高晴倩 余秋陽 吳雪卿 馮佳梅 瞿文超 邵士珺 萬 華

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院乳腺科，上海201203）

乳腺增生病是一種以乳腺腺泡、導(dǎo)管上皮細(xì)胞及周圍結(jié)締組織增生為基本病理變化的非炎癥、非腫瘤性良性病變[1]，占乳房疾病的70%～80%，且發(fā)病率正逐年遞增[2]。有研究顯示，增生性病變可增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險[3]。本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“乳癖”范疇，病因病機為情志不暢、飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷以致氣滯血瘀、痰濕內(nèi)結(jié)，痰瘀阻于乳絡(luò)，結(jié)聚形成腫塊，臨床表現(xiàn)為慢性反復(fù)發(fā)作的乳房腫塊，皮色不變，常伴有隱痛或脹痛，癥狀隨喜怒而消長[4]。萬華教授結(jié)合長期臨床經(jīng)驗，在陽和解凝膏（《外科證治全生集》）基礎(chǔ)上化裁出經(jīng)驗方萬氏陽和解凝膏，溫經(jīng)化痰、行氣活血，外治乳腺增生病有較好的療效。本研究觀察了萬氏陽和解凝膏治療乳腺增生病的臨床療效，并與安慰劑進(jìn)行比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2019年5月至2019年11月于我院確診為乳腺增生病的患者70例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組34例與對照組36例。2組患者年齡、病程、婚育情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 治療組與對照組患者一般資料比較（±s）

表1 治療組與對照組患者一般資料比較（±s）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《現(xiàn)代中醫(yī)乳房病學(xué)》[5]107中乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18～50歲的女性，且月經(jīng)周期與經(jīng)期基本規(guī)律；治療前1個月經(jīng)周期內(nèi)總體乳房疼痛VAS評分≥4分；治療前1個月經(jīng)周期內(nèi)累計乳房疼痛天數(shù)≥3 d；患者自愿接受本研究治療方法并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并乳腺炎癥、乳腺腫瘤及其他有手術(shù)指征的乳腺疾病者；合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、血液等系統(tǒng)疾病或合并影響其生存的其他嚴(yán)重疾病者；乳腺局部皮膚有破損者；妊娠或哺乳期婦女、近半年有妊娠計劃者；過敏性體質(zhì)、皮膚易對橡皮膠等外用制劑過敏或已知對本藥成分過敏者；本次治療前1個月內(nèi)使用過治療乳腺增生病的中西藥物且半年內(nèi)使用過激素類藥物者；酗酒和/或服用精神活性物質(zhì)，藥物濫用和依賴者。

2 治療方法

2.1 治療組予萬氏陽和解凝膏治療。藥物組成：川烏、草烏、肉桂、當(dāng)歸、川芎、赤芍、乳香、沒藥、木香、白芷、大黃、青黛、黃連、黃柏、滑石。上述藥物按等比例研粉，取2.5 g藥粉摻藥于5 g凡士林上制成1劑中藥貼劑。雙側(cè)乳房每日各1劑，以最大腫塊為中心貼敷，連續(xù)貼敷6～8 h，經(jīng)期不停用。

2.2 對照組予萬氏陽和解凝膏模擬劑（即安慰劑）。取0.25 g萬氏陽和解凝膏藥粉摻于5 g凡士林上制成1劑模擬劑（1/10原藥物劑量），貼敷方法同治療組。2組均以治療1個月經(jīng)周期為1個療程，共治療2個療程，于停藥1個月經(jīng)周期后隨訪。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)記錄2組患者治療前、治療1個月經(jīng)周期后、治療2個月經(jīng)周期后和隨訪時乳房疼痛程度、疼痛天數(shù)及乳腺靶腫塊最大徑，均于月經(jīng)結(jié)束后5 d內(nèi)評價或檢測。

3.1.1 乳房疼痛程度采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）評價上個月經(jīng)周期乳房總體疼痛程度。

3.1.2 乳房疼痛天數(shù)記錄上個月經(jīng)周期內(nèi)疼痛天數(shù)（VAS評分大于0分即當(dāng)天有疼痛，0分即當(dāng)天無疼痛）。

3.1.3 乳腺靶腫塊最大徑由主治及主治以上級別醫(yī)師，按照臨床乳房觸診的操作規(guī)程檢查并記錄患者腫塊的最大徑。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。于治療前及治療2 個月經(jīng)周期后按照《現(xiàn)代中醫(yī)乳房病學(xué)》[5]110中的評分標(biāo)準(zhǔn)評價2 組患者的乳房疼痛和乳房腫塊積分。乳房疼痛積分包括乳房疼痛程度、乳房觸痛和上個月經(jīng)周期乳房疼痛持續(xù)時間，各項分值0～4 分，總分范圍為0～12 分。乳房腫塊積分包括乳房腫塊的質(zhì)地、分布范圍和大小，各項分值0～3 分，總分范圍為0～9 分?？偡衷礁叽戆Y狀越嚴(yán)重。

臨床治愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%，＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%，＜70%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)=[（治療前乳房疼痛和乳房腫塊積分-治療后乳房疼痛和乳房腫塊積分）/治療前乳房疼痛和乳房腫塊積分]×100%。

3.3 安全性指標(biāo)于治療前、治療2個月經(jīng)周期后檢測2組患者血尿常規(guī)、肝腎功能。治療期間監(jiān)測乳房用藥后局部皮膚不良反應(yīng)（紅斑、干燥、灼熱、糜爛、腫脹、瘙癢）發(fā)生情況。

