天津職業(yè)大學

包裝與印刷工程學院

天津 300410

1 研究背景

用藥安全問題已成廣為關(guān)注的社會熱點。用藥失誤一方面會導致患者的病情惡化，另一方面也加重了社會醫(yī)療衛(wèi)生負擔。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organizatin，WHO）統(tǒng)計，全球每年因用藥失誤造成的經(jīng)濟損失約420億美元[1]。

患者依從性和假冒偽劣藥物是造成用藥安全問題的兩個主要因素?；颊咭缽男允侵覆∪苏_遵循醫(yī)療建議的程度，其中最常見的是藥物依從性[2]。以95份藥物依從性案例為研究對象，由16 907名患者參與，為期30～1 400 d的調(diào)查報告指出，近40%的患者在1 a后停止服用藥物。這表明，長期服藥的慢性病患者，對處方藥物的依從性普遍偏低[3]。假冒偽劣藥物存在質(zhì)量不合格、活性成分不足等問題，嚴重危害患者的用藥安全。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計，全球有100萬人因假冒偽劣藥物而喪生；與此同時“互聯(lián)網(wǎng)經(jīng)濟”也成為了滋生假藥的溫床。據(jù)報道，因網(wǎng)購藥物等消費方式的興起，假藥市場規(guī)模逐年擴大，每年利潤高達1 500～2 000億歐元[4]。

包裝連接藥品生產(chǎn)、銷售與儲運，是藥品供應鏈中必不可缺少的環(huán)節(jié)。一方面，現(xiàn)有包裝技術(shù)（如泡罩包裝）解決了藥品防潮、避光等嚴格的儲運銷售需求，保證了藥品質(zhì)量安全；另一方面，物聯(lián)網(wǎng)等技術(shù)的普及也為智能包裝帶來了新的機遇。智能包裝技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)藥品與患者的有效交流，主動告知藥品信息，提醒患者服藥，提高患者的藥物依從性。同時，結(jié)合物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的智能藥品防偽包裝技術(shù)，也從客觀上限制了制造販賣假藥的現(xiàn)象。

通過文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，智能包裝的研究領(lǐng)域存在一定局限性。百度學術(shù)文獻分析結(jié)果表明，食品、物聯(lián)網(wǎng)及供應鏈三大領(lǐng)域是智能包裝研究的重心，智能藥品包裝并未成為包裝研究的重點。在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中，以“智能食品包裝”為主題，檢索出的相關(guān)文獻數(shù)目有200余條；而以 “智能藥品包裝”為主題，檢索出的相關(guān)文獻數(shù)目僅有30余條。

智能藥品包裝技術(shù)已形成了可觀的市場規(guī)模，近年來，多家國外公司相繼推出了完整的智能藥品包裝整體解決方案，包括智能藥瓶設計，信息監(jiān)測軟件開發(fā)，配套設備研發(fā)等[5-6]。本文通過介紹智能藥品包裝技術(shù)的分類、研究進展以及最新市場動向，探討智能藥品包裝技術(shù)未來的發(fā)展趨勢以及發(fā)展瓶頸，以期拓展智能包裝技術(shù)在醫(yī)藥包裝領(lǐng)域的應用，進一步保障患者用藥安全。

2 智能藥品包裝技術(shù)及分類

智能包裝技術(shù)是一類能實現(xiàn)檢測、感知、記錄、追蹤、交流等智能功能的包裝技術(shù)。該技術(shù)能夠提供產(chǎn)品的有效信息，實現(xiàn)產(chǎn)品狀態(tài)的實時監(jiān)控，并能與使用者主動交流，提升產(chǎn)品與消費者之間的親和力和信任度；借助物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)還能實現(xiàn)產(chǎn)品的智能防偽，警示產(chǎn)品問題等，保證產(chǎn)品質(zhì)量安全[7]。

智能藥品包裝技術(shù)是智能包裝技術(shù)在醫(yī)藥包裝方面的應用[8]。根據(jù)其實現(xiàn)形式的不同，可將其分為3類[9]：數(shù)字信息型智能藥品包裝技術(shù)、材料型智能藥品包裝技術(shù)以及結(jié)構(gòu)型智能藥品包裝技術(shù)。

2.1 數(shù)字信息型智能藥品包裝技術(shù)

