吳靖

在2020年年末一場(chǎng)足以改變國(guó)內(nèi)PD-1格局的醫(yī)保談判中，一家重倉(cāng)信達(dá)的基金公司的工作人員來(lái)到現(xiàn)場(chǎng)，試圖打探恒瑞的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗是否談成的消息。

信達(dá)作為當(dāng)年唯一一家進(jìn)入醫(yī)保覆蓋范圍的PD-1藥物，一時(shí)風(fēng)頭無(wú)兩，2020年的銷售額高達(dá)22億，比起上一年的10億銷售額，漲幅超過了100%。

2020年10月，素有“恒瑞出征，寸草不生”之稱的恒瑞 ，在醫(yī)保談判開啟前兩個(gè)月，直接將自家的PD-1產(chǎn)品艾瑞卡的價(jià)格下調(diào)至3.96萬(wàn)一年，雖然公司解釋為短期 的促銷行為，但業(yè)界仍將其解讀為一輪價(jià)格戰(zhàn)的開端。

自2018年6月以來(lái)，陸續(xù)有8種不同的PD-1抑制劑在中國(guó)上市。

這8種PD-1產(chǎn)品在中國(guó)市場(chǎng)上經(jīng)歷了幾輪價(jià)格戰(zhàn)后，直接將PD-1的價(jià)格從年費(fèi)用30萬(wàn)元以上（進(jìn)口的K藥和O藥）打到10萬(wàn)以內(nèi)——2019年醫(yī)保談判第一次將信達(dá)的PD-1產(chǎn)品信迪利單抗的年費(fèi)用壓制在10萬(wàn)以內(nèi)。

但這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是盡頭，在2020年末新一輪的醫(yī)保談判中，3家國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，以平均降幅78%為代價(jià)，成功進(jìn)入醫(yī)保目錄。

根據(jù)3月1日公布的新版藥品目錄，恒瑞的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的年治療費(fèi)用從11.88萬(wàn)（慈善贈(zèng)藥后）降至4.98萬(wàn)元。

除恒瑞以外，另外兩家談判成功的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑——君實(shí)的特瑞普利單抗和百濟(jì)神州的替雷利珠單抗年治療費(fèi)用分別是5萬(wàn)和7萬(wàn)元左右。

比起一年前，國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑的價(jià)格幾乎又下降了一半。

這也意味著，在兩年多的時(shí)間內(nèi)，國(guó)產(chǎn)PD-1的價(jià)格下降了70%左右（第一款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑君實(shí)的特瑞普利單抗上市時(shí)年費(fèi)用18.72萬(wàn)） 出現(xiàn)了一般專利藥7-10年后才會(huì)出現(xiàn)的專利懸崖。

PD-1作為一款數(shù)十年來(lái)難得一遇的超級(jí)靶點(diǎn)，吸引了無(wú)數(shù)創(chuàng)業(yè)者、科學(xué)家、資本， 打造出一個(gè)具有千億潛力的市場(chǎng)，以一己之力塑造了中國(guó)本土創(chuàng)新藥企當(dāng)下的格局，是中國(guó)創(chuàng)新藥企崛起的縮影。

如今，面對(duì)市場(chǎng)上同質(zhì)化的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手帶來(lái)的價(jià)格戰(zhàn)，PD-1賽道上預(yù)期中的千億市場(chǎng)恐不復(fù)存在，它所面臨的囚徒困境，又何嘗不是中國(guó)本土的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在未來(lái)需要面對(duì)的困境？

百億美元分子

某種程度上，做藥就像挖礦，都是通過線索覺得某個(gè)地方可能有金礦，錢砸下去，賭一大筆高回報(bào)。

自制藥業(yè)成為華爾街的寵兒之后，整個(gè)行業(yè)都以尋找和開發(fā)年銷售額超過10億美元的藥物分子為己任。

2012年，跨國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶公布了O藥（PD-1抑制劑）在令人束手無(wú)策的肺癌治療的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，整個(gè)制藥業(yè)為之歡呼。

人們確信，PD-1不僅僅是一款十億美元分子，極有可能是一款百億美元分子。

它不只帶來(lái)了革命級(jí)別的治療思維變化。PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細(xì)胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來(lái)抗癌。這是最近十年腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破之一。

更重要的是，PD-1作為一種廣譜的抗癌藥物，橫跨數(shù)十個(gè)癌癥——尤其是肺癌、肝癌等大癌種，隨著全球老齡化的進(jìn)程，市場(chǎng)潛力無(wú)可限量。

彼時(shí)，《華爾街日?qǐng)?bào)》大膽做出了預(yù)測(cè)：PD-1/PD-L1在全球的潛在市場(chǎng)規(guī)模有350億美元/年，這個(gè)數(shù)字后來(lái)為不少PD-1相關(guān)的分析所津津樂道。

