貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和希羅達(dá)治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果觀察

呂莉 鄧明輝 郭立儀

【摘要】 目的：觀察貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和希羅達(dá)治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果。方法：選取本院2018年5月-2019年5月的82例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象。采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法分為研究組和對照組，每組41例。對照組采用奧沙利鉑和希羅達(dá)（XELOX方案）治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗治療。比較兩組總有效率、疾病控制率及毒副反應(yīng)?；颊呔S訪15個(gè)月，比較兩組無進(jìn)展生存時(shí)間。結(jié)果：研究組總有效率、疾病控制率分別為46.34%、82.93%，均高于對照組的21.95%、60.98%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為10.73個(gè)月[95%CI（6.3，14.9）]，對照組為7.26個(gè)月[95%CI（4.8，10.2）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組高血壓發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：采用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌可提高有效率和疾病控制率，延長無進(jìn)展生存時(shí)間，且患者對毒副反應(yīng)可以耐受。

【關(guān)鍵詞】 貝伐珠單抗 奧沙利鉑 希羅達(dá) 晚期結(jié)直腸癌

[Abstract] Objective： To observe the clinical effect of Bevacizumab combined with Oxaliplatin and Xeloda in the treatment of advanced colorectal cancer. Method： A total of 82 patients with advanced colorectal cancer in our hospital from May 2018 to May 2019 were selected as the research objects. The patients were divided into study group and control group by hidden number random method， 41 cases in each group. Patients in the control group were treated with Oxaliplatin and Xeloda （XELOX regimen）， and patients in the study group were treated with Bevacizumab on the basis of the control group. The total effective rate， disease control rate and toxic and side effects were compared between the two groups. All patients were followed up for 15 months， and progression-free survival time was compared between the two groups. Result： The total effective rate and disease control rate of the study group were 46.34% and 82.93% respectively， which were higher than 21.95% and 60.98% of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The median progression free survival was 10.73 months?[95%CI （6.3， 14.9）]， the control group was 7.26 months [95%CI （4.8， 10.2）]， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypertension in the study group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of other side effects between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Bevacizumab combined with XELOX regimen in the treatment of advanced colorectal cancer can improve the effective rate and disease control rate， prolong the progression free survival time， and patients can tolerate the toxicity.

[Key words] Bevacizumab Oxaliplatin Xeloda Advanced colorectal cancer

First-authors address： Huizhou Sixth Peoples Hospital， Huizhou 516211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.010

結(jié)直腸癌是常見的器官惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，由于早期多無明顯的癥狀，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬中、晚期[1-2]。對于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者而言，化療是他們的主要選擇之一，即使如此，患者的中位生存期僅為8個(gè)月[3]。所以一直以來，患者及他們的親友一直對本病的治療進(jìn)展?jié)M懷期待。奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康、希羅達(dá)等是晚期結(jié)直腸癌的一線化療藥物[4]，雖可在一定程度上延長患者的生存期，但從近年來相關(guān)文獻(xiàn)[5-7]報(bào)道顯示，總體有效率僅為25%～50%，療效仍有待提高。研究顯示，新生血管在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，貝伐珠單抗是一種人源化重組的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，應(yīng)用于臨床后，因療效顯著被美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期結(jié)直腸癌[8]。為此，本研究采用貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和希羅達(dá)治療晚期結(jié)直腸癌，評價(jià)其有效性和安全性，進(jìn)一步評價(jià)貝伐珠單抗的臨床價(jià)值，為臨床治療提高參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018年5月-2019年5月的82例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查，確診為晚期直腸癌，影像學(xué)存在可評價(jià)的客觀病灶;②年齡>18歲，血常規(guī)、肝腎功能正常，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤，或腦轉(zhuǎn)移;②合并炎性腸病及活動(dòng)性腸炎;③妊娠及哺乳期女性;④對本次研究藥物過敏。采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，對照組41例，研究組41例?；颊咧橥庋芯糠椒?，簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組41例患者給予130 mg/m2奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：海南錦瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143023，規(guī)格：50 mg）第1天靜脈滴注90 min，1 000 mg/m2希羅達(dá)（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g）第1～14天口服，2次/d，21 d為一個(gè)治療周期。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合7.5 mg/kg貝伐珠單抗（生產(chǎn)廠家：瑞士羅氏制藥有限公司，注冊證號：S20100023，規(guī)格：100 mg︰4 mL/瓶）第1天靜脈滴注，21 d為一個(gè)治療周期;3個(gè)治療周期后評價(jià)療效。所有患者化療前均給予預(yù)防嘔吐等治療，每周期化療開始前及結(jié)束后均行血、尿常規(guī)、生化及心電圖等檢測。