數(shù)字信息型智能藥品包裝技術(shù)，是利用物聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)等數(shù)字化信息技術(shù)手段，實現(xiàn)患者與藥品間智能交互功能，如藥品信息檢測、信息記錄、藥品物流追蹤、藥物治療反饋、藥品防偽等的技術(shù)。該技術(shù)借助包裝的形式，實現(xiàn)提醒患者按時服藥，記錄患者服藥數(shù)據(jù)信息并反饋于主治醫(yī)師，監(jiān)測患者藥物依從性，驗證藥品真?zhèn)蔚裙δ?。常見的?shù)字信息型智能藥品包裝包括3類：智能泡罩包裝、智能藥瓶/蓋、智能標簽。

2.1.1 智能泡罩包裝

智能泡罩包裝的泡罩底板上有一層電子電路，當泡罩開啟時，泡罩板一側(cè)的微處理器會記錄破裂日期和時間，與此同時采集的數(shù)據(jù)信息借助智能設備（如手機）以近場通信（near field communication，NFC）技術(shù)向外界傳輸，從而實現(xiàn)患者用藥攝入的有效監(jiān)控[10]。其工作原理[11-12]如圖1所示。

圖1 智能泡罩包裝工作原理圖Fig.1 The schematic diagram of smart blister packaging

智能泡罩包裝可通過印刷技術(shù)與電子技術(shù)相結(jié)合形成的一種新型電子電路制備工藝——印刷電子技術(shù)實現(xiàn)。例如：Centre for Process Innovation[13]公司資助的smartMed項目，用印刷電子技術(shù)將電路直接印刷在泡罩包裝的鋁箔板上，進一步降低了生產(chǎn)成本；Keystone Folding Box 公司與Information Mediary 公司合作，開發(fā)了一種基于印刷電子技術(shù)的智能泡罩包裝Ecoslide-RX[14]，這種新型泡罩包裝中塑料和箔片的用量少，對環(huán)境更加友好。

智能泡罩包裝已形成了一定的商業(yè)市場，目前市場上出現(xiàn)的具有代表性的智能泡罩包裝如表1所示。

表1 商業(yè)化的智能泡罩包裝Table 1 The commercial products of smart blister packaging

2.1.2 智能藥瓶/蓋

智能藥瓶/蓋與智能泡罩一樣均采用無線通訊技術(shù)，在使用過程中會記錄藥瓶開啟信息，配合智能手機、APP程序等完成數(shù)據(jù)的追蹤、傳遞、共享。與智能泡罩采用的信息技術(shù)不同的是，智能藥瓶/蓋多采用蜂窩移動通信及藍牙等技術(shù)；同時，智能藥瓶/蓋具有可重復使用、傳遞數(shù)據(jù)更全面、易于個性化定制等方面的特點。

隨著智能技術(shù)的興起，智能藥瓶/蓋加入了智能語音提示、與網(wǎng)絡藥房互通并自動訂購藥品等新功能。經(jīng)過10多年的發(fā)展，智能藥瓶/蓋已占據(jù)了部分藥品包裝市場，市場上常見的智能藥瓶/蓋如表2所示。

表2 商業(yè)化的智能藥瓶/蓋Table 2 The commercial products of smart pill bottles/caps

2.1.3 智能標簽

智能標簽大多數(shù)是采用無線射頻識別（radio frequency identification，RFID）、近場通信（NFC）以及電子紙（e-paper）等技術(shù)，實現(xiàn)智能交互的功能；另外，還可根據(jù)防護需求，在標簽中打印溫度傳感器、防竊啟組件。智能標簽能為用戶帶來更好的用藥體驗，如在線指導用藥，個人醫(yī)療健康咨詢；也能實現(xiàn)藥品供應鏈的可追溯，防止人為的藥品造假行為。