于是，一個(gè)席卷全球整個(gè)制藥工業(yè)的PD-1狂潮隨之興起，不到10年，PD-1項(xiàng)目遍地開花，共有154個(gè)PD-1在做臨床實(shí)驗(yàn)，其中已上市的有8個(gè) 。

更令人難以想象的是，中國(guó)竟然成為了PD-1投資和研發(fā)的熱土：全球超過一半的PD-1由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，全世界已經(jīng)上市的8款PD-1抑制劑，國(guó)產(chǎn)PD-1占了一半。

國(guó)內(nèi)的資本市場(chǎng)熱到什么程度了呢？有行業(yè)分析師回憶，不懂醫(yī)藥的一些投資人扎堆進(jìn)入創(chuàng)新藥行業(yè)，投資一家創(chuàng)新藥企，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)只有一個(gè)，有沒有PD-1。

PD-1似乎以一己之力，讓國(guó)產(chǎn)藥企和跨國(guó)藥企有機(jī)會(huì)同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)，在極短的時(shí)間內(nèi)，重塑了中國(guó)醫(yī)藥格局：一些以研發(fā)PD-1等免疫制劑起家的創(chuàng)新藥企，正在從中國(guó)這個(gè)仿制藥大國(guó)中，冉冉升起。

被重塑的中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局

時(shí)間撥回2010年前后，此時(shí)中國(guó)生物藥市場(chǎng)還是仿制藥、輔助用藥和中成藥的天下，落后歐美十幾年。

一批有跨國(guó)藥企開發(fā)新藥經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家陸續(xù)回國(guó)創(chuàng)業(yè)，想做創(chuàng)新藥。

但創(chuàng)新藥是個(gè)極其燒錢的項(xiàng)目：在美國(guó)有一個(gè)雙十定律——十年十億美元才有可能誕生一款新藥。

很多國(guó)產(chǎn)仿制藥企曾有轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的想法，但都被高額研發(fā)資金阻擋在了門外。只有極少數(shù)國(guó)產(chǎn)老牌藥企試水，比如做仿制藥發(fā)家的恒瑞醫(yī)藥。恒瑞在2010年開始就加大了對(duì)于生物藥領(lǐng)域的研發(fā)布局，招了一批有豐富生物藥創(chuàng)制經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家。

經(jīng)歷過2008年金融危機(jī)的資本市場(chǎng)緩慢復(fù)蘇，他們正在瞄向醫(yī)藥界下一個(gè)藍(lán)海，免疫治療。國(guó)際上對(duì)免疫治療原理的研究結(jié)果和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果提振了他們的信心，包括令人振奮的PD-1，春江水暖，資本市場(chǎng)先知。

2011年，頭頂多項(xiàng)光環(huán)、業(yè)界知名的腫瘤治療藥物專家俞德超自立門戶創(chuàng)辦國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企信達(dá)生物僅兩個(gè)月，便有資本聞?dòng)嵍鴣?lái)。當(dāng)年10月份，信達(dá)生物拿到了1000萬(wàn)美元的A輪融資;2012年6月，再次完成2500萬(wàn)美元的B輪融資。

但值得注意的是，投資機(jī)構(gòu)特別是國(guó)內(nèi)基金都對(duì)俞德超的做法最早持觀望態(tài)度，信達(dá)生物的早期投資方，基本都是美元基金。此時(shí)國(guó)內(nèi)的資本市場(chǎng)還在按兵不動(dòng)。

國(guó)外熱鬧國(guó)內(nèi)觀望的情形在一年后很快被打破。

因?yàn)樵?014年這一年，PD-1在國(guó)外有了實(shí)質(zhì)性的突破：跨國(guó)藥企巨頭百時(shí)美施貴寶的PD-1（O藥）在日本和美國(guó)獲批上市了，用于治療晚期的、不可切除的黑色素瘤，這是質(zhì)的飛躍，從公布臨床試驗(yàn)結(jié)果到上市，不過短短兩年時(shí)間。

并且，F(xiàn)DA的審批速度之快，給所有研發(fā)PD-1的藥企吃了定心丸：O藥在黑色素瘤的審批比預(yù)期縮短了3個(gè)月。更夸張的是，2015年3月，F(xiàn)DA在O藥新適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌的審批上，也只花了不到一周的時(shí)間，就批準(zhǔn)上市了。

當(dāng)月，該跨國(guó)藥企的市值突破1000億美元。

千億市場(chǎng)規(guī)模和一家跨國(guó)藥企市值的極速提升刺激了國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)的神經(jīng)。國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)變得熱火朝天了起來(lái)。

