銀屑病并發(fā)人免疫缺陷病毒感染治療進(jìn)展

唐珂韻，劉潤竹，張翰林，晉紅中

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一種嚴(yán)重的免疫缺陷性疾病。HIV 感染導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致感染者對(duì)其他疾病的易感性增加，包括腫瘤、非感染性疾病、代謝疾病以及銀屑病為代表的炎癥性皮膚病等。HIV 陽性患者的銀屑病發(fā)病率為4%～6%，略高于普通人群（2%～3%）[1]。

與一般人群相比，銀屑病在HIV 陽性的患者中臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重、持續(xù)久、易復(fù)發(fā)。其發(fā)病機(jī)制不明，可能與患者體內(nèi)CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量降低、T 淋巴細(xì)胞比例失衡相關(guān)。并發(fā)HIV感染的銀屑病患者臨床表現(xiàn)多樣，在同一患者身上可有多種類型的臨床表型。局部外用藥、高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy，HAART）和光照療法為并發(fā)HIV 感染的銀屑病的一線療法，口服阿維A 為二線療法。近年來口服免疫抑制劑和新型生物制劑用于部分重度難治性銀屑病的治療，但其安全性和有效性有待進(jìn)一步闡明。

1 臨床表現(xiàn)

銀屑病具有多種臨床表型。在普通人群中，慢性斑塊狀銀屑病最為常見，表現(xiàn)為覆有銀白色鱗屑、對(duì)稱分布的紅色斑塊。而HIV 感染者中的銀屑病皮損除了典型斑塊狀病變之外，其他類型增多，例如：①反向型銀屑病：常見油膩性滲出物和厚重痂皮，位于腋窩、腹股溝、乳房下、外生殖器周圍等間擦部位。②點(diǎn)滴狀銀屑?。禾卣餍缘乃螤铟[狀病變，位于軀干、手臂、腿和頭皮。③紅皮病性銀屑?。捍笃t色斑片彌漫分布，上附大量脫屑，伴有劇烈的瘙癢和灼痛。④關(guān)節(jié)病性銀屑?。褐饕憩F(xiàn)為非對(duì)稱性的多關(guān)節(jié)受累、腫脹和疼痛，可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)的永久受損[2]。

若患者在HIV 感染前患有銀屑病，隨著HIV 疾病進(jìn)展、CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)目急劇下降，可能會(huì)出現(xiàn)大規(guī)模、急驟性的皮損爆發(fā)[2]。銀屑病樣皮損的嚴(yán)重程度與機(jī)體的免疫抑制程度呈正相關(guān)，當(dāng)CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100 個(gè)/μl（正常值：500 ～1 600 個(gè)/μl）時(shí)皮損表現(xiàn)最為嚴(yán)重。銀屑病樣皮損可能作為HIV 感染的首要表現(xiàn)，健康人群，特別是非HIV 感染高危因素的個(gè)體，如果出現(xiàn)了單一或并發(fā)多種表型的銀屑病不典型皮損，則高度提示HIV 感染[3]。重度免疫抑制的HIV 患者在開始HAART 后易發(fā)生免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS），銀屑病亦可作為其中的一例臨床表現(xiàn)[4]。

HIV 感染可繼發(fā)多種皮膚病變，可能與銀屑病類似，應(yīng)注意鑒別診斷。真菌感染的體癬、股癬皮損可能與表現(xiàn)為環(huán)狀皮損的銀屑病相混淆，可通過真菌涂片鏡檢或真菌培養(yǎng)鑒別。與二期丘疹型梅毒疹鑒別時(shí)，需結(jié)合梅毒感染的其他典型臨床特征進(jìn)行鑒別，同時(shí)進(jìn)行血清學(xué)檢查。HIV 病毒載量較高時(shí)可能出現(xiàn)前帶現(xiàn)象，造成梅毒血清試驗(yàn)檢查結(jié)果假陰性，此時(shí)應(yīng)稀釋患者的血清后進(jìn)行檢查。另外，地圖舌可能為銀屑病的并發(fā)癥狀，具有提示性意義，應(yīng)與HIV 患者高發(fā)的毛狀口腔黏膜白斑及念珠菌病相鑒別[5]，必要時(shí)可活檢行組織病理檢查。

