蝌蚪君

編者按：

這一期的“本期關(guān)注”欄目選擇了兩篇生命科學(xué)領(lǐng)域的文章，將涉及“異種移植”和“異種嵌合”等人類不斷取得新進(jìn)展的前沿技術(shù)。隨著生命科學(xué)各方面技術(shù)的進(jìn)步，人類對生命的改變似乎變得觸手可及，科研成果也越來越多地與現(xiàn)實(shí)生活發(fā)生共振。但當(dāng)人類越來越多地?fù)碛小案脑熳匀唬米匀弧钡哪芰?，也?huì)帶來社會(huì)倫理與安全等新問題。我們必須在思想上明確該做什么，怎么做才是正確的——從相關(guān)的研究，到臨床試驗(yàn)，再到臨床應(yīng)用，都必須接受相關(guān)部門的嚴(yán)格監(jiān)管，符合法律與倫理規(guī)范，使人類在生命未知領(lǐng)域的探索和進(jìn)步，所取得的任何一項(xiàng)科研成果，都能夠普惠萬眾，造福社會(huì)，為人類更好地認(rèn)識和調(diào)控生命現(xiàn)象、改善生態(tài)、提高人類生命生活質(zhì)量服務(wù)，讓技術(shù)的進(jìn)步在陽光下為生命實(shí)現(xiàn)新的接力和奇跡。

2021年2月，一則新聞報(bào)道稱，美國一名因車禍毀容的男子成功“換臉換手”，術(shù)后半年無排異反應(yīng)。這名來自美國新澤西州的22歲男子，于2018年遭遇了一場嚴(yán)重車禍，全身燒傷面積達(dá)80%，臉部完全毀容。為了讓這位不幸的患者能恢復(fù)正常生活，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心替換掉了他的整張臉和一雙手。術(shù)后近半年，這名男子的身體未出現(xiàn)任何異常，“新手”也越來越靈活。不得不感嘆，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展真的是患者的福音。

“換臉”“換手”均屬于器官移植。我們都知道器官移植很難，所謂的“換臉術(shù)”也是近幾年才興起的。那么，你知道器官移植究竟難在哪里嗎？器官移植的未來之路又在哪里呢？

器官移植是怎么逐漸發(fā)展成熟的？

通俗地說，器官移植，是指將健康器官移植到另一個(gè)個(gè)體內(nèi)，并使之迅速恢復(fù)功能的手術(shù)。目前可以移植的器官有腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰腺、小腸等。

器官移植開始于19世紀(jì)初，近100年來，醫(yī)學(xué)家對器官移植的勇敢嘗試，造就了現(xiàn)在相對成熟的移植技術(shù)，同時(shí)挽救了很多處于器官衰竭終末期的患者。當(dāng)人的某個(gè)器官出現(xiàn)病癥，古時(shí)候的人類突然開腦洞——能不能像機(jī)器更換零件一樣，把“壞”掉的器官換掉呢？

1954年12月23日，波士頓的默里醫(yī)生成功進(jìn)行了世界上第一例同卵雙生子的腎移植手術(shù)，接受手術(shù)者活了8年。1963年，醫(yī)學(xué)家在肺和肝臟移植方面進(jìn)行了嘗試，但肺移植受體只存活了18天，肝移植受體死于手術(shù)中的大出血。接著，1967年，南非的巴納德醫(yī)師成功實(shí)施了第一例心臟移植手術(shù)。之后的醫(yī)學(xué)家繼續(xù)嘗試身體其他部位的器官移植，但因?yàn)橐浦埠笃鞴侔l(fā)生排斥反應(yīng)，患者的術(shù)后生存情況并不理想。直到20世紀(jì)70年代后期，環(huán)孢素面世，這種能抑制身體攻擊外來器官傾向的藥物，在很大程度上解決了移植排斥反應(yīng)的問題，也使器官移植成為醫(yī)療界的常規(guī)療法。

如今，器官移植已經(jīng)越來越普遍。最近幾年還出現(xiàn)了“換臉術(shù)”。本文開頭提到的案例，是全球首例成功的“換臉換手”手術(shù)。1954年，首例腎臟移植手術(shù)在波±頓獲得成功器官移植之難

