廖敏輝，趙春梅

(1.深圳大學(xué)總醫(yī)院藥學(xué)部，廣東深圳 518055；2.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院腎臟病科，廣東深圳 518100)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已成為全球性公共衛(wèi)生問題，2012年的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)我國CKD的患病率為10.8%[1]。CKD患者通常合并多種疾病，長期服用多種藥物，存在諸多用藥問題。與此同時，長期服用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑類藥物也增加了CKD患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADRs)的風(fēng)險[2]。目前，我國針對CKD門診患者的藥學(xué)服務(wù)尚缺乏統(tǒng)一的模式和規(guī)范。藥物治療管理(medication therapy management，MTM)最早興起于美國社區(qū)，由專業(yè)藥師為患者提供用藥教育、咨詢指導(dǎo)等服務(wù)。國內(nèi)外多項研究表明，MTM能顯著減少藥物相關(guān)問題(drug related problems，DRPs)的發(fā)生，提高患者的用藥依從性，降低醫(yī)療費用[3]。深圳大學(xué)總醫(yī)院藥學(xué)部結(jié)合自身特點，運用MTM模式，為CKD患者開展藥學(xué)門診，以提高藥物治療的安全性、有效性和合理性。

1 MTM的內(nèi)容

MTM包括5個核心元素：藥物治療評估(medication therapy review)，個人用藥記錄(personal medication record)，藥物相關(guān)活動計劃(medication-related action plan)，干預(yù)和/或轉(zhuǎn)診，以及文檔記錄和隨訪[4]。CKD的MTM門診旨在培養(yǎng)CKD患者的自我藥物治療管理能力，關(guān)注和解決CKD患者主要的DRPs，包括ADRs、用藥依從性、用藥錯誤、用藥目的不明確等問題。

1.1 藥物治療評估 建立首次就診CKD患者的信息檔案、回顧既往病史和用藥史，評估肝腎功能、免疫功能、藥物治療情況等。

1.2 個人用藥記錄 整理CKD患者目前用藥情況，制作個人用藥記錄表，方便患者就診時向其他醫(yī)務(wù)人員提供用藥信息和患者居家用藥管理。

1.3 藥物相關(guān)活動計劃 制作患者的藥物相關(guān)活動計劃清單(僅供醫(yī)務(wù)人員使用)，針對CKD患者目前存在的DRPs、生活方式或飲食，進行適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，并及時與患者的主診醫(yī)師溝通。

1.4 干預(yù)和/或轉(zhuǎn)診 為CKD患者提供個體化的用藥教育和用藥干預(yù)措施，增強患者對治療目的和所用藥物的了解程度，指導(dǎo)患者正確服用藥物，并解答患者有關(guān)用藥的疑問。對于部分不能解決的問題，轉(zhuǎn)診給相關(guān)的其他醫(yī)務(wù)人員。

1.5 文檔記錄和隨訪 記錄干預(yù)情況，制定隨訪計劃，跟進藥物治療情況，預(yù)約復(fù)診。

2 MTM實踐典型案例

2.1 優(yōu)化治療方案，避免用藥錯誤 患者，男性，32歲，身高166 cm，體質(zhì)量61 kg，體質(zhì)量指數(shù)22.14 kg/m2，臨床診斷：腎病綜合征、特發(fā)性膜性腎病、高脂血癥、高血壓2級(中危)?；颊叩挠盟幏桨讣癉RPs見表1。