新成立的創(chuàng)新藥企，加諸創(chuàng)始人的光環(huán)，很快獲得資本的青睞，手上突然有了大筆資金，但時(shí)間不等人，包括信達(dá)在內(nèi)的一些剛成立的創(chuàng)新藥企，早期開啟了買買買的步伐，從國(guó)外購(gòu)買以PD-1為代表的前期研發(fā)成熟的抗體技術(shù)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)和商業(yè)化，極大縮短這些品種的生產(chǎn)周期。

這幾乎成了國(guó)內(nèi)最早一批創(chuàng)新藥企的縮影。它們的路徑幾乎都指向那一條路：上市。

比如信達(dá)生物，2018年10月31日，帶著一份巨額虧損單，信達(dá)奔赴港股上市：2016年、2017年分別虧損5.44億元、7.16億元;2018年上半年，虧損5760萬(wàn)元。但這依舊不影響市場(chǎng)給它的高估值，上市當(dāng)天IPO市值156.36億港元，較上市前E輪融資時(shí)80億港元的估值翻倍，中間相隔不過半年。

雖然信達(dá)產(chǎn)品鏈上有17個(gè)單克隆抗體新藥品種在研發(fā)，但PD-1毫無(wú)疑問是信達(dá)高市值的核心。其當(dāng)時(shí)的招股書里提到，中國(guó)PD-1及PD-L1的市場(chǎng)規(guī)模在2019年預(yù)計(jì)為12億元，而2030年將達(dá)到984億元。

創(chuàng)新藥企估值在半年翻倍并非信達(dá)獨(dú)有，2018年7月，也擁有PD-1研發(fā)項(xiàng)目的復(fù)宏漢霖完成1.57億美元融資，投后估值200億元，而半年前融資1.9億美元的投后估值僅為100億元。

但這些都不是最夸張的。

有一家創(chuàng)新藥企靠一款上市不久的PD-1撐起了千億市值，那就是君實(shí)生物。2020年7月15日，君實(shí)生物登陸科創(chuàng)板，市值高達(dá)1315.63億。

雖然有人會(huì)反駁，在其產(chǎn)品線中還有更多在研品種，并非只有PD-1，但不得不承認(rèn)，其在早期融資時(shí)，如果沒有PD-1這個(gè)品種以及它帶來(lái)的巨大的想象空間，投資者不會(huì)如此“闊綽”。

作為第一個(gè)獲批進(jìn)入PD-1臨床試驗(yàn)的企業(yè)，就在當(dāng)年8月，創(chuàng)始人熊俊很快將君實(shí)在新三板掛牌上市，半年內(nèi)從資本市場(chǎng)募集了6個(gè)多億的資金，之后又不斷發(fā)布定增融資方案籌錢。這幾乎是當(dāng)時(shí)那一批創(chuàng)新藥企最早上市的公司，又最早獲得千億市值的公司。

在熱火朝天的幾年間，不菲的市場(chǎng)定價(jià)，中國(guó)數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的癌癥患者，成為業(yè)界勾勒PD-1藥物市場(chǎng)前景的橫縱坐標(biāo)。

資本、藥企、證券分析師給予了PD-1最高期待，不斷給這個(gè)市場(chǎng)輸入信心：PD-1將成為中國(guó)腫瘤領(lǐng)域的最高標(biāo)桿，誕生多個(gè)國(guó)內(nèi)重磅新藥（10億人民幣以上）和超級(jí)重磅新藥（50億人民幣以上）。

根據(jù)業(yè)界的估算，到2030年，中國(guó)的PD-1市場(chǎng)一年的銷售額就高達(dá)千億人民幣。在君實(shí)和信達(dá)的招股書中，都向投資者傳遞了這一信息，考慮到PD-1的高昂的國(guó)際市場(chǎng)定價(jià)和中國(guó)每年新增的400多萬(wàn)癌癥病人，這個(gè)市場(chǎng)預(yù)期并不算太過分。

從某種程度上，PD-1以一己之力塑造了中國(guó)本土創(chuàng)新藥企當(dāng)下的格局。因?yàn)?，在PD-1還未在中國(guó)上市的2014年，根據(jù)花旗研究的報(bào)告數(shù)據(jù)，在中國(guó)賣得最好的藥物還是生理鹽水（氯化鈉）。

國(guó)產(chǎn)PD-1的囚徒困境

但很快，還沒等來(lái)想象中的國(guó)內(nèi)千億市場(chǎng)，PD-1在中國(guó)的內(nèi)卷提前開始了。

早在2018年，國(guó)產(chǎn)PD-1上市前夕，時(shí)任百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理吳曉濱說，“在PD-1上打價(jià)格戰(zhàn)沒有出息?！?/p>

