王柏田 王笑峰

【摘要】 目的：研究腫瘤標(biāo)記物糖類(lèi)抗原153（CA153）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（TSGF）聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)在乳腺癌診斷和監(jiān)控治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：采用電化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法及化學(xué)比色法檢測(cè)113例乳腺癌、50例乳腺良性病變及50例健康體檢者血清CA153、VEGF、TSGF水平，回顧性統(tǒng)計(jì)分析CA153、VEGF、TSGF在三組人群血清表達(dá)水平的差異，及與乳腺癌不同臨床病理因素的相關(guān)性，Kaplan-Meier生存分析評(píng)估預(yù)后。結(jié)果：乳腺癌組血清CA153、VEGF、TSGF水平均明顯高于良性對(duì)照組和正常對(duì)照組（P<0.01），良性對(duì)照組和正常對(duì)照組血清各指標(biāo)表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不同年齡、腫瘤部位患者血清CA153、VEGF、TSGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同腫瘤直徑、臨床分期、分化程度、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況患者血清CA153、VEGF、TSGF水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前血清CA153、VEGF、TSGF水平與治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。乳腺癌血清CA153、VEGF、TSGF高水平表達(dá)組預(yù)后無(wú)事件（無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡）生存率明顯低于低水平表達(dá)組（字2=36.672、42.929、14.828，P=0.000、0.000、0.000）。血清CA153、VEGF、TSGF三者聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌的敏感度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值分別為93.81%、89.57%、85.11%，與各單項(xiàng)檢測(cè)分別比較明顯提高（字2=30.337、19.393、15.570，P=0.000、0.000、0.001）。結(jié)論：血清CA153、VEGF、TSGF與乳腺癌生物學(xué)行為密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)明顯提高乳腺癌診斷效能，動(dòng)態(tài)檢測(cè)有利于監(jiān)控腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后隨訪。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 腫瘤標(biāo)記物 聯(lián)合檢測(cè) 診療

[Abstract] Objective： To study the clinical value of combined dynamic detection of tumor markers carbohydrate antigen 153 （CA153）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， and malignant tumor specific growth factor （TSGF） in the diagnosis and monitoring of breast cancer. Method： Electrochemiluminescence， enzyme-linked immunoassay and chemical colorimetry were used to detect the serum levels of CA153， VEGF， and TSGF in 113 cases of breast cancer， 50 cases of benign breast lesions， and 50 cases of healthy subjects， the serum levels of CA153， VEGF and TSGF in the three groups were analyzed retrospectively， and its correlation with different clinicopathological factors of breast cancer were analyzed， Kaplan Meier survival analysis was used to evaluate the prognosis. Result： The serum levels of CA153， VEGF， and TSGF in the breast cancer group were significantly higher than those in the benign control group and the normal control group （P<0.01）. There were no significant differences in the expression levels of serum indicators between the benign control group and the normal control group （P>0.05）. There were no significant differences in serum CA153， VEGF， and TSGF levels in patients of different ages and tumor sites （P>0.05）. The serum CA153， VEGF， and TSGF levels in patients with different tumor diameter， clinical stage， degree of differentiation， recurrence and metastasis compared， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum CA153， VEGF， and TSGF levels of before treatment were compared with those of after treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The prognostic event-free （no recurrence， metastasis or death） survival rate of breast cancer serum CA153， VEGF， TSGF high-level expression group were significantly lower than those of low-level expression group （字2=36.672， 42.929， 14.828， P=0.000， 0.000， 0.000）. The sensitivity， accuracy， and negative predictive value of the combined detection of serum CA153， VEGF， and TSGF in the diagnosis of breast cancer were 93.81%， 89.57%， and 85.11%， respectively， which were significantly higher than those of the individual tests （字2=30.337， 19.393， 15.570， P=0.000， 0.000， 0.001）. Conclusion： Serum CA153， VEGF， TSGF are closely related to the biological behavior of breast cancer. Combined detection can significantly improve the diagnostic efficiency of breast cancer. Dynamic detection is helpful for monitoring tumor recurrence and metastasis and prognostic follow-up.

