RA 患者抗核抗體陽(yáng)性與貧血的關(guān)聯(lián)性

孫家祥 李艷 張乃丹 楊浩

德陽(yáng)市人民醫(yī)院，四川 德陽(yáng) 618000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）為一種常見的免疫性慢性疾病，在我國(guó)發(fā)病率約為 3.60‰～5.00‰［1］，以女性多見，其發(fā)病初期臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)不典型，但臨床進(jìn)展較迅速，早期主要以各種關(guān)節(jié)為侵蝕對(duì)象，后期會(huì)造成多器官多系統(tǒng)損害。以貧血為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)損害是RA 患者除關(guān)節(jié)損害外較常見的臨床表現(xiàn)。有資料報(bào)道，RA 患者確診1 年內(nèi)合并貧血的概率達(dá)5%［2］。但這種貧血在疾病早期較為隱匿，也極易被忽略。貧血可能與疾病活躍程度、關(guān)節(jié)侵蝕緊密相關(guān)，并可預(yù)示轉(zhuǎn)歸［3］。RA 患者伴貧血的發(fā)生應(yīng)引起人們的高度關(guān)注。在實(shí)際工作中我們發(fā)現(xiàn)，RA 伴抗核抗體（ANA）陽(yáng)性者，與貧血發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)性，應(yīng)引起臨床重視。因此，本研究回顧性分析了251 例RA 患者紅細(xì)胞主要參數(shù)變化，對(duì)比分析了RA 患者ANA 陽(yáng)性與ANA 陰性貧血發(fā)生率及血紅蛋白差異，以進(jìn)一步探討ANA 在RA 貧血發(fā)生過程中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院風(fēng)濕免疫科2018 年8 月至2020 年6 月年確診的251 例RA 患者為研究對(duì)象。按ANA 檢測(cè)結(jié)果分為ANA 陽(yáng)性組106 例和ANA 陰性組 145 例。ANA 陽(yáng)性組：男 32 例，女 74 例，年齡 18～93歲，平均年齡（51.3±21.1）歲，病程 1.5～32 年，平均病程（19.2±9.1）年。ANA 陰性組：男 41 例，女 104 例，年齡15～88歲，平均年齡（49.8±20.4）歲，病程 2～30.5 年，平均病程（18.2±8.9）年。隨機(jī)選取本院同期健康體檢者100 例作為對(duì)照組，均為ANA 陰性。其中男性29 例，女性 71 例。年齡 18～85 歲，平均年齡（49.2±18.1）歲。各組性別、年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：執(zhí)行美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EuLAR）聯(lián)合推出的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤、糖尿病、結(jié)核、重癥肝炎以及診斷明確的血液疾病等慢性疾病者；半年內(nèi)有過嚴(yán)重感染、嚴(yán)重外傷及接受過外科手術(shù)患者。

1.3 方法與儀器

1.3.1 標(biāo)本采集。均采集清晨空腹靜脈血，當(dāng)日完成檢測(cè)。

1.3.2 紅細(xì)胞主要參數(shù)檢測(cè)。靜脈血2mL 以EDTAK2 抗凝送檢，使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀sysmexXN-2000 分析，試劑為sysmex 原包裝配套試劑。

1.3.3 抗核抗體（ANA）檢測(cè)。靜脈血3mL 不抗凝送檢，兩小時(shí)內(nèi)完成血清分離。ANA 采用間接免疫熒光法，試劑為德國(guó)歐蒙公司提供的含Hep-2 細(xì)胞及猴肝組織切片的雙基質(zhì)生物薄片。

1.4 觀察指標(biāo) 紅細(xì)胞主要參數(shù)：紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW）、RBC 計(jì)數(shù)、Hb 濃度、紅細(xì)胞比容（HCT）；ANA以抗體滴度≥1∶100 判為陽(yáng)性。貧血分類標(biāo)準(zhǔn)：男90g/L＜Hb＜120g/L，女 90g/L＜Hb＜110g/L，為輕度貧血；60g/L＜Hb＜90g/L 為中度貧血，30g/L＜Hb＜60g/L 為重度貧血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。紅細(xì)胞主要參數(shù)（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；貧血率以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組紅細(xì)胞主要參數(shù)比較 ANA 陽(yáng)性組與ANA陰性組比較，Hb 下降明顯，紅細(xì)胞主要參數(shù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 1。

