韓 冬，于 楠，張喜榮，吳宏培，任 革，呂蕊花，李 晨，賀太平*

(1.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院醫(yī)學影像科，3.病理科，陜西 咸陽 712021；2.陜西中醫(yī)藥大學醫(yī)學技術學院，陜西 咸陽 712046)

腎癌各亞型中，腎透明細胞癌(clear-cell renal cell carcinoma, ccRCC) 預后相對較差[1-2]。術前腫瘤分級對預測ccRCC預后和制定治療方案具有重要意義[3]。國際泌尿病理協(xié)會(International Society for Urology and Pathology, ISUP)新近發(fā)布了WHO/ISUP分級系統(tǒng)，以取代Fuhrman核分級系統(tǒng)[4-5]。增強CT是早期發(fā)現(xiàn)及診斷腎腫瘤的最常用影像學方法[6]，但評價腎腫瘤組織級別存在一定不穩(wěn)定性。影像組學[7-9]為腫瘤研究提供了新視角。本研究比較增強CT模型與影像組學模型預測ccRCC WHO/ISUP級別的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年3月—2019年12月131例經病理確診ccRCC患者，男86例，女45例，年齡26～88歲，平均(61.6±11.6)歲。納入標準：腹部增強CT及臨床資料完整。排除標準：①CT圖像質量差；②腫瘤呈浸潤性生長，在圖像中難以分割；③CT檢查前曾接受相關治療。按3∶2比例分層抽樣，將患者分為訓練集(n=78)和驗證集(n=53)。根據2016版腎癌WHO/ISUP病理分級標準定義Ⅰ～Ⅱ級為低級別、Ⅲ～Ⅳ級為高級別ccRCC；訓練集中、驗證集中分別包括55例低級別、23例高級別和37例低級別、16例高級別ccRCC。

1.2 儀器與方法 采用能譜GE Discovery CT 750HD 儀，能譜成像模式，行腹部CT平掃和動態(tài)增強掃描，管電流315 mAs，管電壓140 kV/80 kV瞬時切換，轉速0.5 s/r，螺距1.375：1。平掃后以流率3.5～4.0 ml/s靜脈注射對比劑碘海醇(300 mgI/ml)450 mgI/kg體質量，行皮質期、髓質期及排泄期增強掃描。

1.3 圖像分析 由2名分別具有6年和8年腹部影像學診斷經驗的主治醫(yī)師觀察圖像，有分歧時經協(xié)商決定，包括腫瘤位置、大小，是否浸潤生長，有無包膜、壞死、囊變、鈣化，腫瘤內血管、腎周脂肪侵犯、靜脈瘤栓、區(qū)域淋巴結腫大、遠處轉移及強化方式(均勻、不均勻、是否快進快出等)。

1.4 提取影像組學特征 由另1名具有6年經驗的主治醫(yī)師采用ITK-Snap (v.3.60)軟件逐層勾畫皮質期圖像中腎癌局部感興趣體積(volume of interest， VOI)，包含壞死、囊變、包膜及鈣化區(qū)域，避開瘤外組織、腫瘤以外供血血管及腹膜后/腎門腫大淋巴結，保存為VOI1；2個月后由同一醫(yī)師手動修正，保存為VOI2，見圖1。采用GE A.K.軟件分別提取VOI1和VOI2的影像組學特征，包括直方圖、灰度共生矩陣、灰度大小區(qū)域矩陣、灰度行程矩陣及形狀。

1.5 建立模型及統(tǒng)計學分析 采用R語言(v.3.6.2)及SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件，對數(shù)據行K-S檢驗觀察其分布，以Levene's檢驗評價數(shù)據方差齊性。以±s表示，符合正態(tài)分布的計量資料，行獨立樣本t檢驗；對計數(shù)資料以Fisher精確概率法進行比較。采用組內相關系數(shù)(intra-class correlation coefficient,ICC)評價VOI1與VOI2影像組學特征的一致性，ICC>0.75為一致性好。以最小絕對收縮與選擇算子(the least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)篩選鑒別低、高級別ccRCC的最佳影像組學特征，計算其影像組評分(radiomics score, RS)。以二元Logistic回歸分析構建基于增強CT及影像組學特征預測ccRCC級別模型，繪制列線圖，可視化回歸分析結果；評價模型中各影響因素鑒別低、高級別ccRCC的貢獻程度，獲得總得分及相應高級別ccRCC概率。以病理分級為金標準，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve, AUC)；以H-L檢驗評價2個模型在訓練集的校準度，以Delong檢驗比較其AUC差異。應用決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)評價模型的凈獲益。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 訓練集低、高級別ccRCC患者一般資料及增強CT表現(xiàn)

表2 驗證集低、高級別ccRCC患者一般資料及增強CT表現(xiàn)

