奧氮平對(duì)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療止吐效果研究

杜曉薇， 杜 成， 劉渤娜， 屈淑賢， 鄭振東

1.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121000；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 沈陽 110016

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率逐年遞增[1-2]。乳腺癌患者的治療方法包括手術(shù)、放療、化療及靶向治療等。其中，阿霉素+環(huán)磷酰胺/表柔比星+環(huán)磷酰胺(AC/EC)方案是常規(guī)推薦的化療方案之一，但其屬高致吐化療方案，化療所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)較為明顯。CINV是腫瘤化療過程中一種常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重嘔吐還可能導(dǎo)致患者水電解質(zhì)失衡，營養(yǎng)缺乏及失眠，大大降低患者治療受益[3]。阿瑞匹坦聯(lián)合5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)3受體拮抗劑和地塞米松的三聯(lián)止吐方案是緩解乳腺癌CINV的常用治療手段，可大大降低CINV發(fā)生率。有研究報(bào)道，奧氮平可通過拮抗多巴胺和5-HT受體等多種神經(jīng)遞質(zhì)受體進(jìn)一步緩解CINV的發(fā)生[4-5]。本研究旨在探討奧氮平聯(lián)合或不聯(lián)合三聯(lián)止吐方案對(duì)接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的止吐效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年3月至2020年3月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院首次接受AC/EC化療方案的49例乳腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為乳腺癌；年齡20～80歲；美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評(píng)分≤2分；確診后首次治療；無糖尿病、消化性潰瘍及嚴(yán)重心臟病，無嚴(yán)重器官衰竭，無免疫缺陷；血常規(guī)檢查：肝腎功能、電解質(zhì)均正常；化療前24 h內(nèi)均未出現(xiàn)嘔吐，也未使用其他止吐藥或鎮(zhèn)靜劑；無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，無腦轉(zhuǎn)移，無消化道阻塞，未進(jìn)行放射治療等。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次化療；化療前24 h需口服止吐藥；有化療禁忌證；有藥物精神依賴；長期使用激素；惡性體腔積液。根據(jù)止吐方案將患者分為常規(guī)組(n=32)與觀察組(n=17)。觀察組患者年齡41～64歲，平均年齡(53.8±7.7)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(24.1±2.0)kg/m2；腫瘤分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期9例；ECOG評(píng)分：0分15例，1分2例。常規(guī)組患者年齡40～65歲，平均年齡(52.6±7.5)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(23.6±1.9)kg/m2；腫瘤分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期22例；ECOG評(píng)分：0分29例，1分3例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2 研究方法 觀察組患者接受奧氮平、阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松四聯(lián)止吐方案，具體方法及劑量：奧氮平5.00 mg，1次/d(d1～d3)；阿瑞匹坦125.00 mg(d1)，80.00 mg(d2～d3)；帕洛諾司瓊0.25 mg(d1)；地塞米松6.00 mg(d1～d3)。常規(guī)組患者接受阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松三聯(lián)止吐方案，具體方法及劑量：阿瑞匹坦125.00 mg(d1)，80.00 mg(d2～d3)；帕洛諾司瓊0.25 mg(d1)；地塞米松6.00 mg(d1～d3)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者在整體期、急性期及延遲期的CINV發(fā)生率、完全緩解率及止吐藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。急性期CINV為用藥后24 h內(nèi)發(fā)生，延遲期CINV為用藥后24～120 h發(fā)生，整體期為用藥后0～120 h發(fā)生。完全緩解為不嘔吐且未使用急救藥物[6]。所有評(píng)價(jià)均在化療第1周期進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療后不同時(shí)期惡心、嘔吐發(fā)生情況比較 觀察組在急性期、延遲期與整體期的惡心、嘔吐發(fā)生率均低于常規(guī)組，但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組化療后不同時(shí)期惡心、嘔吐發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

2.2 兩組不同時(shí)期CINV完全緩解情況比較 觀察組化療后在急性期、延遲期及整體期的CINV完全緩解率均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組化療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者嗜睡、失眠、頭痛、便秘、疲勞、厭食的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中，兩組患者的便秘與疲勞的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。見表3。