2.2 ANA 陽(yáng)性組與ANA 陰性組貧血發(fā)生率比較 251例RA 患者共發(fā)生貧血88 例，總貧血率為35.06%。其中ANA 陽(yáng)性組貧血47 例，貧血率44.34%；ANA 陰性組貧血41 例，貧血率28.28%比較。兩組輕度貧血率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），中、重度貧血率及總貧血率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 ANA 陽(yáng)性組不同滴度病例紅細(xì)胞主要參數(shù)比較106 例 ANA 陽(yáng)性組中，滴度≥1∶100 共 52 例，滴度≥1∶320 共 40 例，滴度≥1∶1000 共 14 例。滴度≥1∶100 組、滴度≥1∶320 組與ANA 陰性組比較，紅細(xì)胞主要參數(shù)變化不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；當(dāng)?shù)味取?∶1000 時(shí)，Hb 下降明顯，紅細(xì)胞主要參數(shù)變化顯著，與其他各組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 各組紅細(xì)胞主要參數(shù)比較（）

表1 各組紅細(xì)胞主要參數(shù)比較（）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與 ANA 陰性組比較，#P＜0.05

組別 n Hb（g/L） RDW（%） RBC（×1012/L） HCT（%）對(duì)照組 100 139.75±6.55 13.08±0.56 4.60±0.37 41.92±2.12 ANA 陰性組 145 117.45±18.01* 14.60±1.97* 4.08±0.66* 36.41±4.93*ANA 陽(yáng)性組 106 108.17±22.78*# 15.33±1.97*# 3.78±0.86*# 34.56±5.28*#t 3.474 -2.906 2.948 2.845 P 0.001 0.004 0.004 0.005

表2 ANA 陽(yáng)性組與ANA 陰性組貧血發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

RA 患者隨病程進(jìn)展，常伴有不同程度貧血。國(guó)內(nèi)資料報(bào)道RA 貧血發(fā)生率為30%～70%［5-6］，主要以輕中度貧血為主。本研究251 例RA 患者共發(fā)生貧血88例，總貧血率為35.06%。RA 患者發(fā)生的貧血，有免疫性貧血，也有非免疫性貧血，其中非免疫性貧血是RA患者貧血的主體，并以慢性貧血、缺鐵性貧血為主要類型［6］。貧血患者病程一般相對(duì)較長(zhǎng)，如控制不及時(shí)，還與患者關(guān)節(jié)損害與功能障礙甚至預(yù)后密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)外較多報(bào)道用貧血高度關(guān)聯(lián)指標(biāo)RDW 來(lái)評(píng)估RA 病情與預(yù)后引起了臨床極大關(guān)注［7-8］。RA 致貧血原因復(fù)雜，大多研究認(rèn)為可能與患者體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素（EPO）異常和活躍的細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)［8-10］。RA 患者體內(nèi)EPO 生成減少［9］，加之長(zhǎng)期的慢性炎癥狀態(tài)使機(jī)體對(duì)貧血反應(yīng)遲鈍，不能及時(shí)激發(fā)機(jī)體合成足量的EPO促進(jìn)RBC 補(bǔ)充，使得貧血進(jìn)一步發(fā)展，隨病情發(fā)展這種表現(xiàn)尤為明顯。RA 患者體內(nèi)細(xì)胞因子異常活躍表達(dá)，干擾素 γ（INF-γ）、白細(xì)胞介素 1α（IL-1α）、白細(xì)胞介素 1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等含量豐富［10-12］。這些細(xì)胞因子在 RA 貧血發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。部分因子不但能夠直接抑制機(jī)體紅細(xì)胞集落形成單位（CFU-E）和紅細(xì)胞早期集落形成單位（BFU-E）形成［10］，抑制 RBC 生長(zhǎng)，同時(shí)還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制EPO 產(chǎn)生、誘導(dǎo)一氧化氮（NO）生成、調(diào)高鐵調(diào)素、干擾鐵吸收及代謝等多種途徑，造成RBC生成及成熟異常、凋亡加快，促進(jìn)貧血的發(fā)生［11-12］。另外，藥物也可能是RA 患者發(fā)生貧血原因之一。少數(shù)患者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑和非甾體類抗炎止痛藥，可抑制患者骨髓造血功能、引起胃腸道失血或鐵吸收減少而導(dǎo)致貧血的發(fā)生［13］。