一語(yǔ)成讖。

最先降價(jià)的是跨國(guó)藥企。2018年是中國(guó)PD-1元年。跨國(guó)藥企生產(chǎn)的K藥、O藥在中國(guó)獲批，國(guó)產(chǎn)PD-1也相繼問世，受到國(guó)產(chǎn)藥的價(jià)格壓力，O藥在國(guó)內(nèi)20多萬(wàn)一年定價(jià)、K藥30多萬(wàn)一年（慈善贈(zèng)藥后）的定價(jià)，比起在美國(guó)十幾萬(wàn)美元一年的定價(jià)，顯得“平易近人”了許多。

當(dāng)2018年國(guó)家醫(yī)保局成立后，一個(gè)醫(yī)保超級(jí)大買方掀起了前所未有的醫(yī)保控費(fèi)大浪潮。

醫(yī)保控費(fèi)對(duì)于創(chuàng)新藥的策略之一就是醫(yī)保談判，這帶來(lái)了更廣闊的使用人群，以及愈發(fā)激烈的價(jià)格戰(zhàn)。

一個(gè)典型例子是，最早在國(guó)內(nèi)上市PD-1的君實(shí)生物一邊向外界吹風(fēng)呼吁希望盡快進(jìn)醫(yī)保，以量換價(jià)，另一方面自動(dòng)將定價(jià)調(diào)低，以示誠(chéng)意。? 上市價(jià)格僅18.4萬(wàn)一年，如果算上慈善贈(zèng)藥后，年治療費(fèi)用約10萬(wàn)元，是進(jìn)口K藥的三分之一。

這一下子讓各方驚掉下巴，低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)為進(jìn)醫(yī)保帶來(lái)的價(jià)格戰(zhàn)一觸即發(fā)。

2019年11月醫(yī)保談判，醫(yī)保局首次將PD-1納入醫(yī)保談判，進(jìn)口O藥和K藥被預(yù)測(cè)大概率不會(huì)大幅降價(jià)進(jìn)醫(yī)保，當(dāng)時(shí)已上市具備談判資格的兩款PD-1（君實(shí)PD-1和信達(dá)PD-1）是否會(huì)進(jìn)入醫(yī)保成了最大關(guān)注點(diǎn)。

在談判期間，有不少人判斷兩家國(guó)產(chǎn)PD-1都談判成功，但最終結(jié)果是只有信達(dá)的PD-1進(jìn)入醫(yī)保。談判前，信達(dá)PD-1的年治療費(fèi)用在16.7萬(wàn)元左右，談判后醫(yī)保支付價(jià)公布后，年治療費(fèi)用是9萬(wàn)多，年治療費(fèi)用下降了42%。

也很少有人能預(yù)測(cè)到，隨著百濟(jì)神州、恒瑞等更多國(guó)產(chǎn)PD-1玩家的加入，原本在國(guó)內(nèi)預(yù)測(cè)十幾萬(wàn)年治療費(fèi)用的國(guó)產(chǎn)PD-1，在第二次醫(yī)保談判，降到了如今的5萬(wàn)元左右。

進(jìn)入到中國(guó)的四款進(jìn)口PD-1，受到維系全球定價(jià)而早早敗北，無(wú)緣醫(yī)保。

不過，君實(shí)最初所期冀的進(jìn)入醫(yī)保意味著“以量換價(jià)”可能只是空想。

當(dāng)2020年底醫(yī)保談判中，信達(dá)以外的三家國(guó)產(chǎn)藥企PD-1擠破腦袋經(jīng)過大幅降價(jià)才談判成功進(jìn)入醫(yī)保后，很多人才意識(shí)到，它們又重新回到同一起跑線，價(jià)格戰(zhàn)的高潮才剛剛開始，進(jìn)入醫(yī)保只是價(jià)格戰(zhàn)的開端，一張重新站在同一起跑線的門票。

醫(yī)保談判不能完全帶來(lái)確定的市場(chǎng)，這是最令人焦慮的。能銷售的量，還要看一個(gè)藥企商業(yè)化能力、銷售能力等。

而且，目前5萬(wàn)一年的價(jià)格很有可能不是盡頭，每?jī)赡暌淮蔚尼t(yī)保談判是戴在各家藥企頭上的緊箍咒，3萬(wàn)一年并不會(huì)太遙遠(yuǎn)。

根據(jù)西南證券杜向陽(yáng)的分析報(bào)告，如果以年費(fèi)用6萬(wàn)計(jì)算，中國(guó)PD-1總市場(chǎng)空間為305億元;如果PD-1的價(jià)格進(jìn)一步下降到3萬(wàn)一年，雖然市場(chǎng)的滲透率有望提升的，但市場(chǎng)規(guī)模將萎縮至236億元。

