超聲輔助快速合成4H-吡喃衍生物

肖 燃, 劉心韻,2, 鄭興莉, 尹曉剛, 程 琥*

(1. 貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550001； 2. 貴州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025)

4H-吡喃結(jié)構(gòu)存在于許多天然產(chǎn)物之中，此類衍生物具有抗過敏、抗衰老、抗病毒、抑制癌細(xì)胞等多種生物活性和藥理作用[1-3]，其合成受到廣泛關(guān)注。張默等[4]利用可見光在常溫條件下反應(yīng)300 min，催化合成4H-吡喃衍生物，產(chǎn)率可達(dá)95%，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。Kamalzare等[5]利用水熱法制備了CuFe2O4，接著通過浸漬法將其負(fù)載到淀粉上獲得催化劑CuFe2O4@starch，用于催化合成4H-吡喃衍生物，產(chǎn)率可達(dá)96%。該催化體系缺點(diǎn)在于制備過程較為繁瑣。Pourian等[6]采用共沉淀法，以戊二醛為膠粘劑、納米Fe3O4、明膠為原料，制備了一種新型核殼型催化劑Fe3O4@GA@IG，用于催化合成4H-吡喃衍生物，產(chǎn)率最高為92%。此反應(yīng)需要在加熱回流條件下進(jìn)行。本課題組[7]以堿為催化劑，在120 ℃下反應(yīng)20 min，催化合成了4H-吡喃衍生物，產(chǎn)率可達(dá)99%。該反應(yīng)也需要在高溫條件下進(jìn)行。

超聲作為一種常用的合成條件，其可以使反應(yīng)體系更加分散，同時(shí)也會(huì)釋放大量能量，從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

本文采用浸漬法制備LDH負(fù)載路易斯酸催化劑，并通過傅里葉紅外(FT-IR)、熱重分析(TG)和掃描電子顯微鏡(SEM)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。以芳香醛、丙二腈及苯甲酰乙腈為原料，LDH負(fù)載路易斯酸為催化劑，超聲輔助快速合成4H-吡喃衍生物(4a～4i)。采用單因素法研究了催化劑、溶劑、超聲時(shí)間、原料摩爾比等對(duì)產(chǎn)率的影響,并進(jìn)行了克級(jí)放大反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-6型顯微熔點(diǎn)儀；ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀；YQ-120A型超聲清洗儀；IS5型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)；Bruker Bio Spin AVANCEIII 400 MHz型核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Perkin-Elmer STA-449-F3型熱重分析儀；JSM-6510LV型掃描電子顯微鏡。

LDH，泰安燊豪化工有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 催化劑的制備(以LDH/ZnCl2為例)[12]

稱取ZnCl22.726 g(0.02 mol)溶解在25 mL甲醇中；加入工業(yè)水滑石5.00 g，攪拌下吸附1 h；旋蒸除去甲醇，殘余物于120 ℃活化4 h得LDH/ZnCl2。用類似的方法制得LDH/FeCl3、 LDH/NiCl2、 LDH/AlCl3和LDH/CuCl2。

1.3 4a～4i的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中加入苯甲醛(1a)10.6 mg(0.1 mmol)、苯甲酰乙腈(2a)14.5 mg(0.1mmol)、丙二腈(3a)6.6 mg(0.1 mmol)、催化劑LDH/ZnCl21.4 mg和乙醇1 mL，攪拌下反應(yīng)10 min；超聲反應(yīng)5 min。離心，加入10 mL去蒸餾水，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾餅濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(PE)/V(EA)=3/1]純化得4a28.7 mg，產(chǎn)率96.3%。用類似的方法合成4b～4i。

2-氨基-4，6-二苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4a)： 白色針狀晶體，m.p.182～183 ℃(181～182 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.78～7.71(m, 2H, ArH), 7.48～7.45(m, 5H, ArH), 7.38～7.35(m, 3H, ArH), 4.71(s, 2H, NH2), 4.35(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3419, 3312, 3176, 2202, 1677, 1527, 1139 cm-1。

2-氨基-4-(4-硝基苯基)-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4b)： 淡黃色固體，m.p.184 ℃(180～181 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.31(d,J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.86～7.65(m, 2H, ArH), 7.63～7.44(m, 5H, ArH), 4.86(s, 2H, NH2), 4.53(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3483, 3373, 2194, 1662, 1578, 1539, 1145 cm-1。

2-氨基-4-(3-硝基苯基)-6苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4c)： 黃色固體，m.p.174～175 ℃(174～175 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.30～8.20(m, 2H, ArH), 7.82～7.69(m, 3H, ArH), 7.67～7.46(m, 4H, ArH), 4.84(s, 2H, ArH), 4.52(s, 1H, ArH); IR(KBr)ν: 3435, 3328, 2206, 1679, 1556, 1526, 1145 cm-1。