[Key words] Breast cancer Tumor markers Combined detection Diagnosis and treatment

First-authors address： Medical Department of Qingdao University， Qingdao 266021， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.002

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率甚至超過(guò)宮頸癌，對(duì)女性健康造成嚴(yán)重威脅，因此乳腺癌的防治已引起醫(yī)學(xué)界的高度重視[1]。乳腺癌死亡的主要原因是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[2]，因此乳腺癌早期診斷、早期臨床干預(yù)是防止侵襲和轉(zhuǎn)移及提高預(yù)后效果的關(guān)鍵[3]。超聲及鉬靶X線是乳腺癌傳統(tǒng)篩查方法，但均存在一定局限性，雖然確診乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)是病理組織活檢，但病理組織活檢為有創(chuàng)檢查不適合早期診斷、高危人群的篩查及預(yù)后隨訪。免疫分子生物學(xué)研究近年來(lái)在腫瘤的診斷方面得到了長(zhǎng)足發(fā)展，隨著實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，與乳腺癌相關(guān)分子標(biāo)記物越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)。研究乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，預(yù)測(cè)其早期診斷及監(jiān)控預(yù)后的新指標(biāo)，對(duì)乳腺癌的綜合防治具有重大意義[4]。為此，本研究選取血清糖類(lèi)抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（tumor supplied group of factors，TSGF）聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)，根據(jù)其水平變化評(píng)價(jià)其與乳腺癌發(fā)生及各臨床病理因素的相關(guān)性，為乳腺癌早期診斷、病情監(jiān)控及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2014年12月來(lái)本院初次就診的113例乳腺癌患者作為乳腺癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)乳腺穿刺活檢或術(shù)后病理組織學(xué)確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合WHO乳腺腫瘤病理學(xué)分類(lèi)（2012年）標(biāo)準(zhǔn)[5];治療前后均有完整的血清CA153、VEGF、TSGF檢查資料及隨訪資料;就診前均未接受抗腫瘤及內(nèi)分泌相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤;依從性差，不能配合本研究。選取同期來(lái)醫(yī)院診療的50例乳腺良性病變患者作為良性對(duì)照組，均經(jīng)病理組織學(xué)排除癌變。另選取50例健康體檢人群為正常對(duì)照組，無(wú)重要器官疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意（倫理號(hào)：LUNL2012016），本著自愿的原則與患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 清晨空腹抽取乳腺癌組患者治療前、治療6個(gè)月后靜脈血各4 mL，同時(shí)清晨空腹抽取良性對(duì)照組和正常對(duì)照組患者靜脈血各4 mL，靜置自凝后離心分離血清待檢。CA153采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為羅氏公司ELecsys-2010，試劑為羅氏原裝試劑;TSGF為化學(xué)比色法檢測(cè)，儀器為日立7600-110E，試劑盒由中國(guó)福建新大陸生物技術(shù)有限公司提供;VEGF采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)，試劑由美國(guó)R&D公司提供，瑞士Tecan Infinite M1000 PRO多功能酶標(biāo)儀（瑞士Tecan公司提供）測(cè)定，嚴(yán)格按操作說(shuō)明進(jìn)行。正常參考范圍：CA153≤25.00 U/mL，VEGF≤148.60 pg/mL，TSGF≤70.00 U/mL。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 分析CA153、VEGF、TSGF在三組人群血清表達(dá)水平的差異，及與乳腺癌不同臨床病理因素的相關(guān)性。Kaplan-Meier生存分析評(píng)估預(yù)后。血清腫瘤標(biāo)記物水平超過(guò)正常值定為陽(yáng)性，等于或低于正常值判定為陰性。聯(lián)合檢測(cè)組合中有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上陽(yáng)性即定為陽(yáng)性，均為陰性定為陰性。隨訪及預(yù)后評(píng)價(jià)：自初次治療（手術(shù)、放化療）結(jié)束后開(kāi)始，以門(mén)診復(fù)查、電話和查閱電子病歷系統(tǒng)等多種途徑相結(jié)合的方式對(duì)113例乳腺癌患者進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為2019年12月，隨訪時(shí)間為3～60個(gè)月，隨訪頻率每3個(gè)月1次。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移判斷：定期超聲復(fù)查，必要時(shí)18F-FDG PET/CT檢查。發(fā)生復(fù)發(fā)灶、新的轉(zhuǎn)移灶或死亡均被定義為“事件”。無(wú)事件生存是指從初次治療結(jié)束后至隨訪終止沒(méi)有發(fā)生復(fù)發(fā)灶、新的轉(zhuǎn)移灶或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);利用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 乳腺癌組113例患者，均為女性;年齡35～84歲，平均（57.21±13.68）歲;病理組織學(xué)類(lèi)型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌77例，浸潤(rùn)性小葉癌15例，導(dǎo)管原位癌9例，導(dǎo)管小葉癌5例，其他特殊類(lèi)型乳腺癌7例。良性對(duì)照組50例，均為女性;年齡33～85歲，平均（56.82±13.01）歲;病變類(lèi)型：乳腺乳頭狀瘤12例，乳腺纖維腺瘤19例，乳腺增生11例，乳腺囊腫8例。正常對(duì)照組50例，均為女性;年齡35～84歲，平均（57.06±12.79）歲。三組人群性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療前血清CA153、VEGF、TSGF水平比較 乳腺癌組治療前血清CA153、VEGF、TSGF表達(dá)水平均明顯高于良性對(duì)照組和正常對(duì)照組（P<0.01）;良性對(duì)照組與正常對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.892、1.514、1.465，P=0.378、0.138、0.151）。見(jiàn)表1。