除了價(jià)格戰(zhàn)，他們正在燒錢鋪開更多PD-1新適應(yīng)癥的臨床實(shí)驗(yàn)，比拼臨床試驗(yàn)速度等，在低價(jià)的道路上，試圖覆蓋更多癌癥人群，獲得更多的銷量。

因?yàn)镻D-1在瘤種上有非常大的發(fā)揮空間，目前有效的瘤種大概有11個(gè)，實(shí)際上還有更多細(xì)分的瘤種，一旦在這些方向上面選了一個(gè)別人沒做的適應(yīng)癥，還做出了非常好的療效，就還有一絲機(jī)會(huì)。但換句話說，四家國(guó)產(chǎn)藥企新適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)速度相差不大，依靠新適應(yīng)癥加強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力，可能只是暫時(shí)的安慰，這個(gè)窗口期這個(gè)逐漸縮小。

舉個(gè)例子，君實(shí)PD-1的新適應(yīng)癥鼻咽癌剛獲得審批，恒瑞就緊跟其后，被傳很快就要獲批，這期間相差不過幾個(gè)月。

正如恒瑞董事長(zhǎng)周云曙在一場(chǎng)閉門論壇上所說，“現(xiàn)在整個(gè)PD-1都是囚徒困境，這不是恒瑞的問題，而是PD-1太多了。”

中國(guó)國(guó)產(chǎn)PD-1，正在面臨一場(chǎng)高度同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，但是僅僅在幾年前，被贊美重塑中國(guó)醫(yī)藥格局的PD-1藥企，誰(shuí)會(huì)想到如今的局面呢？

無(wú)論如何，一個(gè)具有想象力的千億市場(chǎng)，可能將不復(fù)存在，而后來(lái)者PD-1，將很難從這個(gè)正在縮水的市場(chǎng)中分一杯羹。資本是殘酷的，投資人很快意識(shí)到這個(gè)問題，除了加碼目前已經(jīng)上市的四家藥企，不斷為他們鋪開的臨床實(shí)驗(yàn)投入大筆資金外，他們已經(jīng)不愿意再賭注后面的幾十個(gè)還未上市的PD-1。

無(wú)形之手

多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，國(guó)內(nèi)藥企和資本的蜂擁而至，同質(zhì)化的藥物，是當(dāng)下國(guó)產(chǎn)PD-1困局的根源。

但實(shí)際上，作為超級(jí)支付方的醫(yī)保，才是背后的無(wú)形之手。

在過去20年間，在以仿制藥、中成藥、過期專利藥為主的中國(guó)醫(yī)保目錄中，很少出現(xiàn)高價(jià)創(chuàng)新藥的身影。

醫(yī)保支付和藥品定價(jià)只能分屬不同職能部門，甚至出現(xiàn)了2016年國(guó)家衛(wèi)健委對(duì)高價(jià)抗癌藥進(jìn)行談判降價(jià)，但卻無(wú)人執(zhí)行最后不了了之的結(jié)果，抗癌藥在市場(chǎng)售賣依舊維持原價(jià)，因?yàn)檫@些抗癌藥不在醫(yī)保目錄中，既沒有一個(gè)巨大的支付方對(duì)降價(jià)的抗癌藥買單，又沒有足夠多的中國(guó)本土創(chuàng)新藥企，高價(jià)抗癌藥依舊維持跨國(guó)企業(yè)自主定價(jià)的局面。

高定價(jià)之所以難以撼動(dòng)，是因?yàn)閯?chuàng)新藥擁有專利保護(hù)，一套完善的專利網(wǎng)可以為創(chuàng)新藥企業(yè)有效阻隔后來(lái)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，維持某個(gè)藥物分子甚至某個(gè)治療領(lǐng)域的壟斷競(jìng)爭(zhēng)格局，以此獲得較高的定價(jià)權(quán)與滲透率。而壟斷意味著高價(jià)和少數(shù)人群，由藥企主導(dǎo)話語(yǔ)權(quán)的市場(chǎng)。

2018年3月國(guó)家醫(yī)保局成立，這是中國(guó)醫(yī)保制度成立以來(lái)，第一次出現(xiàn)的一個(gè)超級(jí)支付方，它的背后是全國(guó)13億參保人。

它正在用龐大的人口和消費(fèi)量支起一個(gè)杠桿，撬動(dòng)起原本難以撼動(dòng)的壟斷性高價(jià)創(chuàng)新藥市場(chǎng)。

比如醫(yī)保談判，重構(gòu)了國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥的供需關(guān)系，創(chuàng)新藥的有效供給大幅增加，買方繼續(xù)集權(quán)增加博弈籌碼，供給端繼續(xù)增加有效供給，這個(gè)政策預(yù)期長(zhǎng)期存在。有人評(píng)價(jià)，未來(lái)，市場(chǎng)博弈自然會(huì)達(dá)到更優(yōu)的價(jià)格配置。

