淺談婦科癌癥患者GSM的治療

依娜瓦提·吐?tīng)栠d，馬俊旗

摘要：隨著婦科癌癥的年輕化、越來(lái)越多的患者遭受著醫(yī)源性絕經(jīng)帶來(lái)的泌尿生殖道相關(guān)問(wèn)題，本文將簡(jiǎn)述婦科癌癥幸存者泌尿生殖道癥狀的治療相關(guān)問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：婦科癌癥幸存者;絕經(jīng)生殖泌尿綜合征;激素治療;非激素治療。

絕經(jīng)生殖泌尿綜合征（GSM） ，由國(guó)際婦女性健康研究學(xué)會(huì)（International Society for the Study of Women's Sexual Health，ISSWSH） 和北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)（North American Menopause Society，NAMS） 于2014年提出并給出了全新的定義并替代了此前臨床上廣泛應(yīng)用的“萎縮性陰道炎”及“外陰陰道萎縮”等術(shù)語(yǔ)[1]，即絕經(jīng)過(guò)渡期及絕經(jīng)后期婦女因雌激素和其他性激素水平降低引起的生殖道、泌尿道萎縮以及性功能障礙等，在臨床及組織形態(tài)上變化的癥狀和體征的集合。GSM 癥狀包括3類，分別是：外陰、陰道癥狀（陰道或外陰的干澀、疼痛、萎縮等） ;泌尿道癥狀（尿頻、尿急、尿痛、排尿困難、壓力性/急迫性尿失禁等） ;性生活質(zhì)量改變（性欲降低、性交困難等） 。這些癥狀對(duì)于圍絕經(jīng)期女性性生活體驗(yàn)、日常勞動(dòng)和生活質(zhì)量有著重大的影響，可能從絕經(jīng)前期出現(xiàn)，遷延不斷，持續(xù)至絕經(jīng)后期，并且難以自愈[2]。我國(guó)目前絕經(jīng)總?cè)丝跀?shù)已超2.3億，2030年預(yù)計(jì)將達(dá)到3.8億，超過(guò)了世界上絕大多數(shù)國(guó)家的總?cè)丝跀?shù)[3～4]，對(duì)絕經(jīng)人群及其疾病的關(guān)注正是解決女性老齡問(wèn)題的具體措施。隨著人類壽命的延長(zhǎng)，GSM已成為影響女性健康及生命質(zhì)量的重要因素。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，絕經(jīng)1年的婦女GSM 患病率為64.7 %，絕經(jīng)6年患病率高達(dá)84.2 %[5]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明，女性出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀的比例較高，超過(guò)90 %的絕經(jīng)女性正在或曾經(jīng)經(jīng)歷與絕經(jīng)相關(guān)的臨床癥狀GSM癥狀[6]。甚至在婦科癌癥人群中更普遍。

全球范圍內(nèi)，婦科癌癥影響著越來(lái)越多的女性，2018年確診的女性約有130萬(wàn)[7]。婦科癌癥的流行病學(xué)各不相同，有些癌癥（如子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌） 在絕經(jīng)后婦女中最常見(jiàn)，而有些癌癥（如宮頸癌） 在絕經(jīng)前婦女中最常見(jiàn)。隨著肥胖和代謝綜合征的流行，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，最近的數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)18 %的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生在40歲以下的女性[8]。絕經(jīng)期癥狀是婦科癌癥治療后一個(gè)重要的健康問(wèn)題，可能是由于癌癥治療，如絕經(jīng)前雙側(cè)卵巢切除術(shù)，卵巢衰竭與化療或放療，以及維持內(nèi)分泌治療的抗雌激素作用。與自然絕經(jīng)的女性相比癌癥患者可能會(huì)經(jīng)歷更嚴(yán)重的絕經(jīng)期癥狀，首當(dāng)其沖的就是絕經(jīng)相關(guān)的GSM癥狀。隨著人們生活水平的提高，癌癥幸存者的生活質(zhì)量的管理也成為值得我們?nèi)リP(guān)注的熱點(diǎn)。

2020年中華婦產(chǎn)科雜志提出的絕經(jīng)生殖泌尿綜合征臨床診療專家共識(shí)中[9]指出對(duì)于僅有 GSM 癥狀的絕經(jīng)過(guò)渡期或絕經(jīng)后期患者，建議局部治療;陰道雌激素制劑是 GSM行之有效的治療，聯(lián)合陰道保濕劑或潤(rùn)滑劑有助于快速、有效緩解癥狀[10]。陰道雌激素療法是更年期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征最有效的治療方法之一。在一般人群中，陰道雌激素已被證明是安全有效的[11]。

對(duì)于患有婦科癌癥的生存者來(lái)說(shuō)，絕經(jīng)癥狀的管理取決于患者的年齡、腫瘤類型和分期、抗雌激素療法的使用（對(duì)于激素依賴的癌癥） 和伴隨合并癥等。所以，婦科癌癥后的GSM癥狀管理的關(guān)鍵是這些腫瘤的內(nèi)分泌敏感性，是否可以直接使用陰道雌激素治療還是存在爭(zhēng)議的。