雖然器官移植術(shù)的發(fā)展日漸成熟，但面臨的問題也讓世界各國的醫(yī)生和等待器官的患者及家屬頗為頭痛。

一、配型難。說移植配型，還要從移植排斥反應(yīng)說起。一個(gè)人的器官移植到另一個(gè)人身上，肯定要受到排斥。為避免移植排斥，器官移植手術(shù)前要做配型，主要是ABO血型配型和人類白細(xì)胞抗原（Human Leukocyte Antigen，簡寫為HLA）的配型。移植的受體和供體之間必須血型相同才能進(jìn)行移植。血型相配很容易，而HLA配型則比較困難。

先來說說HLA。在器官移植中，HLA反映兩個(gè)個(gè)體之間的免疫相容性，也就是患者對移植器官的接受程度。HLA分子駐守在所有有核細(xì)胞和血小板表面，盡忠職守地監(jiān)察細(xì)胞，一旦發(fā)現(xiàn)一個(gè)細(xì)胞不是“自己人”，就會(huì)把它遞呈給T淋巴細(xì)胞，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，清除入侵者。在器官移植時(shí)，HLA同樣也把移植進(jìn)來的器官當(dāng)“外來人”處理，引起免疫反應(yīng)。移植進(jìn)受體的器官如此不受待見，自然難以存活。

在所有器官移植手術(shù)中，對HLA配型要求最高的就是腎移植。其他如心、肝、肺等器官移植，因臟器來源少，很難達(dá)到HLA配型相同，主要要求ABO血型相同。

HLA有多個(gè)基因位點(diǎn)，其中一些位點(diǎn)與器官移植有關(guān)。不同的器官移植時(shí)需要考慮的側(cè)重位點(diǎn)不一樣。HLA基因上有4個(gè)位點(diǎn)在影響移植腎排斥中的作用很大，所以，移植前會(huì)檢測這4個(gè)位點(diǎn)。因?yàn)槊總€(gè)人分別從父母處各獲得一套染色體，需要匹配的就是每套染色體上的這4個(gè)位點(diǎn)，兩套染色體就是8個(gè)位點(diǎn)。

腎移植中，供者和受者的HLA位點(diǎn)相配的越多，發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)就越低，移植腎的長期存活率就越高。最完美的情況，是同卵雙生的雙胞胎之間的器官移植，他們的HLA完全相同，移植后不會(huì)發(fā)生急性排斥反應(yīng)，患者術(shù)后3年存活率接近1 00%。而多數(shù)情況下，供體和受體之間只能匹配上三四個(gè)位點(diǎn)，此時(shí)患者術(shù)后的3年存活率在90%以上。

在器官短缺的情況下，HLA配型結(jié)果也不是腎移植手術(shù)的必需條件。甚至在供體與受體的HLA基因一個(gè)位點(diǎn)也不匹配的情況下，也能進(jìn)行移植。在強(qiáng)效抗排異藥物的幫助下，患者術(shù)后的存活率也能達(dá)到2/3左右。

這時(shí)你可能會(huì)問：“HLA位點(diǎn)不匹配，我先不做移植，等到有匹配再做，可行嗎？”實(shí)際情況是，可用于移植的器官來源非常有限，可能沒有人能如此“任性”地一直等下去。

二、器官短缺。每年，我國有約30萬人在移植等待的名單中，但只有2萬多人能獲得器官移植的機(jī)會(huì)，很多患者在苦苦等待中離世。

2015年1月1日起，我國全面禁止死囚器官移植，器官移植全部依靠民眾自愿捐獻(xiàn)。而大多數(shù)人仍然抱有傳統(tǒng)觀念，對人離世后進(jìn)行器官捐獻(xiàn)是不理解，也不能接受的。當(dāng)然，隨著器官捐獻(xiàn)理念的宣傳和教育，近年來捐獻(xiàn)數(shù)量也有所增加。截至目前，在中國器官移植發(fā)展基金會(huì)“施予受”器官捐獻(xiàn)志愿者網(wǎng)上，志愿登記已達(dá)292萬人次。但是，相比我國14億人口的規(guī)模，器官自愿捐獻(xiàn)率依然很低，器官移植的缺口依然很大。