2 結果

訓練集及驗證集低、高級別ccRCC患者一般資料及增強CT表現(xiàn)見表1、2。

2.1 構建增強CT模型及驗證 2次提取的影像組學特征一致性好(ICC均>0.75，P均<0.05)。以簡化病理分級為因變量，納入訓練集低、高級別ccRCC間差異有統(tǒng)計學意義的變量行二元Logistic回歸分析，腫瘤浸潤生長[OR 4.73(1.18,18.96)]、包膜[OR 0.15(0.04,0.60)]和壞死[OR 8.01(1.50,42.76)]是影響ccRCC級別的獨立因素(P均<0.05)，其列線圖見圖2。增強CT模型預測訓練集ccRCC級別的AUC為0.89[95%CI(0.80，0.97)]，敏感度為0.83，特異度為0.84；模型的校準度佳(χ2=3.65，P=0.16)；其驗證集中的AUC為0.76[95%CI(0.61，0.91)]，敏感度為0.56，特異度為0.87。

2.2 構建影像組學模型及驗證 共提取396個影像組學特征，經LASSO回歸及交叉驗證確定最優(yōu)超參數(shù)lnλ為-3.27，篩選出16個影像組學特征，根據其系數(shù)的線性加權計算RS。以病理分級為因變量，將RS納入二元Logistic回歸分析，結果顯示RS是影響ccRCC級別的獨立危險因素[OR 16.40(3.36,80.05)，P<0.01]，其列線圖見圖3。影像組學模型預測訓練集ccRCC級別的AUC為0.98[95%CI(0.95，0.99)],敏感度為0.96，特異度為0.91，其校準度較好(χ2=1.08，P=1.00)；驗證集AUC為0.85[95%CI(0.72，0.97)]，敏感度為0.75，特異度為0.84。

圖1 患者女，55歲，左腎Ⅱ級 ccRCC A.增強CT示左腎上極腫塊，可見包膜(黑箭)，腫瘤內見血管影(白箭)，腎門淋巴結腫大(綠箭)； B.于皮質期增強圖像中逐層勾畫病灶(綠色區(qū)域)； C.病灶VOI

圖2 增強CT模型的列線圖

圖3 影像組學模型的列線圖

圖4 影像組學及增強CT模型的DCA圖

2.3 模型比較 訓練集中，影像組學模型的AUC大于增強CT模型(Z=2.05，P<0.05)，驗證集中二者AUC差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.95，P=0.34)。DCA顯示高風險概率閾值為0.08～1.00時，影像組學模型的凈獲益高于增強CT模型，見圖4。

3 討論

目前對局限性ccRCC有多種保守治療方案，臨床需依據腫瘤生物學特性制定治療方案。CT征象可為ccRCC分級提供信息。多項研究[10-11]結果顯示，增強CT所示腫瘤邊緣、壞死、鈣化、大小、囊變、集合系統(tǒng)/腎周脂肪侵犯、區(qū)域淋巴結腫大、強化方式及強化均勻性是影響ccRCC分級的危險因素。浸潤性生長反映腫瘤惡性程度更高[11]。在本研究得出的增強CT模型中，腫瘤呈浸潤性生長、有無包膜和壞死是ccRCC分級的獨立影響因素。發(fā)生凝固性壞死是影響ccRCC預后的因素，2013年ISUP共識會議[5]認為病理報告應常規(guī)描述ccRCC是否存在壞死，出現(xiàn)壞死提示預后不良[12-13]；但CHEN等[14]發(fā)現(xiàn)以病灶壞死預測高級別ccRCC敏感度高(100%)而特異度差(40%)。本研究訓練集及驗證集中不同級別ccRCC增強CT表現(xiàn)差異不完全一致，可能與驗證集樣本量較小有關，且閱片醫(yī)師主觀分析圖像得出的CT表現(xiàn)存在不穩(wěn)定性，可降低模型泛化能力。

壞死、出血或鈣化等特征可反映ccRCC生物學行為，與其級別存在相關性，故本研究勾畫VOI時未予剔除。腫瘤壞死或出血成分較多提示其級別更高，腫瘤直方圖會整體左偏；出現(xiàn)鈣化時直方圖會向右偏；若二者同時存在，直方圖會出現(xiàn)雙峰或多峰；上述成分在直方圖定量參數(shù)及更高階特征中亦有所體現(xiàn)，從而影響影像組學參數(shù)值。本研究發(fā)現(xiàn)RS是ccRCC分級的獨立危險因素，而影像組學模型的診斷效能較增強CT模型更佳；影像組學模型預測訓練集及驗證集低、高級別ccRCC的區(qū)分度和校準度均較高；其在訓練集的AUC大于增強CT模型，而驗證集中2個模型的AUC差異無統(tǒng)計學意義，表明其在驗證集的區(qū)分度相近。影像組學模型在訓練集及驗證集的敏感度均高于增強CT模型，其在訓練集的特異度高于增強CT模型，但在驗證集較之稍低，表明影像組學模型預測ccRCC的真陽性率優(yōu)于增強CT模型；DCA顯示高風險概率閾值為0.08～1.00時，影像組學模型的凈獲益高于增強CT模型。

本研究的主要局限性：①僅針對皮質期增強圖像進行分析；②Ⅳ級ccRCC樣本量較少，結果可能存在偏倚；③WHO/ISUP分級多針對手術標本，而本組部分ccRCC病理分級系經穿刺活檢標本證實，小標本及腫瘤異質性對其準確性仍存在挑戰(zhàn)[15]。

總之，影像組學模型預測ccRCC WHO/ISUP分級的效能優(yōu)于增強CT模型。