1.3 觀察指標(biāo) （1）近期療效：采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），完全緩解（CR）：病灶消失;部分緩解（PR）：病灶較基線縮小>30%;穩(wěn)定（SD）：病灶較基線縮小0～30%，或增加<20%;進(jìn)展（PD）：病灶較基線增加>20%，或新病灶出現(xiàn)?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%;疾病控制率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）遠(yuǎn)期療效：比較兩組無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），即治療開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間。（3）毒副反應(yīng)：采用美國國立癌癥研究4.03版本術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)評定患者化療期間毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 兩組患者的性別、腫瘤發(fā)生部位、病理類型、轉(zhuǎn)移部位、平均年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者近期療效比較 研究組總有效率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=8.029、6.973，P=0.005、0.017），見表2。

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較 研究組高血壓發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 遠(yuǎn)期療效 研究組無進(jìn)展生存期為10.73個(gè)月[95%CI（6.3，14.9）]，對照組為7.26個(gè)月[95%CI（4.8，10.2）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖1。

3 討論

奧沙利鉑和希羅達(dá)組合是晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案[9]。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，細(xì)胞毒性較前兩代有所增強(qiáng)，其藥理作用是藥物進(jìn)入機(jī)體后在較短時(shí)間內(nèi)結(jié)合全部DNA，并形成龐大的復(fù)合體，達(dá)到抑制DNA合成的目的[10-11]。希羅達(dá)是新研制的氟嘧啶氨基甲酸酯藥物，該藥為口服制劑，使用方便，服用后可快速被胃腸道吸收，進(jìn)入肝臟后經(jīng)羧基酯酶轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5-氟胞苷[12]，然后再由腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為中間體羧基酯酶轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5-氟胞苷，最終由胸磷化酶催化并轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。多個(gè)臨床試驗(yàn)證明，希羅達(dá)與奧沙利鉑組合應(yīng)用有良好的協(xié)同作用。本研究中對照組41例患者應(yīng)用奧沙利鉑+希羅達(dá)組合化療，總有效率、疾病控制率分別為21.95%、60.98%，無進(jìn)展生存時(shí)間為7.26個(gè)月[95%CI（4.8，10.2）]，仍有待提高。

近年來，隨著生物醫(yī)學(xué)研究的深入，惡性腫瘤發(fā)生、進(jìn)展的機(jī)制逐漸闡明，血管生成在惡性腫瘤治療中的作用越來越受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，50%～80%的結(jié)直腸癌組織中VEGF呈高表達(dá)[14-16]，這可能是結(jié)直腸癌患者化療效果不理想的重要原因之一。同時(shí)提示VECF是結(jié)直腸癌抗血管生成治療的重要靶點(diǎn)。貝伐珠單抗可特異性地結(jié)合VEGF-A，減少內(nèi)源性VEGF受體與VEGF-A的結(jié)合，致其無法活化達(dá)到抑制新生血管生成和腫瘤生長的目的[17]。本研究中研究組41例患者治療后ORR、DCR在對照組基礎(chǔ)上有顯著提高，分別為46.34%、82.93%，研究組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為10.73個(gè)月[95%CI（6.3，14.9）]，明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。貝伐珠單抗主要通過以下途徑發(fā)揮作用：首先貝伐珠單抗作用于腫瘤組織，抑制血管生成并使現(xiàn)有的血管退化，從而縮小腫瘤體積，阻止腫瘤進(jìn)展;其次，貝伐珠單抗可增加腫瘤血管壁的通透性，利于化療藥物在腫瘤組織間的輸送，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感度，從而更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用;第三，貝伐珠單抗作用于腫瘤血管，可使其逐漸趨向正?；?，達(dá)到治療的目的[18-19]。

