(tài)是患者預(yù)后危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重肝纖維化伴隨的長(zhǎng)期炎癥狀態(tài)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表型變化、血管形成、增殖和侵襲[18]；③肝纖維化是肝臟慢性損傷和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白積聚共同作用的結(jié)果，而肝纖維化背景下的異常腫瘤微環(huán)境，如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞形成、肝星狀細(xì)胞激活及瘤旁肝纖維化組織基因表達(dá)等均促進(jìn)HCC發(fā)生、發(fā)展[19-20]。

目前常用HCC臨床分期指南均將腫瘤侵犯血管視為疾病進(jìn)展和不良預(yù)后的關(guān)鍵因素，尤其是侵犯大血管。本研究154例腫瘤侵犯血管，其中23例腫瘤侵犯大血管，根據(jù)腫瘤是否侵犯大血管進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)。因局部治療效果多缺乏病理學(xué)評(píng)估，腫瘤侵犯微血管對(duì)接受局部治療患者預(yù)后的影響鮮有報(bào)道。程馨玉等[21]認(rèn)為腫瘤侵犯微血管增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究中腫瘤侵犯微血管的FS 0～4分組患者中位CSS較FS 5～6分組延長(zhǎng)10個(gè)月，與程馨玉等[21]報(bào)道相符。

本研究的局限性：由于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)提取資料受限，未能獲得相關(guān)影像學(xué)資料；未分組評(píng)價(jià)部分腫瘤標(biāo)志物、化療情況及分子靶向治療等重要臨床資料，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

綜上，肝纖維化程度是經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。HCC發(fā)生、發(fā)展是極為復(fù)雜的病理過(guò)程，其中涉及諸多機(jī)制和影響因素，有待進(jìn)一步探索。