1 激素治療

1.1 子宮內(nèi)膜癌患者激素治療

Barakat RR等[12]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明，激素治療在早期子宮內(nèi)膜癌患者中使用并未增加子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率;2020年[13]的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述也顯示，HRT的使用對(duì)I期和II 期子宮內(nèi)膜癌幸存者的預(yù)后沒(méi)有負(fù)面影響。現(xiàn)有數(shù)據(jù)（單個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析） 表明，在早期子宮內(nèi)膜癌治療后使用激素替代療法并不存在顯著的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無(wú)HRT用于晚期（FIGO II期及以上） 子宮內(nèi)膜癌[14]的信息。然而，激素替代療法對(duì)腫瘤分期較高的女性的影響尚不清楚。子宮內(nèi)膜癌治療后是否使用HRT的決定應(yīng)根據(jù)生活質(zhì)量的損害和證據(jù)有限的情況進(jìn)行個(gè)體化。特別是在早期，HRT至少不會(huì)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加。Crandall等[15]分析了WHI研究參與者關(guān)于陰道使用雌激素和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。在已經(jīng)患有子宮內(nèi)膜癌的婦女中，不能排除由于陰道雌激素單一療法而增加的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)生活質(zhì)量因泌尿生殖系統(tǒng)主癥而嚴(yán)重受損，從而干擾婦女的性行為和生活質(zhì)量時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇非激素替代。

1.2 宮頸癌患者激素治療

鱗狀細(xì)胞癌占宮頸癌病例的80 %～90 %，已知鱗狀細(xì)胞癌不是雌激素依賴性的，Ploch E.[16]在二十幾年前就提出激素替代治療不會(huì)增加宮頸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)的宮頸癌不是激素替代治療的禁忌，與其他婦科惡性腫瘤相比，絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期婦女更容易被診斷出宮頸癌。迄今為止，全身激素治療的使用與宮頸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加沒(méi)有關(guān)聯(lián);然而，有關(guān)局部陰道雌激素的資料有限。研究表明使用陰道雌激素對(duì)宮頸癌幸存者的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。對(duì)于接受明確化療和放療的宮頸癌婦女，激素治療使用的一個(gè)重要考慮因素是完整的子宮和繼發(fā)性子宮惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[17～18]。

1.3 卵巢癌患者激素治療

卵巢上皮性癌約占所有卵巢癌的90 %，包括漿液性（高級(jí)別和低級(jí)別） 、子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞和黏液性組織學(xué)亞型[19]。兩項(xiàng)薈萃分析表明，在上皮性卵巢癌患者中，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)4年的絕經(jīng)后激素替代治療，不會(huì)增加癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或降低生存率，這在不同的分級(jí)和分期中是一致的。與高級(jí)別漿液性癌癥相比，低級(jí)別漿液性癌癥通常發(fā)生在年輕女性，并且表現(xiàn)出較高的雌激素和孕激素受體表達(dá)率，因此，建議這些患者不要使用更年期激素替代療法。需要注意的是，目前還沒(méi)有關(guān)于局部絕經(jīng)激素治療安全性的數(shù)據(jù)，但原則上沒(méi)有明確的理由避免這種治療[20]。

1.4 其余婦科癌癥患者激素治療

研究表明外陰癌、陰道癌等癌癥非激素治療的禁忌證。

1.5 局部激素治療

全身HT可能無(wú)法充分控制高達(dá)45 %的患者的GSM癥狀，而低劑量陰道激素治療在緩解性功能障礙、下尿路感染和其他泌尿生殖系統(tǒng)癥狀方面非常有效，且與全身吸收最小陰道雌激素使用相關(guān)不良結(jié)局的總體發(fā)生率較低;Wills S等[21]指出對(duì)于以泌尿生殖系統(tǒng)癥狀為主的女性，陰道雌激素可提供足夠的癥狀控制。雖然陰道雌激素有一些系統(tǒng)性吸收，但這對(duì)雌激素敏感的癌癥婦女的臨床意義是不確定的，局部治療的全身吸收被認(rèn)為是非常低的，并且水平似乎保持在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)[22]。一項(xiàng)研究證明有子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌或?qū)m頸癌病史的女性中，使用陰道雌激素與不良結(jié)局（包括癌癥復(fù)發(fā)、繼發(fā)性惡性腫瘤和栓塞事件） 的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)?；谶@些數(shù)據(jù)，有子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌或子宮頸癌病史，無(wú)疾病跡象且有泌尿生殖系統(tǒng)更年期癥狀并影響其生活質(zhì)量的婦女可考慮使用局部陰道雌激素[23]。關(guān)于陰道雌激素治療、子宮內(nèi)膜和卵巢癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)有限。從這些人群中對(duì)全身HT的研究推斷，大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌幸存者將受益于陰道激素治療。

