潘 彬，孫 建，鄭鵬城，盧 琳，鄧清洋

(成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，四川 成都 610500)

支氣管哮喘可導致氣道高反應，屬于一種慢性氣道疾病，是全球性的公共衛(wèi)生問題之一[1].盡管支氣管哮喘的發(fā)病機制尚未完全闡明，但白三烯作為重要的炎性遞質參與了該疾病的發(fā)生、發(fā)展，導致了支氣管痙攣、水腫、黏液分泌增加等諸多臨床癥狀.全身性糖皮質激素是緩解哮喘癥狀最常見的一類藥物，通過對炎癥反應的抑制作用改善氣道癥狀.作為糖皮質激素的布地奈德由于其用藥高效安全而成為治療哮喘的重要藥物[2]，但臨床也發(fā)現(xiàn)布地奈德對白三烯的抑制作用較為有限.為進一步改善癥狀和提高肺功能，需尋找更有效的藥物與之聯(lián)用，孟魯司特作為一種選擇性的白三烯受體拮抗劑，可發(fā)揮較強的抗哮喘功效[3].髓過氧化物酶(MPO)、α-烯醇化酶(ENO1)反映了哮喘患者的炎癥水平，而半胱氨酸白三烯(CysLTs)、5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)、轉化生長因子(TGF-β1)、嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP)反映了機體的氣道高反應水平，能更為全面地反映患者的治療效果.本研究旨在探討孟魯司特聯(lián)合糖皮質激素治療支氣管哮喘的功效和安全性.

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的支氣管哮喘患者82例，用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組41例.其中，觀察組患者男25例，女16例；年齡18～65歲，平均(48.12±9.85)歲；病程1～9 a，平均(5.11±2.74)a.對照組患者男22例，女19例；年齡20～66歲，平均(47.26±10.84)歲；病程1～9 a，平均(5.59±2.46)a.兩組患者上述資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性.

納入標準：年齡>18歲，性別不限；符合《支氣管哮喘防治指南》[4]中相關診斷標準，且均處于慢性持續(xù)期或臨床緩解期；入組前未進行系統(tǒng)的抗哮喘治療，1個月內未使用糖皮質激素治療；患者均簽署知情同意書.本研究經本醫(yī)院倫理委員會批準.

排除標準：哮喘急性發(fā)作期；合并嚴重臟器疾??；合并支氣管擴張等其他慢性肺部疾??；合并嚴重呼吸道感染；合并惡性腫瘤或自身免疫性疾??；妊娠期或哺乳期婦女；對研究藥物過敏或過敏體質者；吸煙者；依從性差未能遵醫(yī)囑用藥者.

1.2 方 法

兩組患者均予以止咳化痰、解痙平喘、抗感染等常規(guī)治療.

1.2.1 對照組

對照組予以布地奈德氣霧劑(上海信誼百路達藥業(yè)有限公司，規(guī)格：200 μg，批準文號：國藥準字H20010551)0.2 mg，加入10 mL生理鹽水中，并置于超聲霧化器，2次/d，10～15 min/次，吸入治療后1～2 h內拍打患者胸背，鼓勵患者咳嗽，療程為1個月.

1.2.2 觀察組

在對照組基礎上予以孟魯司特鈉(魯南貝特制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批準文號：國藥準字H20083372)10 mg，口服，1次/d，睡前服用，療程為1個月.

1.3 評價指標

1)臨床癥狀評分參考《支氣管哮喘防治指南》[4].日間癥狀：無咳嗽、胸悶、氣喘、呼吸困難等癥狀賦0分，輕微或間歇性出現(xiàn)上述癥狀賦1分，頻繁出現(xiàn)上述癥狀賦2分，上述癥狀持續(xù)性發(fā)作且對生活造成不良影響賦3分；夜間癥狀：無任何哮喘癥狀賦0分，出現(xiàn)1次憋醒或早醒賦1分，出現(xiàn)1次早醒及憋醒或2次憋醒賦2分，經常憋醒但可間斷入睡賦3分，不能平臥、無法入睡或端坐呼吸賦4分.記錄治療前、治療1個月后日間、夜間癥狀評分.

2)分別于治療前、治療1個月后應用肺功能儀檢測第1秒用力呼吸容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼吸峰值流速(PEF)，計算FEV1/FVC值.

3)分別于治療前、治療1個月后采集患者清晨肘靜脈血5 mL，常規(guī)分離血清，應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測半胱氨酸白三烯(CysLTs，試劑盒：上海紀寧實業(yè)有限公司)、5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP，試劑盒：上海紀寧實業(yè)有限公司)、髓過氧化物酶(MPO，試劑盒：RD公司，美國)、轉化生長因子(TGF-β1，試劑盒：上海森雄科技實業(yè)有限公司)、嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP，試劑盒：上海西唐生物科技有限公司)、α-烯醇化酶(ENO1，試劑盒：上海星科生物科技有限公司)水平，觀察治療期間患者的不良反應.