2 發(fā)病機(jī)制

HIV 感染可能使已存在的銀屑病皮損加重，或?qū)е裸y屑病皮損新發(fā)，具體機(jī)制尚未闡明。目前認(rèn)為銀屑病是一種機(jī)體免疫紊亂導(dǎo)致的炎癥狀態(tài)，伴隨CD4+T 淋巴細(xì)胞過度激活，白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-23 分泌上調(diào)[5]。而HIV 感染人群中CD4+T 淋巴細(xì)胞大量減少，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，不具備過度激活CD4+T 淋巴細(xì)胞的前提。銀屑病皮損在HIV 感染后爆發(fā)，或是HIV 感染后銀屑病發(fā)生幾率增加，似乎均與傳統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制有矛盾。因此，可能還存在其他機(jī)制解釋這些現(xiàn)象。

HIV 感染會(huì)伴有CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)目大量增加，導(dǎo)致CD4+/CD8+比例下降、T 淋巴細(xì)胞亞群分化失衡[2]。HIV 感染的患者中異常表達(dá)多種銀屑病相關(guān)的細(xì)胞因子，例如γ 干擾素，其升高可誘導(dǎo)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中過表達(dá)組織相容復(fù)合體。組織相容復(fù)合體負(fù)責(zé)結(jié)合、提呈鏈球菌和葡萄球菌等細(xì)菌的超抗原，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞在皮膚中的遷移、浸潤，這些過程均與銀屑病的發(fā)生緊密相關(guān)[6]。HIV 感染伴隨的免疫功能紊亂，包括免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的失衡，也可能誘導(dǎo)已存在的銀屑病皮損爆發(fā)或HIV 相關(guān)的銀屑病出現(xiàn)。

HIV 對(duì)銀屑病發(fā)生的直接作用同樣不可忽視。在HIV 感染患者的銀屑病皮損及表皮樹突細(xì)胞中均可檢測(cè)到HIV 的RNA 轉(zhuǎn)錄物，并發(fā)現(xiàn)隨著病毒載量升高,銀屑病的臨床癥狀有所加重，提示HIV 病毒可直接刺激銀屑病的發(fā)生[6]。有研究表明HIV 的特異性蛋白——Env 和Gp120，可作為超抗原激活皮膚中的T 淋巴細(xì)胞，從而使其釋放大量細(xì)胞炎癥因子，促進(jìn)銀屑病皮損爆發(fā)[2]。

3 治療方法

3.1 針對(duì)HIV 感染的治療

治療前應(yīng)先對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV 抗體檢測(cè)、HIV 核酸檢測(cè)等指標(biāo)將患者分為感染早期（CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞500 個(gè)/mm3）、感染中期（CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 個(gè)/mm3，且＜500個(gè)/mm3）和感染晚期（CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 個(gè)/mm3）[7]，HIV 感染晚期患者可出現(xiàn)AIDS 特征性表現(xiàn)，包括肺孢子菌肺炎、慢性隱孢子蟲病、卡波西肉瘤、弓形蟲腦病、肺外隱孢子蟲病等并發(fā)癥[7]。

并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者需要進(jìn)行全面的治療管理，在控制HIV 感染的同時(shí)，減輕銀屑病皮損。針對(duì)HIV 感染的治療包括HAART 和支持對(duì)癥治療。HIV檢測(cè)為陽性后，感染科醫(yī)生決定是否給予患者HAART，主要藥物包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和融合抑制劑[8]?；颊咝杓訌?qiáng)營養(yǎng)，無法進(jìn)食者可用胃腸營養(yǎng)或靜脈高營養(yǎng)。患者常出現(xiàn)貧血，可輸注血小板和紅細(xì)胞。患者常有憂郁、絕望等表現(xiàn)，需關(guān)注患者精神心理狀態(tài)，必要時(shí)進(jìn)行心理干預(yù)[3]。