表1 患者的藥物相關(guān)活動計劃清單

特發(fā)性膜性腎病通常單用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，需同時聯(lián)用免疫抑制劑，可聯(lián)合烷化劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，不推薦聯(lián)合其他免疫抑制劑[5]。免疫抑制劑的選擇主要基于全面考慮藥物治療帶來的潛在獲益和風(fēng)險，以及臨床醫(yī)師和患者的意愿。該患者已使用甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯方案1個月余，尿常規(guī)結(jié)果提示尿蛋白++++，考慮目前方案控制尿蛋白療效欠佳，嗎替麥考酚酯用于治療特發(fā)性膜性腎病屬于超說明書用藥，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不充分?；颊邽橛g期男性，未婚未育，環(huán)磷酰胺等烷化劑類藥物生殖毒性較大，不宜使用；與環(huán)孢素比較，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司出現(xiàn)多毛癥、牙齦增生和腎毒性等ADRs風(fēng)險更低[6]。經(jīng)與患者和臨床醫(yī)師充分溝通，建議將嗎替麥考酚酯改為他克莫司。患者測空腹血糖，結(jié)果提示糖耐量受損，且有糖尿病家族病史，建議密切監(jiān)測他克莫司的血藥濃度和血糖。特發(fā)性膜性腎病處于高凝狀態(tài)，對于血漿白蛋白<28 g/L且出血風(fēng)險低的患者推薦抗凝治療[7]。該患者血漿白蛋白為33 g/L，血栓風(fēng)險較小，因此建議暫時停用華法林抗凝治療。該患者使用埃索美拉唑腸溶片的目的在于預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的消化系統(tǒng)ADRs，早上服用優(yōu)于夜間服用，建議將服藥時間調(diào)整為早餐前半小時，注意與他克莫司服用時間間隔2 h以上?；颊咴卺t(yī)師和藥師的共同藥物治療管理下，6個月后尿蛋白已轉(zhuǎn)陰，除體質(zhì)量稍有增加外，未出現(xiàn)其他ADRs。

2.2 明確治療目的，增強用藥依從性 患者，男性，26歲，主訴：“胸口不適，呼吸急促，四肢無力”，3個多月前至醫(yī)院就診，臨床診斷為腎病綜合征(微小病變型)，一直規(guī)律服用潑尼松片。2 d前，患者因出差未按時復(fù)診，自行停藥2 d，停用時潑尼松片劑量為30 mg，qd。臨床藥師提出糖皮質(zhì)激素應(yīng)緩慢逐步減量，突然停藥會出現(xiàn)不適，因此判斷患者目前癥狀為停用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的停藥綜合征。立即將患者轉(zhuǎn)診至腎臟病科，繼續(xù)予潑尼松片30 mg，qd。臨床藥師針對該患者進行了有關(guān)糖皮質(zhì)激素的個體化用藥宣教，并要求患者復(fù)述重點內(nèi)容。3個月后，電話回訪，患者經(jīng)過規(guī)律的藥物治療，尿蛋白已轉(zhuǎn)陰并逐步停用糖皮質(zhì)激素，未再出現(xiàn)上述不適。藥師建議患者定期復(fù)查尿常規(guī)，監(jiān)測尿蛋白。

糖皮質(zhì)激素對下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal gland,HPA)軸有抑制作用，長療程使用糖皮質(zhì)激素，突然停藥時，因HPA軸長期受到抑制，內(nèi)源性皮質(zhì)激素分泌不足，可導(dǎo)致乏力、軟弱、食欲減退等停藥反應(yīng)，并且突然停藥可出現(xiàn)疾病的反跳現(xiàn)象，影響治療效果。該患者因?qū)μ瞧べ|(zhì)激素類藥物不夠了解，自行停藥，影響了藥物治療的安全性和療效。藥師對該患者加強用藥教育，讓患者明確了治療目的以及服藥注意事項。

2.3 監(jiān)測ADRs，減少藥源性疾病 患者，男性，50歲，因“腎移植術(shù)后7個月，血糖升高1個月”，來本院就診。既往診斷：腎移植術(shù)后、類固醇性糖尿病、高血壓3級(高危)、高脂血癥?；颊叻盟四灸z囊 3 mg，bid，嗎替麥考酚酯片0.75 g，bid，甲潑尼龍片8 mg，qd，潑尼松片10 mg，qd，抗排異反應(yīng)；服用阿卡波糖片50 mg，tid，使用甘精胰島素注射液26 U，qn，降血糖；服用硝苯地平控釋片30 mg，qd，特拉唑嗪片2 mg，qd，降血壓；服用阿托伐他汀鈣片20 mg，qn，降血脂。其中，甲潑尼龍片和潑尼松片屬于重復(fù)使用的藥物，而降血糖所用藥物屬于治療效果不佳或無效的藥物。