2-氨基-4-(4-氯苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4d)： 白色固體，m.p.178 ℃(174～175 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.74(m, 2H, ArH), 7.52～7.45(m, 3H, ArH), 7.42～7.35(m, 2H, ArH), 7.29(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 4.75(s, 2H, NH2), 4.35(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3465, 3394, 2198, 1670, 1552, 1532 1137 cm-1。

2-氨基-4-(2-氯苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4e)： 黃色固體，m.p.208 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.76(m, 2H, ArH), 7.57～7.41(m, 4H, ArH), 7.35～7.26(m, 3H, ArH), 4.95(s, 1H, CH), 4.74(s, 2H, NH2); IR(KBr)ν: 3417, 3282, 3180, 2200, 1672, 1037 cm-1。

2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4f)： 淡黃色固體，m.p.178～179 ℃(177～178 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.75(dt，J=6.9 Hz, 1.6 Hz, 2H, ArH), 7.53～7.41(m, 3H, ArH), 7.31～7.28(m, 1H, ArH), 7.22～7.19(m, 1H, ArH), 7.01～6.91(m, 2H, ArH), 4.80(s, 1H, CH), 4.65(s, 2H, NH2), 3.86(s, 3H, CH3); IR(KBr)ν: 3399, 3312, 2210, 1671, 1598, 1025 cm-1。

2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4g)： 淡黃色固體，m.p.171～172 ℃(171～172 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.81(d,J=6.8 Hz, 2H, ArH), 7.63～7.56(m, 3H, ArH), 7.52～7.44(m, 2H, ArH), 7.33～7.23(m, 2H, ArH), 4.92(s, 1H, CH), 4.76(s, 2H, NH2); IR(KBr)ν: 3431, 3342, 2198, 1670, 1137 cm-1。

2-氨基-4-(3-氟苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4h)： 黃色固體，m.p.94～96℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.81(d,J=6.8 Hz, 2H, ArH), 7.61～7.53(m, 3H, ArH), 7.49～7.42(m, 2H, ArH), 7.31～7.24(m, 2H, ArH), 4.98(s, 2H, NH2) 4.75(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3465, 3325, 3197, 2197, 1679, 1143 cm-1。

2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4i)： 黃色晶體，m.p.111～112 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.76～7.71(m, 2H, ArH), 7.54～7.45(m, 3H, ArH), 7.43～7.35(m, 2H, ArH), 7.29(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 4.74(s, 2H, NH2), 4.36(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3402, 3323, 3205, 2198, 1674, 1134 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的結(jié)構(gòu)

(1) FT-IR

圖1為L(zhǎng)DH和LDH/ZnCl2的FT-IR譜圖。由圖1可知，1659 cm-1處存在一個(gè)弱吸收峰，負(fù)載ZnCl2后，該特征峰偏移到1638 cm-1，且峰強(qiáng)增加；負(fù)載后，3493 cm-1處吸收峰也明顯增強(qiáng)。由此可以推測(cè)出，在負(fù)載后，ZnCl2可能與水滑石結(jié)構(gòu)中的結(jié)合水和層板間的羥基結(jié)合。在1539 cm-1、 681 cm-1出現(xiàn)了新的吸收峰，可能是由于ZnCl2與水滑石發(fā)生相互作用，494 cm-1處吸收峰為L(zhǎng)DH的骨架結(jié)構(gòu)峰[13]。

ν/cm-1圖1 LDH和LDH/ZnCl2的FT-IR譜圖Figure 1 FT-IR Spectra of LDH and LDH/ZnCl2

(2) TG

圖2為L(zhǎng)DH和LDH/ZnCl2的TG曲線。由圖2可知，LDH在程序升溫條件下存在3個(gè)失重平臺(tái)：層間失水、層板脫去羥基、層狀結(jié)構(gòu)被破壞形成新相[14]。在150～200 ℃時(shí)，LDH存在一個(gè)較為明顯的失重平臺(tái)，失重約為12.84%，為L(zhǎng)DH層間失水；而負(fù)載ZnCl2后的LDH在200 ℃以下，失重速率明顯大于未負(fù)載的LDH，原因?yàn)閆nCl2與LDH層間的水結(jié)合。在450～500 ℃時(shí)，LDH出現(xiàn)了一個(gè)失重平臺(tái)，失重約為9.56%，為L(zhǎng)DH的層板的羥基脫去；而LDH/ZnCl2在200～500 ℃失重率明顯大于未負(fù)載的LDH，是由于ZnCl2與LDH層板的羥基結(jié)合，形成了一種穩(wěn)定的物質(zhì)。在700～720 ℃時(shí)，LDH出現(xiàn)第3個(gè)失重平臺(tái)，失重約為9.46%，為L(zhǎng)DH層狀結(jié)構(gòu)被破壞，形成新的相；而負(fù)載ZnCl2的LDH在700～720 ℃時(shí)未出現(xiàn)失重平臺(tái)，說明ZnCl2進(jìn)入到LDH層板骨架結(jié)構(gòu)中，且在750 ℃時(shí)負(fù)載后的LDH殘余重量明顯大于未負(fù)載的LDH，說明負(fù)載后提LDH的熱穩(wěn)定性有所提高。