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分

治療1個月后，兩組患者日間、夜間癥狀評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05).見表1.

2.2 兩組患者治療前后肺功能

治療1個月后，兩組患者FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05).見表2.

2.3 兩組患者治療前后CysLTs、FLAP表達水平

治療1個月后，兩組患者血清CysLTs、FLAP水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05).見表3.

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分

表2 兩組患者治療前后肺功能

表3 兩組患者治療前后血清CysLTs、FLAP水平

2.4 兩組患者治療前后血清細胞因子水平

治療1個月后，兩組患者血清MPO、TGF-β1、ECP、ENO1水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05).見表4.

表4 兩組患者治療前后血清細胞因子水平

2.5 不良反應

兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)咳喘加重、呼吸困難、肺部感染等不良反應.

3 討 論

臨床研究[5]認為，支氣管哮喘患者受到遺傳因素和環(huán)境的影響，導致體內肥大細胞、嗜酸性粒細胞等多種細胞受到刺激后分泌細胞因子和炎性遞質，誘導氣道高反應發(fā)生，進而引發(fā)一系列的哮喘癥狀.現(xiàn)階段，臨床對支氣管哮喘的治療目標是控制患者癥狀以及預防其未來發(fā)作風險，其中慢性持續(xù)期主要是保證哮喘癥狀得到良好控制，盡量減少急性發(fā)作、肺損傷以及藥物不良反應發(fā)生的風險[6].

布地奈德作為一種起效迅速、吸收快的糖皮質激素，經霧化吸入進入機體內發(fā)揮抑制炎癥因子激活、支氣管黏膜細胞分泌、平滑肌收縮的作用，對哮喘癥狀有良好的改善效果，是治療哮喘最常用的藥物之一[7-8].但臨床[9]也發(fā)現(xiàn)，長期使用激素對機體下丘腦-垂體-腎上腺素軸的功能有抑制作用，可能導致內分泌紊亂，且引發(fā)的藥物不良反應也使得糖皮質激素的長期應用較為受限，因此，考慮與其他藥物聯(lián)用以加強療效.白三烯是誘導哮喘發(fā)生的重要炎癥遞質之一，孟魯司特通過阻斷白三烯與受體的結合抑制氣道高反應和水腫程度，同時也具有促粒細胞成熟的作用，減少氣道嗜堿性粒細胞，從而減輕炎癥反應和氣道過敏性反應，具有緩解支氣管痙攣的功效[10-13].布地奈德和孟魯司特均可長期應用于哮喘患者，達到良好的控制水平，但哮喘急性發(fā)作期需根據病情程度采取更為有效的緊急治療，因此，本研究選擇的哮喘患者均處在慢性持續(xù)期或臨床緩解期.本研究結果顯示：治療1個月后，兩組患者日間、夜間癥狀評分均較治療前降低，證實糖皮質激素與孟魯司特聯(lián)用可顯著提高支氣管哮喘的治療效果，促進臨床癥狀緩解.觀察組患者治療后的FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC較對照組改善明顯，提示孟魯司特具有較強的改善肺功能作用.

CysLTs是花生四烯酸在5-脂氧合酶和FLAP作用下的產物，有強烈的促使支氣管痙攣的作用[14].TGF-β1通過對平滑肌細胞生長、增殖、分裂的促進作用達到氣道重塑、修復的目的[15]；ECP是嗜酸粒細胞活化后釋放的毒性顆粒蛋白，可導致上皮細胞剝落、神經末梢暴露，參與氣道高反應和支氣管痙攣[16].本研究結果顯示：觀察組患者治療后上述血清指標較對照組下降明顯，表明加用孟魯司特有利于控制病情進展.MPO作為促炎蛋白的一種，可反映中性粒細胞的活動水平，是反應炎癥程度的顯著標志之一[17].熊小明等[18]的研究顯示：MPO在哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者血清中有較高的表達，經過有效治療后其水平有一定程度降低.ENO1是烯醇化酶3種亞型中的一種，在機體細胞凋亡、免疫反應、纖溶酶原激活等生理過程中均有一定的調控作用[19].張燦花等[20]的研究認為，ENO1和MPO在支氣管哮喘患者血清中的表達與預后水平呈負相關，因此，檢測此兩項指標對判斷預后有一定指導意義.本研究檢測結果顯示：經過1個月治療后，兩組患者血清MPO、ENO1水平均降低，且觀察組低于對照組，表明觀察組患者炎癥水平得到更好控制，病情好轉更明顯，對預后更加有利.

綜上所述，孟魯司特聯(lián)合糖皮質激素可顯著改善支氣管哮喘患者日間、夜間癥狀，提高肺功能，減輕炎癥反應和氣道高反應，且用藥安全性較高，有利于病情轉歸.但本研究納入病例偏少，結論可能存在偏倚，尚需進行多中心、大樣本量的研究加以證實.