3.2 針對(duì)銀屑病的治療

3.2.1 局部外用藥 對(duì)于輕度至中度并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者[體表面積（BSA）≤10%]，國際銀屑病基金會(huì)推薦的一線療法為外用藥。常用外用制劑包括他扎羅汀乳膏、鈣泊三醇倍他米松軟膏、外用糖皮質(zhì)激素類藥物等，其臨床效果已得到驗(yàn)證[9]。有研究發(fā)現(xiàn)1 例紅皮病性銀屑病患者，口服阿維A 5 mg/d 治療無反應(yīng)，局部加用鈣泊三醇軟膏后，皮損完全消退[6]。

3.2.2 HAART 對(duì)于中度到重度并發(fā)HIV 感染的銀屑?。˙SA ＞10%），尤其是在CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜350 個(gè)/mm3的患者中，外用藥聯(lián)合HAART 的療效顯著[9]。HAART 可能通過干擾HIV 的DNA 合成來抑制HIV 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的刺激，從而減輕銀屑病癥狀[10]。HAART 治療銀屑病常伴隨HIV 病毒載量的減少。Bowles 等[11]報(bào)道了1 例紅皮病性銀屑病并發(fā)HIV感染的患者，患者90%以上皮膚體表面積受累，給予HAART 和外用曲安奈德治療，3 個(gè)月后皮損完全清除。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究中，24 例并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者接受了核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（齊多夫定）治療，其中19 例隨訪至少8 周，治療結(jié)束后90%的患者銀屑病癥狀部分（58%）或完全（32%）改善[6]。HAART藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效改善銀屑病皮損，目前在并發(fā)HIV感染的銀屑病患者中報(bào)道過的聯(lián)合療法有蛋白酶抑制劑（沙奎那韋，利托那韋）聯(lián)合非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（奈韋拉平），及兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（司他夫定、替諾福韋）與融合抑制劑（恩夫韋肽）聯(lián)合使用[5]。

3.2.3 光照療法 光照療法（ultraviolet A/B）同屬于中重度銀屑病的一線療法。小型病例系列研究和非對(duì)照研究表明，HIV 陽性患者對(duì)光照療法耐受良好，治療過程中或治療后的病毒載量、CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均未見顯著改變[12]。由于補(bǔ)骨脂素長波紫外線（PUVA）較窄譜UVB 的安全性相對(duì)低，2015 版歐洲銀屑病系統(tǒng)治療S3 指南推薦優(yōu)先使用窄譜UVB[6]。光療可能會(huì)使卡波西肉瘤患者的預(yù)后惡化，因此此類患者應(yīng)禁用光療[9]。

3.2.4 系統(tǒng)療法 口服維A 酸類藥物無免疫抑制作用，風(fēng)險(xiǎn)較小，常作為HIV 陽性的中重度銀屑病的二線藥物，可與光照療法、HAART 和外用藥物聯(lián)用[10]。阿維A 起始劑量為10 ～25 mg/d，依據(jù)療效和不良反應(yīng)調(diào)整劑量，清除銀屑病皮損最有效的劑量為75 mg/d[5]，用于中國人群劑量偏大。其不良反應(yīng)包括高三酰甘油血癥和肝功能損害等。與某些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)增加高三酰甘油血癥和胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