很少有創(chuàng)新藥企不為此心動(dòng)，這既能迅速擴(kuò)大銷售量，也讓藥能直接進(jìn)入醫(yī)院藥房，少了不少中間環(huán)節(jié)。但代價(jià)就是，大幅降價(jià)。

在中國(guó)有史以來(lái)最強(qiáng)大的支付方國(guó)家醫(yī)保局的調(diào)控下，一個(gè)不同于以往甚至是其他國(guó)家的創(chuàng)新藥市場(chǎng)在中國(guó)出現(xiàn)了：超級(jí)支付方主導(dǎo)的以量換價(jià)的市場(chǎng)。

高價(jià)創(chuàng)新藥的壟斷規(guī)律被打破，創(chuàng)新藥市場(chǎng)的消費(fèi)群體從原本少數(shù)中產(chǎn)階級(jí)群體延伸，正在觸達(dá)四五線城市的普通工薪家庭，普通老百姓也能吃好藥了，中國(guó)的創(chuàng)新藥消費(fèi)格局正在發(fā)生巨變。

自2021年3月1日開始，國(guó)產(chǎn)PD-1的價(jià)格進(jìn)入5-7萬(wàn)一年的區(qū)間，若以70%-80%的醫(yī)保報(bào)銷比例計(jì)算，個(gè)人自付部分一年最低可降至1萬(wàn)。

這種在美國(guó)初上市的價(jià)格高達(dá)100萬(wàn)人民幣的“神藥”，在中國(guó)已經(jīng)可以說變成一款平價(jià)藥了。

比起20年前格列衛(wèi)剛進(jìn)入中國(guó)時(shí)，一個(gè)月超過兩萬(wàn)元的天價(jià)藥費(fèi)時(shí)，這個(gè)全新的市場(chǎng)格局對(duì)于中國(guó)的病人而言，無(wú)疑是福音。

出海能解決問題嗎？

國(guó)產(chǎn)PD-1藥企從內(nèi)卷化的國(guó)內(nèi)走出來(lái)，爭(zhēng)奪廣闊的海外市場(chǎng)，似乎成了新的選擇。

即便走上出海這條路，對(duì)于本土藥企來(lái)說也實(shí)為不易，還有更多問題等著它們?nèi)ソ鉀Q。

2019年4月，在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）上，當(dāng)問及FDA在批準(zhǔn)一個(gè)新藥時(shí)是否會(huì)考慮價(jià)格因素時(shí)，美國(guó)FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任帕茲度（Richard Pazdur）回答：FDA不考慮價(jià)格，但是FDA會(huì)歡迎成本較低的PD-1/PD-L1抑制劑在美國(guó)上市。

他在會(huì)上提到，中國(guó)公司在PD-1藥物價(jià)格上的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)大家來(lái)講可能是一件好事，因?yàn)檫€沒有看到這些大型制藥公司在PD-1藥物價(jià)格上有松動(dòng)的跡象。

這種鼓勵(lì)姿態(tài)的背后，還有更大的推手：2017年6月，中國(guó)加入ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）。這意味著之后中國(guó)臨床數(shù)據(jù)可以和歐美互認(rèn)，一些本土藥企可以拿著在中國(guó)的PD-1臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)去申請(qǐng)F(tuán)DA審批上市，只要臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量足夠好。

在這個(gè)充滿鼓勵(lì)色彩的2019年，一批本土藥企開始將目光瞄向那個(gè)曾經(jīng)遙不可及的海外市場(chǎng)。

當(dāng)然遠(yuǎn)不止鼓勵(lì)，還有無(wú)奈的現(xiàn)實(shí)因素：迅速萎縮的400億國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，撐不起資本給這個(gè)品種帶來(lái)的1000多億人民幣估值和巨大的想象空間。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)萎縮的另一面是，中國(guó)PD-1賽道的擁擠程度，已經(jīng)趕英超美。到了2019年，中國(guó)在研PD-1項(xiàng)目有50多個(gè)，美國(guó)40多個(gè)，歐洲10多個(gè)，日本是個(gè)位數(shù)。

上述種種因素的疊加之下，中國(guó)的PD-1企業(yè)開始從國(guó)內(nèi)轉(zhuǎn)移到了海外。

于是，2019-2021年間，跨國(guó)聯(lián)姻成為PD-1藥企的主流選擇。一些成立時(shí)間不長(zhǎng)的本土藥企更多借助跨國(guó)藥企的成熟臨床研發(fā)實(shí)力和銷售渠道，打開局面，而非自己搭建。它們已經(jīng)意識(shí)到，無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是海外市場(chǎng)，時(shí)間是生命，已經(jīng)耗不起，搭建平臺(tái)銷售團(tuán)隊(duì)和渠道需要時(shí)間，這期間，市場(chǎng)可能早就被瓜分完畢。