2.3 乳腺癌組不同臨床病理因素患者血清CA153、VEGF、TSGF表達(dá)水平比較 不同年齡、腫瘤部位患者血清CA153、VEGF、TSGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同腫瘤直徑、臨床分期、分化程度、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況患者血清CA153、VEGF、TSGF水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前血清CA153、VEGF、TSGF水平與治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2、3。

2.4 乳腺癌患者血清CA153、VEGF、TSGF表達(dá)水平對(duì)預(yù)后的影響 血清腫瘤標(biāo)記物高水平（CA153>153.31 U/mL、VEGF>423.65 pg/mL、

TSGF>232.14 U/mL）表達(dá)組分別為35、38、42例，低水平（CA153≤153.31 U/mL、VEGF≤423.65 pg/mL、TSGF≤232.14 U/mL）表達(dá)組分別為78、75、71例。Kaplan-Meier生存分析顯示，乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)記物高水平表達(dá)組5年無(wú)事件生存率明顯低于低水平表達(dá)組（字2=36.572、58.163、37.947，P=0.000、0.000、0.000），見(jiàn)圖1～3。

2.5 血清腫瘤標(biāo)記物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺癌診斷評(píng)價(jià)四格表以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，血清腫瘤標(biāo)記物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果與病理診斷結(jié)果比較，見(jiàn)表4。

3 討論

乳腺癌的發(fā)生是在多種致癌因素的作用下乳腺上皮細(xì)胞基因發(fā)生突變，在整個(gè)演變過(guò)程中，多種相關(guān)腫瘤分子標(biāo)記物參與其中。腫瘤分子標(biāo)記物是由腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放或是腫瘤與宿主相互作用而產(chǎn)生的一類(lèi)物質(zhì)，這類(lèi)標(biāo)記物可以存在于細(xì)胞、組織，也可以在體液中出現(xiàn)，而良性疾病或正常人群一般不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生微量，根據(jù)它們的出現(xiàn)或量的變化來(lái)預(yù)判腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[6]，根據(jù)升高的標(biāo)記物種類(lèi)及水平以此了解腫瘤的組織發(fā)生及細(xì)胞分化程度等[7]，因此根據(jù)腫瘤組織及外周體液中的腫瘤相關(guān)標(biāo)記物表達(dá)水平可以作為腫瘤診斷、病情監(jiān)控及治療后隨訪的指標(biāo)。由于組織活檢作為有創(chuàng)檢查，不僅增加了患者的痛苦，而且有一定風(fēng)險(xiǎn)，這就限制了腫瘤免疫組織化學(xué)法的應(yīng)用;血清學(xué)檢查具有標(biāo)本采集方便、創(chuàng)傷小、檢查費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，更適合高危人群篩查及治療后隨訪。有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤早期臨床癥狀沒(méi)有出現(xiàn)之前血清標(biāo)記物即可增高，因此血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)可用于腫瘤早期診斷[8]。由于大部分腫瘤標(biāo)記物缺乏器官特異性，因此單一標(biāo)記物檢測(cè)敏感性及準(zhǔn)確性均欠佳。本文就CA153、VEGF、TSGF聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)在乳腺癌診斷及監(jiān)控治療方面做一探討。