患者7個月前行腎移植手術(shù)，術(shù)后予他克莫司膠囊3.0 mg，bid，嗎替麥考酚酯片0.5 g，bid，甲潑尼龍片8 mg，qd，規(guī)律治療?；颊咦允鲆蚧煜幤罚瑢⒓诐娔猃埰? mg，qd和潑尼松片10 mg，qd，同時服用，1個月前出現(xiàn)口干、視物模糊等癥狀，門診復(fù)查發(fā)現(xiàn)血糖升高，診斷為類固醇性糖尿病?？紤]到患者的類固醇性糖尿病與重復(fù)用藥增加了糖皮質(zhì)激素的劑量有關(guān)，臨床藥師對患者進行糖皮質(zhì)激素用藥教育后，轉(zhuǎn)診到腎臟病科住院治療。入院時，患者餐前血糖最高達31.4 mmol/L，餐后血糖最高值無法測出，入院后停用阿卡波糖片，予以門冬胰島素注射液和甘精胰島素注射液強化降血糖治療，同時停用他克莫司膠囊，改用環(huán)孢素軟膠囊治療，并將甲潑尼龍片劑量減少為6 mg，qd。根據(jù)患者的血糖水平及時調(diào)整胰島素用量，監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度并調(diào)整劑量。出院時患者血糖穩(wěn)定，視物模糊較前明顯好轉(zhuǎn)。出院1個月后，停用環(huán)孢素，改用他克莫司，6個月后，患者在停用降糖藥物情況下血糖能維持在正常水平。

該患者出現(xiàn)類固醇性糖尿病可能與重復(fù)使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致類固醇激素長期處于較高水平有關(guān)。糖皮質(zhì)激素通過刺激胰高血糖素分泌，導(dǎo)致肝臟產(chǎn)糖增加，這一效應(yīng)具有劑量相關(guān)性，另外可增加外周胰島素抵抗等機制，誘發(fā)類固醇性糖尿病[8]?；颊唛L時間同時服用甲潑尼龍和潑尼松，增加了類固醇性糖尿病發(fā)生的風(fēng)險，減少糖皮質(zhì)激素的劑量有利于血糖的控制。不包含糖皮質(zhì)激素的抗排異治療方案目前還存在爭議，從長期使用的獲益和風(fēng)險比較，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的毒性超過低劑量糖皮質(zhì)激素的毒性，所以長期低劑量糖皮質(zhì)激素的抗排異方案推薦程度較高[9]。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑也可引起血糖升高，其中他克莫司對血糖的影響要大于環(huán)孢素[10]。在患者血糖水平非常高的情況下，選用對血糖影響較小的環(huán)孢素和低劑量的糖皮質(zhì)激素，有利于對血糖的控制。而環(huán)孢素的腎毒性強于他克莫司[6]，在血糖控制平穩(wěn)的前提下，長療程的免疫抑制方案中選擇他克莫司有利于減少對移植腎的毒性。

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用是移植術(shù)后糖尿病的發(fā)病因素，而胰島B細胞功能衰竭可能是移植后糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵因素[11]，早期使用胰島素保護B細胞功能有助于降低移植術(shù)后糖尿病的發(fā)病風(fēng)險[12]。

3 小 結(jié)

盡管影響DRPs發(fā)生的因素眾多，但缺乏合理的用藥指導(dǎo)是造成患者藥品費用過高、用藥依從性差甚至出現(xiàn)ADRs等問題的重要因素[3]。CKD患者因病種的多樣性和治療藥物的安全性，使其MTM面臨諸多困難。本院在對住院患者開展藥學(xué)服務(wù)的基礎(chǔ)上，積極探索對門診患者的MTM。MTM模式的藥學(xué)門診，關(guān)注和解決藥物治療過程中的DRPs，可以很好地提高藥物治療的安全性和有效性。腎病藥學(xué)門診實踐典型案例可以為CKD患者的MTM提供借鑒和參考。