受制于成本問題，開發(fā)基于NFC技術(shù)的低成本智能標簽是企業(yè)研發(fā)的重心。Centre for Process Innovation公司[26]，采用印刷電子技術(shù)制備了大量低成本的NFC標簽，用于實時監(jiān)測藥品在物流過程中溫度、濕度的變化以及顛簸、撞擊等情況。瓊斯醫(yī)療集團（Jones Healthcare Group）近期推出一款基于NFC的包裝解決方案NFC Connected Packaging[27]，將用戶根據(jù)需求選擇的NFC標簽（如防竊啟NFC標簽、多功能交互式NFC標簽等）置入醫(yī)療包裝中，消費者可利用手機等智能設備實現(xiàn)交互功能（如圖2a所示），如檢驗藥品的真?zhèn)?，介紹藥品使用指南，提供個人健康咨詢等。Schreiner MediPharm公司開發(fā)了一種基于NFC的標簽Autoinjector-Label[28]，用于自動注射器的數(shù)字防偽認證（如圖2b所示），出廠時NFC標簽包裹在自動注射器（包括瓶蓋）上；首次開啟蓋子和標簽，用戶可利用手機讀取NFC標簽信息，驗證產(chǎn)品真?zhèn)危盏教崾拘畔?；當瓶蓋和標簽再次開啟后，手機讀取NFC芯片就會收到一條警告信息，指出該產(chǎn)品已被打開過。

圖2 基于NFC的智能標簽Fig.2 The NFC-based smart labels

藥品防偽是藥品包裝行業(yè)研究的熱點。微標簽技術(shù)是指通過噴墨打印形式將微型防偽碼直接印刷在藥片上的工藝技術(shù)，微標簽技術(shù)能夠有效地預防“假藥替換”等制假造假行為。S.Vruddhula[29]創(chuàng)辦的Oggic公司，利用噴墨印刷的形式將微型二維碼打印在藥片表層，用戶只需用手機掃描便能驗證藥物真?zhèn)?，并且Oggic所打印出的微代碼是動態(tài)的，有效降低了藥品在物流環(huán)節(jié)被調(diào)換的風險。TruTags Technologies[30]公司推出了基于可食性二氧化硅的微標簽認證技術(shù)，如圖3所示。該技術(shù)采用含光學標記的二氧化硅顆粒，噴涂藥品表面形成微型QR（quick response）碼，一方面能通過光學識別技術(shù)有效驗證藥品真?zhèn)?，另一方面還能通過掃描QR碼的形式，上傳藥品使用信息，提高患者的藥品依從性。

圖3 微標簽技術(shù)Fig.3 The micro-tag technology

以智能包裝形式改善病患的藥物依從性是多種學科交叉應用的集合，國外大型醫(yī)療健康機構(gòu)的市場研發(fā)重心不再集中于某種具體包裝形式（如瓶、箱），多數(shù)以提供智能包裝整體解決方案為賣點。Aardex Group[31]推出了基于藥物依從性的MEMS?系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含MEMS?依從性軟件（MEMS?Adherence Software）和MEMS?依從性硬件（MEMS?Adherence Hardware）。MEMS?Adherence Software是一款多功能軟件，能夠與電子數(shù)據(jù)捕獲系統(tǒng)、交互式響應技術(shù)系統(tǒng)、第三方應用程序、智能設備、傳感器等連接并完成數(shù)據(jù)的分析。MEMS?Adherence Hardware包括各種智能產(chǎn)品，如智能蓋（MEMS?Cap、MEMS?Injectable、MEMS?Cream Tube）、智能泡罩（MEMS?Helping Hand）、智能服藥記錄裝置（Electronic Dosepak?、MEMS?Button）。

2.2 材料型智能藥品包裝技術(shù)

材料型智能藥品包裝技術(shù)，是利用包裝材料的特性，如溫度敏感性、光敏感性、氣體敏感性，監(jiān)測、記錄在流通過程中藥品或環(huán)境的狀態(tài)，并完成信息反饋，實現(xiàn)包裝與用戶間智能交互功能的技術(shù)。材料型智能藥品包裝技術(shù)多應用于血液、疫苗以及病毒等特殊產(chǎn)品的運輸包裝，其形式為常規(guī)包裝技術(shù)與時間溫度指示劑（time temperature indicators，TTi）聯(lián)用。