部分并發(fā)HIV 感染的中重度銀屑病患者使用傳統(tǒng)一、二線藥物的療效差，可考慮采用三線療法——生物制劑或免疫抑制劑，如腫瘤壞死因子（TNF）-α 抑制劑（依那西普、阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗）、IL-12/IL-23 抑制劑（烏司奴單抗）和口服免疫抑制劑（甲氨蝶呤和環(huán)孢素）。TNF-α 可通過核因子（NF）-κβ 增加HIV 表達(dá)，TNF-α 水平升高與病毒載量增加、CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和HIV進(jìn)展相關(guān)[5]。因此TNF-α 抑制劑在控制銀屑病皮損的同時(shí)，可能輔助控制HIV 感染。1 例關(guān)節(jié)病性銀屑病患者在甲氨蝶呤治療失敗后，采用英夫利西單抗3 mg/kg 治療后關(guān)節(jié)癥狀和皮膚損害快速改善，治療期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[5]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入并發(fā)或未并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者，比較TNF-α 抑制劑在兩組中的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)兩組的皮損改善情況相似。并發(fā)HIV 感染的患者接受治療后，病毒載量無顯著增加，CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無顯著減少[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道1 例HIV 陽性患者使用依那西普后，發(fā)生多重感染，最終死亡[13]。TNF-α 抑制劑可增加機(jī)會(huì)性真菌和肺結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]，因此用藥前需排除結(jié)核病、乙肝和其他機(jī)會(huì)性感染。

IL-12/IL-23 抑制劑治療并發(fā)HIV 感染的銀屑病的機(jī)制未明[13]。僅有少數(shù)病例報(bào)告報(bào)道了IL-12/IL-23 抑制劑應(yīng)用于并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者。1 例患者經(jīng)阿達(dá)木單抗治療效果不佳后換用烏司奴單抗45 mg，銀屑病皮損面積嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）由9.7 降至0.8。此后每3 個(gè)月注射1 次（45 mg），療效得以維持，期間未出現(xiàn)并發(fā)癥，病毒載量和CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定[15]。4例患者使用烏司奴單抗3 個(gè)月后（每次45 mg，每個(gè)月1 次），療效均達(dá)到了PASI 75，其中2 例患者分別于首次注射后第10 和第13 個(gè)月皮損復(fù)發(fā)，給予光療后癥狀緩解，期間無不良事件發(fā)生[16]。

Di Lernia 等[17]首次使用IL-17 抑制劑——司庫奇尤單抗治療1 例并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者。該患者為感染早期，給予司庫奇尤單抗，每周300 mg，持續(xù)5周后，患者PASI 由10.2 降至0，關(guān)節(jié)病性銀屑病臨床疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分由4 降至0。但該患者7 個(gè)月后出現(xiàn)了明顯的藥物相關(guān)并發(fā)癥——念珠菌性食管炎，從而停藥。IL-17 抑制劑可能導(dǎo)致嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性真菌感染，因此建議HIV 陽性患者等易感人群禁用。

T 淋巴細(xì)胞活化是HIV 復(fù)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而環(huán)孢素通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶而抑制CD4+T 淋巴細(xì)胞的活化。1 例并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者，以200 mg/d 的環(huán)孢素維持劑量連續(xù)服用12 個(gè)月后，皮損得以緩解[5]。環(huán)孢素的推薦起始劑量為2 ～2.5 mg/(kg·d)，療程不宜＞12 周，療程中應(yīng)監(jiān)測(cè)高血壓和腎毒性等不良反應(yīng)[5,18]。對(duì)于同時(shí)使用蛋白酶抑制劑的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度，因?yàn)檫@類藥物可能增加環(huán)孢素的生物利用度。

甲氨蝶呤是銀屑病治療的傳統(tǒng)藥物，但治療并發(fā)HIV 感染的銀屑病療效不明，可能增加機(jī)會(huì)性感染、淋巴細(xì)胞減少癥和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于難治性銀屑病患者，可嘗試性給予小劑量甲氨蝶呤（每周＜15 mg），聯(lián)合HAART 和經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[2]。