2 非激素治療

非激素療法是所有女性外陰、陰道干燥和相關(guān)性交困難癥狀的重要一線治療方法，尤其是那些激素依賴性癌癥患者。這些包括陰道保濕劑和潤(rùn)滑劑、局部麻醉劑、盆底理療、激光治療、中藥調(diào)理和咨詢等。潤(rùn)滑劑通過(guò)減少對(duì)變薄、萎縮的生殖器組織的摩擦來(lái)減輕不適和疼痛。兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的陰道潤(rùn)膚霜雷波侖與陰道雌激素治療相比，對(duì)陰道干燥的主觀改善效果相當(dāng)。貝尼亞-威廉森等[24]第一批發(fā)表陰道CO2激光治療結(jié)果，他們?cè)u(píng)估了激光治療在降低102名絕經(jīng)婦女GSM癥狀嚴(yán)重程度方面的安全性和有效性。他們報(bào)告說(shuō)，84 %的參與者的GSM癥狀有了顯著改善，性功能、膀胱功能、脫垂和陰道感覺(jué)的評(píng)分也有所改善。激光治療使用與癌癥幸存者GSM癥狀治療很大程度上減輕了大家對(duì)激素治療的顧慮。

GSM的另一種非激素治療選擇是局部利多卡因。Goetsch MF等[25]在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，對(duì)200名患有嚴(yán)重GSM和性交困難的乳腺癌幸存者進(jìn)行了研究，在性生活前3分鐘應(yīng)用4 %利多卡因水溶液，性交困難減少了88 %，而安慰劑組減少了33 %。盆底肌肉訓(xùn)練是指通過(guò)有意識(shí)地對(duì)盆底肌肉群進(jìn)行自主性收縮訓(xùn)練，

從而增強(qiáng)盆底的神經(jīng)功能，在改善盆底肌群功能及周圍血液循環(huán)中具有一定的功效。盆底肌物理康復(fù)治療則主要以電生理因素刺激盆底肌的方式指導(dǎo)被動(dòng)收縮盆底肌肉，通過(guò)不斷地練習(xí)逐漸恢復(fù)盆底肌功能，進(jìn)而幫助患者盆底肌功能自主恢復(fù)。盆底訓(xùn)練可顯著改善GSM中泌尿系統(tǒng)相關(guān)尿失禁等癥狀。Barton DL等[26]指出被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA） 批準(zhǔn)用于改善與更年期相關(guān)的泌尿生殖系統(tǒng)癥狀的脫氫表雄酮（DHEA） 的長(zhǎng)期安全性尚未在癌癥人群中進(jìn)行評(píng)估，目前不推薦使用。而在共識(shí)中指出DHEA陰道栓劑可用于陰道保濕劑和潤(rùn)滑劑治療無(wú) 效的、有MH禁忌證或?qū)Υ萍に刂委熡蓄檻]的 GSM患者，以及雌激素依賴性惡性腫瘤的GSM患者的治療方案。所以對(duì)于DHEA陰道栓劑是否可在臨床上用于癌癥幸存者GSM癥狀的緩解上有待進(jìn)一步研究明確。車思陽(yáng)等[27]經(jīng)過(guò)Meta分析得出疏肝益腎類中藥可顯著緩解乳腺癌患者相關(guān)圍絕經(jīng)期綜合征、提高治療有效率、改善生活質(zhì)量、提高機(jī)體免疫功能，但對(duì)人體雌激素水平和子宮內(nèi)膜厚度的影響較小的結(jié)果。所以中藥調(diào)理GSM相關(guān)癥狀也不失為一個(gè)可供選擇的方向之一。針對(duì)放射治療后導(dǎo)致陰道狹窄而導(dǎo)致性交困難等癥狀的患者，持續(xù)的陰道擴(kuò)張可有效預(yù)防陰道粘連，從而避免出現(xiàn)性交困難等癥狀。

隨著醫(yī)療水平的快速發(fā)展以及人們對(duì)防癌篩查意識(shí)的提高，越來(lái)越多的婦科癌癥患者的生存期延長(zhǎng)，而遭受自然絕經(jīng)亦或是手術(shù)等操作導(dǎo)致的GSM癥狀的女性群體的數(shù)量快速增加，故GSM的治療應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期管理并貫穿整個(gè)絕經(jīng)后期，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的需求和疾病類型，個(gè)體化地選擇最適宜的治療方式，尤其選擇激素治療時(shí)需做到充分的知情同意以及權(quán)衡收益及風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，從而幫助其改善相關(guān)癥狀，有尊嚴(yán)、有質(zhì)量地度過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的絕經(jīng)狀態(tài)。除了臨床干預(yù)之外使癌癥幸存的GSM患者提高自我保健意識(shí)，正確對(duì)待原發(fā)疾病以及絕經(jīng)后雌激素水平降低對(duì)身心帶來(lái)的各種變化，并以樂(lè)觀、積極的心態(tài)面對(duì)，鼓勵(lì)參加相關(guān)的行為改變及強(qiáng)身健體的培訓(xùn)課程，養(yǎng)成堅(jiān)持鍛煉的良好習(xí)慣，積極配合干預(yù)治療使治療的收益最大化。

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