三、移植術(shù)后并發(fā)癥。器官移植成功并不代表日后就萬事大吉。移植后，患者還要跟與免疫抑制劑有關(guān)的并發(fā)癥、感染并發(fā)癥、腫瘤并發(fā)癥、多器官移植衰竭并發(fā)癥等“敵人”斗智斗勇。

2018年，《美國移植學(xué)雜志》報(bào)道的一起事件，讓很多人看到了器官移植的“硬傷” 3名病人移植了同一位捐獻(xiàn)者的不同器官后，最終都死于乳腺癌，而乳腺癌細(xì)胞都來自捐獻(xiàn)者。

這是不是醫(yī)生失誤，事前沒有好好檢查捐獻(xiàn)者的身體情況？事實(shí)上，醫(yī)院表示，此前已經(jīng)對捐獻(xiàn)者的身體進(jìn)行了全面檢查，當(dāng)時(shí)并沒有發(fā)現(xiàn)有任何乳腺癌或者惡性乳腺腫瘤的跡象，即便存在腫瘤，也可能因沒有對捐獻(xiàn)者的身體造成太大威脅性，所以沒有被檢查出來。

如果不是檢查環(huán)節(jié)的問題，那么，導(dǎo)致這場悲劇的就可能是抗排斥藥。因?yàn)?，患者?huì)對移植來的器官產(chǎn)生排斥反應(yīng)，不得不終身服用抗排斥藥，而抗排斥藥會(huì)削弱他們的免疫系統(tǒng)。一旦免疫系統(tǒng)變?nèi)?，患者的體內(nèi)就會(huì)變成腫瘤細(xì)胞或隱藏的癌細(xì)胞不受抑制生長的溫床。

因?yàn)槊庖咭种苿┑氖褂茫[瘤已經(jīng)成為腎移植患者的主要死因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，受者腎移植后，罹患惡性腫瘤的概率比同齡的普通人群高出3-5倍，某些腫瘤的發(fā)生概率甚至高達(dá)100倍，且發(fā)病年齡也比普通人提前。

以目前的醫(yī)療技術(shù)水平，器官移植依然有很大的不確定性。對患者來說，不移植就沒有希望，而移植以后，也需要面臨各種可能存在的并發(fā)癥。

器官移植的未來——異種移植？

因?yàn)槿澜缍汲霈F(xiàn)器官短缺的問題，人們開始研究異種移植、3D打印器官，或者其他培養(yǎng)或修復(fù)器官的技術(shù)。其中，異種移植被認(rèn)為更接近現(xiàn)實(shí)。

人工培養(yǎng)動(dòng)物的器官移植給人用，是不是可以把器官短缺的問題解決了？于是，人們開始在豬的身上進(jìn)行嘗試。相比與人類種源更接近的靈長類動(dòng)物，如黑猩猩和猴子，豬因生長時(shí)間短，器官大小與人體相似，所以更適合作為異種器官移植的供體。

要想把豬的器官移植到人體內(nèi)，我們面前有兩大障礙：一是豬自身具有的反轉(zhuǎn)錄病毒，移植后可能會(huì)感染人;二是不同物種之間會(huì)有免疫排斥，強(qiáng)行移植會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的臨床癥狀。

不過，利用基因工程技術(shù)，對物種進(jìn)行改造后，異種移植可能行得通。

發(fā)表在《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》上的最新研究結(jié)果表示，通過基因編輯技術(shù)制造的“豬3.0”，理論上解決了上述兩個(gè)問題。但“豬3.0”是否能夠提供給人類移植用的器官，可能還需要花上數(shù)年時(shí)間，需要先進(jìn)行靈長類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)，才能進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)。

豬3.0

由一支國際研究團(tuán)隊(duì)于2020年成功做出的有望用于臨床的異種器官移植雛形，被認(rèn)為具備去除豬內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒及增強(qiáng)異種器官的免疫相容性兩個(gè)特性。

但愿在不久的將來，器官移植技術(shù)能有所突破，造福那些懷抱希望、深陷在漫長等待中的患者。

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