表1 LDH和LDH/ZnCl2的EDS分析結(jié)果Table 1 EDS Results of LDH and LDH/ZnCl2

Temperature/℃圖 2 LDH和LDH/ZnCl2的TG曲線Figure 2 TG curves of LDH and LDH/ZnCl2

a)

(3) SEM

圖3為L(zhǎng)DH和LDH/ZnCl2的SEM照片。由圖3a與圖3c可以看出，LDH/ZnCl2表面較LDH明顯粗糙，可以推測(cè)是ZnCl2負(fù)載在水滑石表面導(dǎo)致LDH表面結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；由圖3b和圖3d可以看出，LDH/ZnCl2表面明顯粗糙，進(jìn)一步證明了ZnCl2成功負(fù)載在LDH上。

(4) EDS

表1為L(zhǎng)DH和LDH/ZnCl2的SEM-EDS分析結(jié)果(以LDH/ZnCl2為例)。由表1可知， LDH/ZnCl2的組成元素包括C、 O、 Na、 Al、 Si、 Ca、 Zn、 Cl等。

表2 催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響Table 2 Effects of catalyst and solvent on yield

2.2 催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響

為了篩選最優(yōu)的催化劑和溶劑，以苯甲醛(1a)、苯甲酰乙腈(2a)、丙二腈(3a)為底物，在常溫條件下超聲5 min，進(jìn)行反應(yīng)條件探索，結(jié)果見表2。首先篩選了幾種常見的水滑石負(fù)載路易斯酸催化劑(No.1～5)，當(dāng)選用LDH/FeCl3、 LDH/AlCl3、 LDH/NiCl2、 LDH/CuCl2為催化劑時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率均小于80%，而當(dāng)選用LDH/ZnCl2，產(chǎn)率高達(dá)96.3%(No.5)，可能是Zn2+與水滑石層板的羥基氧結(jié)合增強(qiáng)了體系的酸性。接下來使用LDH、 ZnCl2和不加催化劑(No.6～8)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率均低于80%，且在不加催化劑條件下產(chǎn)率僅為19.5%，由反應(yīng)結(jié)果判斷LDH/ZnCl2催化該反應(yīng)具有一定的協(xié)同催化作用。接著以LDH/ZnCl2為催化劑，繼續(xù)對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行篩選。選用PE為溶劑時(shí)(No.12)，產(chǎn)率為28.1%，可能是由于反應(yīng)底物在弱極性溶劑中的溶解度較低，抑制了反應(yīng)進(jìn)行。以DMF為溶劑時(shí)(No.9)，反應(yīng)產(chǎn)率為62.2%。最后選用H2O、 MeOH、 EtOH、 PE為溶劑(No.10～11、 5、 12)，反應(yīng)產(chǎn)率為53.4%、 83.5%、 96.3%。推測(cè)原因?yàn)橘|(zhì)子性溶劑中質(zhì)子促進(jìn)了溶劑中氯離子與水滑石層間陰離子的交換，增強(qiáng)了體系堿性，從而促進(jìn)了反應(yīng)進(jìn)行。

表3 超聲時(shí)間、原料摩爾比及催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響Table 3 Effects ultrasound time molar ratio and amount of catalyst on yield

2.3 超聲時(shí)間、原料摩爾比及催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響

為了篩選最優(yōu)的反應(yīng)條件，對(duì)反應(yīng)超聲時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比和催化劑用量進(jìn)一步篩選。以苯甲醛(1a)、苯甲酰乙腈(2a)、丙二腈(3a)為模板，以LDH/ZnCl2為催化劑，乙醇為溶劑，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行考察。結(jié)果如表3所示：首先對(duì)超聲時(shí)間進(jìn)行了探究，在超聲0、 5、 10 min(No.1～3)，在沒有超聲條件下實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率為14.3%(No.1)，超聲5、 10 min對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率促進(jìn)較大，產(chǎn)率分別為96.3%(No.2)和87.6%(No.3)，超聲加速了催化劑與底物的解離，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。接下來以超聲5min為條件進(jìn)行篩選原料摩爾比,以丙二腈(3a)為自變量調(diào)節(jié)摩爾比，當(dāng)丙二腈當(dāng)量為0.9、 1.0、 1.1時(shí),反應(yīng)產(chǎn)率分別為80.9%(No.4)、 96.3%(No.2)、 85.6%(No.5)，產(chǎn)率下降的原因可能是由于丙二腈與苯甲酰乙腈發(fā)生的Knoevenagel反應(yīng)[15]。接著分析了催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響(No.6～7)，當(dāng)催化劑用量為5%、 15%時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率為76.9%和91.3%。綜合成本、產(chǎn)率等因素，催化劑用量確定為10%。