表3 ANA 陽(yáng)性組不同滴度病例紅細(xì)胞主要參數(shù)比較（）

表3 ANA 陽(yáng)性組不同滴度病例紅細(xì)胞主要參數(shù)比較（）

注：與 1∶100 滴度組比較，①P＜0.05；與 1∶320 滴度組比較，②P＜0.05

ANA 滴度 n Hb（g/L） RDW（%） RBC（×1012/L） HCT（%）AN 陰性組 145 117.45±18.01 14.60±1.97 4.08±0.66 36.41±4.93 1∶100 52 112.46±19.22 15.14±2.01 3.93±0.72 34.95±4.97 1∶320 40 109.15±26.58 15.03±1.81 3.75±1.03 35.12±5.78≥1∶1000 14 93.14±18.21①② 16.89±1.61①② 3.35±0.69①② 30.94±3.41①②

由于ANA 不是RA 診斷特異抗體，相對(duì)于其他血清標(biāo)志物，ANA 易被忽略。本資料中RA 患者ANA 陽(yáng)性率為42.23%，與其他文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［14-15］。實(shí)際上ANA 陽(yáng)性可提示患者體內(nèi)存在不同類型的多種自身抗體，ANA 滴度高低也與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，RA 病例中ANA 陽(yáng)性者比ANA 陰性者比較，不但貧血機(jī)率增加，且Hb 下降明顯。不過，當(dāng)ANA 滴度較低（≤1∶320）時(shí)，可能患者體內(nèi)自身抗體表達(dá)還不活躍，Hb 與ANA 陰性組相比并無(wú)顯著差異，但當(dāng)?shù)味取?∶1000 時(shí)，Hb 顯著下降，RDW 增大明顯，貧血表現(xiàn)明顯。原因推測(cè)：一方面，這些自身抗體可與RBC 膜直接結(jié)合導(dǎo)致RBC 被具有Fc 段受體的巨噬細(xì)胞吞噬，或通過補(bǔ)體的激活造成RBC 裂解，使RBC 破壞加劇而發(fā)生貧血。另一方面，還有部分自身抗體能與EPO 受體結(jié)合導(dǎo)致骨髓造血功能低下，使RBC 生成減少而致貧血［6］。另外，ANA 陽(yáng)性是否預(yù)示RA 合并其他自身免疫性疾病或存在潛在的可能，值得關(guān)注。由于自身免疫性疾?。ˋID）發(fā)病初期臨床癥狀不典型，RA合并其他 AID 易被忽略。秦思等［16］對(duì) 124 例 RA 患者觀察發(fā)現(xiàn)其中合并干燥綜合征（SS）者就高達(dá)47 例，約37.90%，且ANA 均為陽(yáng)性；47 例中有24 例是診斷RA后數(shù)年逐漸合并SS。馮波等［17］報(bào)道其對(duì)1247 例RA患者研究發(fā)現(xiàn)有22 例合并強(qiáng)直性脊柱炎（AS），約1.76%；肖田田等［18］回顧分析了抗 SSA 陽(yáng)性的 28 例RA 病例發(fā)現(xiàn)有2 例合并了SS，約7.14%。說明RA 合并其他AID 并不少見，通過ANA 檢測(cè)可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)。本資料研究的106 例ANA 陽(yáng)性的RA 患者中，有2 例合并 SS，1 例合并系統(tǒng)性硬化癥（SSc），其中 1 例為中度貧血。這些重疊綜合征病情比單純RA 要復(fù)雜，除了自身抗體的侵蝕作用，上述細(xì)胞因子可能更活躍表達(dá)，不但關(guān)節(jié)和骨骼損傷相對(duì)嚴(yán)重，也導(dǎo)致貧血發(fā)生機(jī)率進(jìn)一步增加，貧血程度也相對(duì)嚴(yán)重。本研究樣本較少，還需大樣本量進(jìn)一步跟蹤分析，特別是RA 患者ANA高滴度陽(yáng)性與貧血發(fā)生相關(guān)性尤值得深入研究。同時(shí)文獻(xiàn)報(bào)道通過隨訪發(fā)現(xiàn)，抗SSA 陽(yáng)性的RA 病例血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、抗環(huán)狀瓜氨酸肽抗體（抗-CCP）長(zhǎng)期處于較高水平，提示炎癥活動(dòng)度較高，對(duì)藥物的效應(yīng)性相對(duì)較差，推測(cè)抗SSA 陽(yáng)性還可能是RA患者難治性及預(yù)后較差的一個(gè)指標(biāo)［18］。

綜上所述，ANA 陽(yáng)性的RA 患者較單純RA 患者可能更易發(fā)生貧血，病情程度也相對(duì)嚴(yán)重。臨床對(duì)RA患者應(yīng)重視ANA 檢測(cè)，以全面評(píng)估病情，并注意合并其他AID 可能，以進(jìn)一步提高RA 患者生存質(zhì)量。