貝伐珠單抗最常見不良反應(yīng)為腹痛、無力、高血壓、腹瀉、食欲下降、惡心、嘔吐等，極少數(shù)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)為出血、充血性心力衰竭、腎病綜合征、高血壓危象等。貝伐珠單抗具有舒張血管作用，患者服用后會(huì)增加血管阻力導(dǎo)致血壓升高。文獻(xiàn)[20]報(bào)道，貝伐珠單抗服用后高血壓的發(fā)生率可達(dá)30%。本研究結(jié)果顯示，研究組12例患者發(fā)生高血壓，研究組高血壓發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與既往報(bào)道基本相符，但12例患者給予降壓藥后血壓均得到控制，未影響治療。兩組惡心嘔吐、脫發(fā)、血小板減少、腹瀉、肝腎損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案化療不會(huì)增加毒副反應(yīng)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌可提高有效率和疾病控制率，延長無進(jìn)展生存時(shí)間，且患者耐受性良好，毒副反應(yīng)可以耐受。本研究的不足之處是樣本量較少，隨訪時(shí)間短，未對總生存時(shí)間進(jìn)行觀察，相信隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，貝伐珠單抗受益靶人群將更加明確，會(huì)給廣大結(jié)直腸癌患者帶來更多的希望。

參考文獻(xiàn)

[1]易涵，古再麗努爾·如則托合提，姜明燕，等.貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康與雷替曲塞治療氟尿嘧啶耐藥晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性[J].藥物評價(jià)研究，2020，43（2）：293-298.

[2]丁偉，韓麗，湯雷，等.貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑的新輔助化療對局部晚期結(jié)腸癌患者療效和預(yù)后的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2020，29（7）：745-749.

[3]宋慧琴，張君娜.消癌平口服液聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（5）：877-880.

[4]李向榮，李萍，劉曉麗.貝伐珠單抗聯(lián)合TPLF方案治療晚期胃癌臨床觀察[J].中國藥業(yè)，2019，28（22）：38-40.

[5]艾斌，楊軼璠.貝伐珠單抗在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的研究進(jìn)展[J].中國肺癌雜志，2020，23（7）：626-630.

[6]李亞俐，段山紅.腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合貝伐單抗治療晚期卵巢癌的效果[J].實(shí)用癌癥雜志，2019，34（11）：1891-1893.

[7]肖林，高遠(yuǎn)紅，劉孟忠.局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前放化療中新化療藥物應(yīng)用進(jìn)展[J].中華胃腸外科雜志，2014，17（1）：93-97.

[8] Atreya C E，Yaeger R，Chu E.Systemic therapy for metastatic colorectal cancer：From current standards to future molecular tar-geted approaches[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book，2017，37（4）：246-256.

[9] Xin Yu，Qiaoxuan Wang，Weiwei Xiao，et al.奧沙利鉑和卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗加放療的新輔助方案治療局部晚期直腸癌：單中心Ⅱ期研究結(jié)果[J].癌癥，2018，37（8）：346-355.

[10]張志國，李文文，楊凡，等.SOX聯(lián)合貝伐單抗和mFOLFOX6聯(lián)合貝伐單抗方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效和安全性比較[J].醫(yī)學(xué)綜述，2018，24（2）：389-393.

[11]高穎斐，高穎雯，張強(qiáng).XELOX方案與貝伐單抗聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效觀察[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（5）：724-726.

[12] Tarantino P，Curigliano G.Atezolizumab and Bevacizumab in Hepatocellular Carcinoma[J].N Engl J Med，2020，383（7）：694-695.

[13]鄒佳運(yùn)，王穎.抗表皮生長因子受體治療在晚期結(jié)直腸癌維持治療中的研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2019，23（17）：6-9.

[14]高玉芹，衛(wèi)剛要，魏軍功，等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2018，25（3）：262-265.

[15]馮芬，胡斌，招麗蓉，等.血清VEGF水平與貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效的關(guān)系研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（31）：6136-6139.

[16] Schulz C，Heinemann V，Heinrich K，et al.Predictive and prognostic value of magnesium serum level in FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab treated patients with stage IV colorectal cancer： results from the FIRE-3 （AIO KRK-0306） study[J].Anticancer Drugs，2020，31（8）：856-865.

[17]楊婧，陳妮娜，曹邦偉.血清同型半胱氨酸、腫瘤標(biāo)志物與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療療效的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2020，20（4）：394-396，402.

[18] Zhong L，Wang R，Wang Y，et al.Dual inhibition of VEGF and PARP suppresses KRAS-mutant colorectal cancer[J].Neoplasia，2020，22（9）：365-375.

[19] Bai L，Zhang D，Wu W，et al.Clinical outcomes of Chinese patients with metastatic colorectal cancer receiving first-line bevacizumab-containing treatment[J].Med Oncol，2015，32（2）：469.

[20]趙玲琳，李國元.奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)或替吉奧一線化療并序貫維持治療晚期胃癌的臨床研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2019，48（12）：2018-2022.

（收稿日期：2020-12-07） （本文編輯：姬思雨）