3.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本 t 檢驗，非正態(tài)分布資料用四分位數(shù)表示，采用配對樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗；組間比較采用方差分析，非正態(tài)分布資料采用兩獨立樣本秩和檢驗。計數(shù)資料以例或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，臨床療效比較采用Fisher精確概率法。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.5 治療結(jié)果

3.5.1 2組患者臨床療效比較見表2。

表2 治療組與對照組患者臨床療效比較 單位：例

3.5.2 2組患者治療前后和隨訪時乳房疼痛程度比較見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后和隨訪時乳房疼痛VAS評分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對照組患者治療前后和隨訪時乳房疼痛VAS評分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期對照組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療1個月經(jīng)周期后 治療2個月經(jīng)周期后 隨訪時治療組 34 5.1±1.4 3.3±1.6*△ 2.0±1.7*△ 2.3±1.6*△對照組 36 5.1±1.2 4.1±1.5* 3.5±1.7* 3.8±1.5*

3.5.3 2組患者治療前后和隨訪時乳房疼痛天數(shù)比較見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后和隨訪時乳房疼痛天數(shù)比較[M（P25，P75）] 單位：d

3.5.4 2組患者治療前后和隨訪時乳房靶腫塊直徑比較見表5。

表5 治療組與對照組患者治療前后和隨訪時乳房靶腫塊直徑比較[M（P25，P75）] 單位：cm

3.6 安全性觀察治療期間2組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，治療組出現(xiàn)泌乳素輕度增高1例、局部皮膚瘙癢3例，對照組出現(xiàn)局部皮膚瘙癢1例。上述皮膚瘙癢程度均輕，暫停藥物后皮膚恢復(fù)，后又繼續(xù)敷藥，未出現(xiàn)皮疹及糜爛。2組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

乳腺增生病是乳腺正常發(fā)育和退化過程失常導(dǎo)致的一種良性乳腺疾病[1]，臨床多表現(xiàn)為與月經(jīng)周期及情志變化密切相關(guān)的乳房疼痛和乳房腫塊。孕激素及黃體期孕酮下降、雌激素和泌乳素升高等內(nèi)分泌功能紊亂與本病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。西醫(yī)常規(guī)治療本病以口服他莫昔芬為主，但可能會產(chǎn)生月經(jīng)周期紊亂、潮熱等較多不良反應(yīng)[9]。

《諸病源候論·婦人雜病諸候四》指出：“足陽明之經(jīng)脈，有從缺盆下于乳者，其經(jīng)虛，風(fēng)冷乘之，冷折于血，則結(jié)腫。夫腫熱則變敗血為膿，冷則核不消”，認(rèn)為本病的主要病機為體虛受風(fēng)，寒凝氣滯，氣滯血瘀[10]。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為乳癖總的病因病機為情志不暢、飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷，致氣滯、痰凝、血瘀結(jié)聚乳絡(luò)，日久成塊，不通則痛。陽和解凝膏出自清·王洪緒《外科證治全生集》卷四，曰：“治一切陰疽流注、潰爛不堪及凍瘡毒根等癥”，臨床多用于治療寒濕凝滯所致之陰疽、流注、瘰疬、凍瘡、乳癖等瘡瘍，既往小樣本的研究也提示陽和解凝膏治療乳腺增生病具有一定的療效[11-12]。萬氏陽和解凝膏在原方基礎(chǔ)上精簡藥味，方中肉桂、川烏、草烏為君藥，溫經(jīng)散寒、化痰通絡(luò)；當(dāng)歸、川芎、赤芍、乳香、沒藥、木香、大黃為臣藥，活血化瘀、疏肝理氣；白芷、青黛、黃連、黃柏、滑石為佐藥，消腫解毒、散結(jié)止痛。全方共奏溫經(jīng)和陽、行氣活血、祛風(fēng)散寒、化痰通絡(luò)之功。乳腺增生病與肝、脾、腎有關(guān)，臨床辨證應(yīng)當(dāng)“治病必求于本”，萬氏陽和解凝膏既疏肝理氣，又能化痰活血，抓住了乳腺增生病的發(fā)病機制，充分體現(xiàn)了“一病一主方”的治療特色。萬氏陽和解凝膏直接敷貼于體表，滲透皮膚，藥至病所，引臟腑之氣向病變部位布散，從而使乳腺癥狀和體征很快得到緩解，尤其是對于脾胃功能不佳或不愿口服中藥者，萬氏陽和解凝膏可體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，替代口服藥物治療。

本研究結(jié)果顯示，萬氏陽和解凝膏治療乳腺增生病可明顯緩解乳房疼痛，縮小乳房腫塊，延緩乳腺增生病病情的發(fā)展。在安全性方面：2 組患者均未出現(xiàn)全身性嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療組出現(xiàn)泌乳素輕度增高1 例，因果關(guān)系判斷為“可疑”，考慮可能是患者使用外用中藥制劑導(dǎo)致激素水平的波動，擬在今后的研究中增加對性激素水平的檢測以評價藥物安全性；2 組發(fā)生個例可耐受的皮膚瘙癢，對癥處理后改善。下一步我們將對萬氏陽和解凝膏開展進(jìn)一步的研究，通過探索劑量、改進(jìn)制作工藝、增強透皮效果，以更好地應(yīng)用于臨床。