CA153是糖類(lèi)抗原物質(zhì)，最早是從乳腺癌組織碎片中提取的，它是最早用于診斷乳腺癌經(jīng)典標(biāo)記物。CA153位于腫瘤細(xì)胞膜上，當(dāng)乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，細(xì)胞膜上蛋白酶和唾液酶活性增強(qiáng)，致使細(xì)胞骨架被破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原凋落釋放入血，引起外周血液中CA153含量升高[9]。研究發(fā)現(xiàn)，CA153能促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移，這是由于它不僅能增強(qiáng)細(xì)胞粘附，還能抑制T淋巴細(xì)胞和淋巴因子激活殺傷細(xì)胞[10]。文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道，乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，血清CA153表達(dá)水平顯著增高，因此可以根據(jù)血清CA153水平含量判斷有無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌組血清CA153水平明顯高于良性對(duì)照組和正常對(duì)照組（P<0.01）。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)CA153陽(yáng)性判斷切割值定為25.00 U/mL時(shí)，血清CA153診斷乳腺癌的敏感性為66.91%，說(shuō)明單項(xiàng)檢測(cè)敏感度不足。

VEGF是來(lái)自腫瘤細(xì)胞分泌的血管通透因子，是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它不僅參與促進(jìn)腫瘤血管形成，為毛細(xì)血管建立創(chuàng)造了條件，增加血管通透性，從而為腫瘤組織提供營(yíng)養(yǎng)，加速腫瘤的生長(zhǎng)，還促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂、增生和趨化，加速了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲[13]。隨著瘤體不斷生長(zhǎng)增大，伴供血、供氧不足，這時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α分泌增加，通過(guò)調(diào)控VEGF分泌增加[14]。當(dāng)腫瘤組織中VEGF大量生成時(shí)，其中可溶性VEGF進(jìn)入循環(huán)，血清VEGF含量升高，因此VEGF可以作為乳腺癌篩查和診斷指標(biāo)。國(guó)外學(xué)者Sa-Nguanraksa等[15]研究表明，VEGF高表達(dá)水平與腫瘤侵襲呈正相關(guān)，因此可以根據(jù)血清VEGF水平表達(dá)監(jiān)控腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者血清VEGF水平較無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者明顯增高（P<0.01）;乳腺癌患者治療后血清VEGF水平較治療前明顯降低（P<0.01）。因此VEGF水平可作為預(yù)后隨訪的指標(biāo)，但單項(xiàng)檢測(cè)敏感性仍不盡人意。

TSGF是惡性腫瘤及周邊毛細(xì)血管大量增生涉及的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，又稱(chēng)惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子，在惡性腫瘤形成早期即釋放到血液中達(dá)到一定的濃度水平，因此TSGF對(duì)乳腺癌早期診斷具有一定價(jià)值[16]。由于TSGF對(duì)非腫瘤血管增生無(wú)明顯關(guān)系，具有癌與非癌的鑒別能力[17]，因而作為一種廣譜腫瘤標(biāo)記物應(yīng)用于多種癌癥的臨床腫瘤輔助診斷。TSGF就其本質(zhì)是血管形成因子或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子類(lèi)物質(zhì)，這兩種因子在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，其表達(dá)水平與腫瘤臨床分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，因此根據(jù)其血清表達(dá)水平可以監(jiān)控惡性腫瘤臨床分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、療效及預(yù)后[18]。本研究結(jié)果顯示，TSGF診斷乳腺癌的敏感度為66.37%，Ⅲ期+Ⅳ期、低+未分化、有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清TSGF水平明顯高于Ⅰ期+Ⅱ期、高+中分化、無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者（P<0.01）。

綜上，CA153、VEGF、TSGF可作為乳腺癌診療的判斷指標(biāo)，但單獨(dú)檢測(cè)價(jià)值有限。血清CA153、VEGF、TSGF與乳腺癌生物學(xué)行為密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)明顯提高乳腺癌診斷效能，動(dòng)態(tài)檢測(cè)有利于監(jiān)控腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后隨訪。

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（收稿日期：2020-11-17） （本文編輯：程旭然）