生物制劑和免疫抑制劑常規(guī)用于重癥銀屑病的治療，但考慮到HIV 患者機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，這些藥物可能增加機(jī)會(huì)性感染等不良反應(yīng)，不推薦作為并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者的常規(guī)療法。生物制劑和免疫抑制劑僅適用于難治性銀屑病的短期治療或有嚴(yán)重并發(fā)癥、危及生命的銀屑病患者[9]，同時(shí)要在患者免疫功能、病毒感染狀態(tài)穩(wěn)定下使用。大多數(shù)應(yīng)用免疫抑制劑和生物制劑治療銀屑病的HIV 患者處于感染早期和中期[13]。CD4+T 淋巴細(xì)胞水平是判定感染者病程、預(yù)測(cè)臨床疾病進(jìn)展以及評(píng)價(jià)抗病毒療效的重要指標(biāo)，給藥前和治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒載量，同時(shí)聯(lián)用HAART，結(jié)合感染科醫(yī)師意見，權(quán)衡利弊，及時(shí)調(diào)整治療方案。

3.3 其他

治療時(shí)應(yīng)避免加重銀屑病的因素，例如過量飲酒和吸煙；避免使用會(huì)觸發(fā)或加劇銀屑病的藥物，例如鋰和β 受體阻滯劑[5]。

磷酸二酯酶4 抑制劑——阿普司特是治療銀屑病的一種小分子口服藥物[19]。1 例HIV 陽性的銀屑病患者，局部外用鈣泊三醇倍他米松軟膏聯(lián)合口服阿維A 治療后，皮損改善情況不佳。給予患者阿普司特口服，每次30 mg，每日2 次，連用6 周，同時(shí)聯(lián)用HAART，PASI 由8 降至2，銀屑病甲嚴(yán)重指數(shù)由21 降至7，療程中未報(bào)告不良事件。1 例患者以相同劑量服用阿普斯特2 周，PASI 由14.7降至0，服藥3 個(gè)月期間，無不良事件報(bào)告[19,20]。阿普司特可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，但不抑制免疫系統(tǒng)功能，較免疫抑制劑更為安全，可作為并發(fā)HIV 感染的銀屑病治療手段之一，其在未來具有廣闊的應(yīng)用前景。

4 小結(jié)與展望

并發(fā)HIV 感染的銀屑病癥狀通常較重，可表現(xiàn)為非典型的銀屑病類型，治療較困難。若銀屑病患者出現(xiàn)不典型皮損，或有大規(guī)模、急驟性的皮損爆發(fā)，或?qū)ΤＲ?guī)銀屑病治療手段（外用藥、光療、阿維A、生物制劑）反應(yīng)不佳，應(yīng)懷疑并發(fā)HIV 感染的可能性。

對(duì)于輕度至中度并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者，一線療法為局部外用藥物。對(duì)于中度至重度的銀屑病患者，一線療法為HAART 和光照療法。二線療法為口服維A酸，適用于不方便光療及多次就診的患者。三線療法（口服免疫抑制劑和生物制劑）不作為并發(fā)HIV 感染的銀屑病的常規(guī)療法，僅用于重度難治性的銀屑病，并且需要患者感染狀態(tài)平穩(wěn)（CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 個(gè)/mm3、病毒載量穩(wěn)定）（圖1）。治療并發(fā)HIV 感染的銀屑病患者前，需評(píng)估患者感染狀態(tài)，治療期間應(yīng)給予足量的抗病毒藥物，密切監(jiān)測(cè)CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒載量。

目前，并發(fā)HIV 感染的銀屑病的研究數(shù)據(jù)主要來源于病例報(bào)道和小型回顧性研究，各治療方案的安全性和有效性還有待進(jìn)一步證實(shí)。未來研究可能需要納入更多HIV 陽性的銀屑病患者，根據(jù)銀屑病表型和HIV 分期分類，采取不同的治療方案和干預(yù)措施，進(jìn)行隨訪，以提供大規(guī)模、高級(jí)別的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并制定適宜不同感染狀態(tài)和銀屑病類型患者的治療方案。

圖1 并發(fā)HIV感染的銀屑病推薦治療流程[5, 6, 9]