2.4 催化劑循環(huán)次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響

在相同條件下，采用連續(xù)投料的方式，考察催化劑的催化能力，結(jié)果見表4。由表4可知，催化劑在循環(huán)使用5次后，催化產(chǎn)率仍達(dá)到71.3%，表明該催化劑具有一定的循環(huán)催化能力。催化性能下降可能是由于在循環(huán)過程中，ZnCl2溶解導(dǎo)致負(fù)載量降低所致。

表4 催化劑回收次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響Table 4 Effects of catalyst recovery on yield

表5 不同催化劑合成4H-吡喃衍生物Table 5 Synthesis of 4H- pyran derivatives with different catalysts

2.5 4H-吡喃衍生物合成路線比較

表5中列出了近年來有關(guān)4H-吡喃衍生物合成的相關(guān)文獻(xiàn)，每種方法都有其優(yōu)勢(shì)和局限性。從反應(yīng)條件來看，有些需要在加熱回流的條件下才能達(dá)到較高的產(chǎn)率[6,16-17,20-21]，合成時(shí)會(huì)消耗大量能量。從反應(yīng)所需的時(shí)間來看，有些反應(yīng)的時(shí)間較長(zhǎng)[4,17-18]，在合成時(shí)會(huì)使效率降低，并消耗大量能量。從催化劑來看，有些需要合成催化劑[5-6,16,18,20]，其過程相對(duì)復(fù)雜。本文(No.10)使用浸漬法制備水滑石負(fù)載路易斯酸催化劑，在常溫條件下超聲5 min催化合成4H-吡喃衍生物，反應(yīng)條件溫和、時(shí)間短、催化劑制備簡(jiǎn)單且綠色經(jīng)濟(jì)，具有一定優(yōu)勢(shì)。

Scheme 1

2.6 底物適應(yīng)性考察

在最優(yōu)條件下，對(duì)底物的普適性進(jìn)行了考察(Scheme 1)。由Scheme 1可知，不同底物對(duì)該反應(yīng)均具有良好的普適性。對(duì)硝基苯甲醛產(chǎn)物(4b)產(chǎn)率為96.4%，間硝基苯甲醛產(chǎn)物(4c)產(chǎn)率為90.1%；對(duì)氯苯甲醛產(chǎn)物(4d)產(chǎn)率為96.0%；鄰氯苯甲醛產(chǎn)物(4e)產(chǎn)率為82.8%；間氟苯甲醛產(chǎn)物(4g)產(chǎn)率為84.6%；鄰氟苯甲醛產(chǎn)物(4h)產(chǎn)率98.2%；對(duì)甲氧基苯甲醛產(chǎn)物(4f)產(chǎn)率88.6%；對(duì)溴苯甲醛產(chǎn)物(4i)產(chǎn)率96.6%。推測(cè)苯甲醛上取代基的空間位阻效應(yīng)會(huì)影響反應(yīng)產(chǎn)率，位阻越大，產(chǎn)率相對(duì)較低；苯甲醛上取代基的電子效應(yīng)會(huì)影響反應(yīng)產(chǎn)率，吸電子效應(yīng)會(huì)促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，供電子減弱反應(yīng)。

2.7 克級(jí)放大反應(yīng)

在最優(yōu)條件下，以4a為例進(jìn)行了克級(jí)放大反應(yīng)。反應(yīng)條件如下：1a10.6 g(0.10 mol)、2a14.5 g(0.10 mol)、3a6.6 g(0.10 mol)、催化劑LDH/ZnCl21.45 g、乙醇100 mL，反應(yīng)產(chǎn)率為94.6%。

通過浸漬法制備工業(yè)水滑石負(fù)載路易斯酸催化劑。該催化劑綠色無污染，成本較低，熱穩(wěn)定性優(yōu)良，可循環(huán)性好，且具有一定的協(xié)同催化作用。以丙二腈、芳香醛、苯甲酰乙腈為原料、以水滑石負(fù)載氯化鋅為催化劑、乙醇為溶劑、通過超聲輔助合成4H-吡喃衍生物，底物適應(yīng)性好，具有良好的工業(yè)潛力。