信達(dá)生物和跨國(guó)巨頭禮來(lái)聯(lián)姻是一個(gè)典型。信達(dá)生物2011年才成立，即便是國(guó)內(nèi)銷售渠道，也無(wú)法在短短幾年內(nèi)全面鋪開，干脆和深耕中國(guó)多年的跨國(guó)藥企禮來(lái)合作，禮來(lái)負(fù)責(zé)國(guó)內(nèi)銷售。

2020年8月，這種合作模式從國(guó)內(nèi)拓展到海外。信達(dá)生物又將北美、歐洲及其他地區(qū)的PD-1獨(dú)家研發(fā)和銷售許可給了禮來(lái)。與此同時(shí)，信達(dá)生物可以獲得兩億美元的首付款和高達(dá)8.25億美元的開發(fā)和銷售里程碑付款。

這個(gè)海外市場(chǎng)不僅是歐美等國(guó)家，也有本土藥企對(duì)準(zhǔn)了“潛在的藍(lán)海市場(chǎng)”—東南亞市場(chǎng)。

2019年9月，一家本土藥企復(fù)宏漢霖授權(quán)一家印度尼西亞制藥公司進(jìn)行PD-1首個(gè)單藥療法及兩項(xiàng)聯(lián)合療法在東南亞地區(qū)10個(gè)國(guó)家的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。而復(fù)宏漢霖獲得了1000萬(wàn)美元的首付款、最高達(dá)6.5億美元的銷售里程金、最高達(dá)2200萬(wàn)美元的監(jiān)管里程金以及1000萬(wàn)美元的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)資金。

早期出海失敗的恒瑞醫(yī)藥，也不甘示弱，在中國(guó)獲批上市后，找到了一家韓國(guó)醫(yī)藥公司。2020年4月，雙方達(dá)成了一項(xiàng)金額為8775萬(wàn)美元的合作協(xié)議，該韓國(guó)公司將享有恒瑞醫(yī)藥PD-1在韓國(guó)的獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷售的權(quán)利。

在跨國(guó)藥企聯(lián)姻趨勢(shì)日漸明晰之下，已經(jīng)出現(xiàn)了另一個(gè)語(yǔ)境：一些跨國(guó)巨頭在早期誤判錯(cuò)失PD-1，主動(dòng)找到本土藥企合作，拓展海外市場(chǎng)。

比如，在幾大跨國(guó)巨頭中，只有諾華的PD-1進(jìn)展不佳，急需在外界尋找成熟的PD-1藥物補(bǔ)充管線。此前沒多久，諾華就宣布其在研PD-1抑制劑，在聯(lián)合BRAF抑制劑Tafinlar（達(dá)拉非尼）和MEK抑制劑Mekinist（曲美替尼）一線治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性的突變陽(yáng)性黑色素瘤的3期臨床研究中未達(dá)主要終點(diǎn)，宣告失敗。

沒過多久，今年1月跨國(guó)藥企諾華主動(dòng)牽手本土藥企百濟(jì)神州。雙方就百濟(jì)神州PD-1在多個(gè)國(guó)家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化合作達(dá)成協(xié)議，百濟(jì)神州獲得了6.5億美元。如果順利，合作總交易金額將高達(dá)22億美元。

不過，對(duì)跨國(guó)藥企來(lái)說，中國(guó)藥企正在爭(zhēng)奪的海外市場(chǎng)，也就是它們的本土市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)同樣慘烈。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了來(lái)自7家公司的6種PD-1/PD-L1抑制劑，涉及近50種適應(yīng)癥。

中國(guó)“Me too”類藥物的困境

在國(guó)產(chǎn)PD-1陷入價(jià)格戰(zhàn)的2020年，默沙東的PD-1抑制劑K藥成長(zhǎng)為銷售近150億美元的超級(jí)重磅產(chǎn)品。

它不但貢獻(xiàn)了默沙東2020年全年制藥營(yíng)收的三分之一。還一躍成為跨國(guó)藥企TOP10銷售單品中的第二。

再看K藥2014年上市后的銷售數(shù)據(jù)：2015年5.66億美元，2016年14.08億美元，2017年30.09億美元，2018年71.71億美元，2019年110.84億美元，2020年143.8億美元。

以這樣的趨勢(shì)來(lái)看，明后年，PD-1會(huì)在全球迎來(lái)單品種千億元市場(chǎng)的巔峰時(shí)刻。第一名全球藥王修美樂，用了14年時(shí)間，才登頂全球千億元市場(chǎng)，而K藥，大概率只需要7年時(shí)間。

明年，對(duì)于國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)而言，同樣是關(guān)鍵的一年。