表2 兩組不同時(shí)期CINV完全緩解情況比較/例(百分率/%)

3 討論

目前，化療仍然是惡性腫瘤的主要治療策略之一，其傾向于遍布全身并且已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期癌癥，約70%的癌癥患者接受化療。若無有效干預(yù)措施，CINV發(fā)生率將高達(dá)70%～80%[7]。CINV不僅降低了患者對(duì)化療的依從性，導(dǎo)致治療不能按時(shí)完成或停止，而且會(huì)導(dǎo)致厭食、營養(yǎng)缺乏，甚至水電解質(zhì)紊亂，直接影響患者的短期療效及生活質(zhì)量[8-9]。如何進(jìn)一步緩解CINV的癥狀，特別是針對(duì)高致吐性化療方案，依然是目前研究的熱點(diǎn)。

表3 兩組化療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

目前指南推薦，對(duì)于接受中度至高度致吐化療方案的患者的惡心嘔吐癥狀，應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和神經(jīng)激肽(neurokinin,NK)-1拮抗劑可有效降低CINV的發(fā)生[4,10]。其中，NK-1受體拮抗劑可通過與P物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合NK受體在延遲期發(fā)揮止吐作用；作用于5-HT受體的藥物主要在急性期惡心嘔吐的防治中發(fā)揮作用；而地塞米松的止吐機(jī)制尚不明確，目前多考慮與其抗炎和抑制5-HT釋放有關(guān)[11-12]?；?-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1拮抗劑三藥聯(lián)合的臨床研究也顯示了高達(dá)69.35%的惡心嘔吐防治效果與低毒性，進(jìn)一步證明三藥聯(lián)合止吐的確切效果[13]。

奧氮平是一種新型非典型抗精神病藥物，可阻斷與催吐通路相關(guān)的多種受體，包括多巴胺D1、D2、D3、D4受體，5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3和5-HT6受體，組胺H1受體和多種毒蕈堿受體[14-15]。Navari等[16]研究報(bào)道，奧氮平在預(yù)防急性CINV和遲發(fā)性CINV均有較好的療效，并推測(cè)5-HT2C受體的阻斷直接有助于CINV的改善。Kawazoe等[6]的研究回顧性分析了來自日本乳腺癌患者的數(shù)據(jù)，這些患者已進(jìn)行了1個(gè)周期的蒽環(huán)類藥物治療，并接受了阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合奧氮平治療，結(jié)果表明，奧氮平聯(lián)合三藥止吐方案在完全緩解及嘔吐防治方面較單純?nèi)?lián)止吐方案更有優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步證明了四聯(lián)止吐方案的可行性。

奧氮平具有鎮(zhèn)靜、增加食欲、增加體質(zhì)量的作用，可有效緩解腫瘤患者的失眠、抑郁、食欲不佳等不良反應(yīng)，進(jìn)一步提高治療效果及生存質(zhì)量。嗜睡是與奧氮平相關(guān)的不良反應(yīng)之一。本研究中，觀察組與常規(guī)組嗜睡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但奧氮平組患者的睡眠質(zhì)量有所改善，這可能有助于緩解患者的CINV癥狀；兩組患者的失眠發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本研究樣本數(shù)量較小有關(guān)。奧氮平另一常見不良反應(yīng)為疲勞。在本研究中，兩組患者的疲勞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示奧氮平的安全性良好，在能夠取得更好止吐效果的同時(shí)不會(huì)對(duì)患者造成明顯的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組化療后在急性期、延遲期及整體期的完全緩解率均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示加入奧氮平的四聯(lián)止吐方案可能使患者更加獲益。上述研究結(jié)果表明奧氮平藥物安全性良好，不良反應(yīng)可控，患者耐受性好。

綜上所述，奧氮平聯(lián)合阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松的止吐方案可提高患者CINV的完全緩解率，且藥物安全性良好，有助于改善患者化療后生活質(zhì)量，提高治療依從性。