據(jù)有關(guān)文獻[32]記載，血液應在2～6 ℃環(huán)境下儲存，冷鏈物流中的血液所經(jīng)受的環(huán)境溫度都不得超過10 ℃，且不得在規(guī)定的限制范圍外停留30 min以上。血液時間溫度指示劑能夠記錄血袋在冷鏈運輸過程中累積時間和溫度信息，當血液累積時間和溫度達到上述閾值后，TTi會發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的顏色變化，患者借以判定血液是否合格。Timestrip?公司開發(fā)了一次性使用的時間溫度指示劑Blood Temp 10，該指示劑成本低廉，其指示變色過程不可逆，能夠有效監(jiān)測儲運過程中血液的溫度、時間狀態(tài)。該指示劑在激活前具有2a的貨運貯存期，激活后具有1a的貨架期，當血液溫度超過閾值溫度后，指示劑標簽右側(cè)的白條會變成藍條[33]，如圖4所示。環(huán)境溫度會影響疫苗的功效和安全性，據(jù)資料顯示，COVID-19疫苗必須在低于8 ℃的溫度下保存，否則疫苗會失效[34]。SpotSee公司開發(fā)了一種低成本的時間溫度指示劑WarmMark Time Temperature Indicator[35]，該指示劑能夠監(jiān)測COVID-19疫苗在流通環(huán)境中溫度及持續(xù)時間是否超過閾值。

圖4 血液時間溫度指示劑及指示狀態(tài)Fig.4 Status of blood time temperature indicators

彩圖

2.3 結(jié)構(gòu)型智能藥品包裝技術(shù)

結(jié)構(gòu)型智能藥品包裝技術(shù)，是通過改進或重新設計包裝結(jié)構(gòu)，使包裝具有智能交互等功能[36-37]的技術(shù)。結(jié)構(gòu)的改變往往從藥品開啟方式、計量與定量方式、安全用藥、防偽設計等方面入手，結(jié)構(gòu)型智能藥品包裝多以關(guān)懷弱勢群體為目的而設計，其形式多以兒童安全智能防護包裝、老年人智能包裝為主。

有不少學者對結(jié)構(gòu)型智能藥品包裝的設計方法提出了獨特的見解。朱和平等[38]以老年人智能藥品包裝為例，在包裝設計過程中提出從“析”“解”“組”“借”“創(chuàng)”5個方面入手，實現(xiàn)藥品包裝設計的智能化。王安霞等[39]針對老年人視覺特征進行智能藥品包裝設計，提出要遵循辨識性、準確性、可操作性以及情感關(guān)懷4項原則，制定了視覺引導、聽覺提示、觸覺補償和外界互動4種設計方法。

結(jié)構(gòu)型智能藥品包裝在醫(yī)藥包裝市場中也占有一席之地。August Faller公司[40]設計了一款衣架式多層標簽Label Hanger用于注射瓶包裝。該設計將標簽裁剪成懸掛帶，并粘接在玻璃或塑料瓶上，使用時只需將懸掛帶撕開，倒掛于掛鉤上即可，如圖5所示。

圖5 多層智能標簽Fig.5 Multi-functional label

DisPill?公司提供了一種多劑量包裝解決方案，有助于提高患者對藥物治療方案的依從性，根據(jù)患者的用藥需求提供28格或32格的獨立泡罩卡中，將患者口服一次的藥物全數(shù)封存于獨立的泡罩卡中（如圖6所示），解決了患者錯誤服藥、重復服藥以及忘記服藥的問題。

圖6 智能泡罩卡Fig.6 Smart blister card

3 展望

在當今全民普及網(wǎng)絡信息化技術(shù)的時代，智能藥品包裝技術(shù)正實現(xiàn)著跨越式發(fā)展，借助互聯(lián)網(wǎng)、物聯(lián)網(wǎng)等信息技術(shù)，藥品包裝由“被動式”向“主動式”方向發(fā)展，越來越多的個性化、人性化以及智能化功能出現(xiàn)在藥品包裝上。智能藥品包裝具備廣闊的市場潛力，但其發(fā)展壯大受成本、數(shù)字化技術(shù)以及公眾接受程度等因素的制約。新工藝、新技術(shù)的出現(xiàn)，如柔性電子印刷技術(shù)，或許能助推智能包裝突破發(fā)展的瓶頸。未來智能藥品包裝技術(shù)會向著低成本化、個性化（針對兒童、老年人群體）、增強用戶體驗以及智能防偽等方向發(fā)展。如針對老年人視力低下或記憶不牢的問題，設計便于識別并智能通話的智能藥品包裝；利用增強現(xiàn)實（augmented reality，AR）技術(shù)，提高藥品包裝交互式體驗等。