四家國(guó)產(chǎn)藥企一起進(jìn)入醫(yī)保的第一年，雖然價(jià)格和利潤(rùn)的預(yù)期大幅降低，但有醫(yī)保這個(gè)超級(jí)支付方的加入，將是放量的一年。這一年的廝殺，必將決定中國(guó)PD-1賽道未來(lái)的格局。

恒瑞沒有披露2020年P(guān)D-1的銷售額，但是第三方披露，恒瑞光是今年上半年就賣了20億。這還是在沒有進(jìn)入醫(yī)保的情況下，半年銷量接近進(jìn)入醫(yī)保的信達(dá)全年銷量。

這也是為什么好些同行將銷售能力極強(qiáng)的恒瑞醫(yī)藥視為“攪局者”。

中國(guó)的PD-1賽道，本質(zhì)上仍然是一個(gè)銷售驅(qū)動(dòng)，而非創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型賽道， 而這些恰好是這些成立不到10年的創(chuàng)新藥企的弱項(xiàng)——一個(gè)被業(yè)界廣為流傳的數(shù)字是，恒瑞在PD-1上的銷售人數(shù)10倍于這些新興的創(chuàng)新藥。

不得不承認(rèn)，即便PD-1被稱為是腫瘤免疫領(lǐng)域的神藥，中國(guó)本土藥企做出來(lái)的PD-1還只能是me too的跟蹤性創(chuàng)新藥。進(jìn)入生物大分子藥時(shí)代以來(lái)，比起格列衛(wèi)這樣的小分子藥物，更容易繞開專利保護(hù)。各家藥企的PD-1只是分子結(jié)構(gòu)和序列有輕微差異，這些細(xì)微的差異，并不足以給某個(gè)藥企的PD-1，在療效方面帶來(lái)顯著優(yōu)勢(shì)。

目前本土藥企在做的50多個(gè)PD-1臨床試驗(yàn)，大多數(shù)都是K藥和O藥已經(jīng)做過或者正在做的，此前K藥和O藥加起來(lái)已經(jīng)做了好幾百個(gè)與不同癌癥相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)，有的成功了，有的失敗了。

而很多本土藥企采用了最簡(jiǎn)單的一種方法，跟著K藥和O藥做，K藥新開了哪個(gè)癌種的試驗(yàn)，就直接拷貝?！氨热鏚藥后面失敗了，這時(shí)候你抄了K藥的，沒有動(dòng)腦子，它失敗的時(shí)候你就會(huì)很尷尬”，有本土PD-1藥企內(nèi)部人士評(píng)價(jià)。

這種事不是沒有發(fā)生過。2019年上半年，K藥在美國(guó)兩個(gè)主要的聯(lián)合用藥臨床III期試驗(yàn)都宣告失敗。消息一出來(lái)，國(guó)內(nèi)不少布局PD-1的藥企傻眼了，因?yàn)橥瑯拥穆?lián)合用藥臨床試驗(yàn)國(guó)內(nèi)有20多家正在做。

而為了爭(zhēng)奪市場(chǎng)，就只有在同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)下尋求適應(yīng)癥的差異。

依靠單一PD-1品種融資、上市的本土藥企根本無(wú)法停下腳步，只有通過不斷鋪開更多的適應(yīng)癥以及適應(yīng)癥更快的獲批去爭(zhēng)奪半年甚至只有1個(gè)月的窗口期，稍不留神，就會(huì)錯(cuò)過所謂的黃金銷售期。

隨著國(guó)內(nèi)同質(zhì)化產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致中國(guó)特色的跟蹤性新藥在未來(lái)的市場(chǎng)機(jī)會(huì)越來(lái)越小，這也大概率是其它跟蹤性“創(chuàng)新藥”會(huì)發(fā)生的故事。

在經(jīng)歷了20多年的新藥投資以來(lái)，中國(guó)新藥很多投資人通過資本市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)了財(cái)務(wù)回報(bào)，但是未來(lái)在超級(jí)支付方醫(yī)保的調(diào)控之下，me-too藥物必然不可能像美國(guó)的創(chuàng)新藥市場(chǎng)一樣能獲得高額利潤(rùn)，“重磅產(chǎn)品”在中國(guó)的實(shí)際市場(chǎng)規(guī)模較預(yù)期大幅縮水，PD-1不會(huì)是個(gè)例。

作為“重磅產(chǎn)品”PD-1的預(yù)期市場(chǎng)規(guī)模都在縮水，其他靶點(diǎn)的跟蹤性新藥在中國(guó)前景幾何？那么這些跟蹤性新藥公司未來(lái)是否還會(huì)有投資人期望的盈利機(jī)會(huì)？

作者長(zhǎng)期關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)，為“八點(diǎn)健聞”（id：HealthInsight）撰稿。