邱聰龍　　張怡　　陳壽林　　邵麗　　梅曦　　周東升

寧波市康寧醫(yī)院老年精神科，浙江寧波? 315000

[摘要] 目的 對首次接受藥物治療前不同程度阿爾茨海默病（AD）患者的甲狀腺功能水平[總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清總甲狀腺素（TT4）、血清游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）]進行研究。 方法 選取2018年1月至2019年9月我院首次接受藥物治療前的AD患者129例（觀察組）和健康體檢者114例（對照組）為研究對象。觀察組按照CDR評分分為輕度AD組（n=43）、中度AD組（n=47）、重度AD組（n=39）。采用電化學發(fā)光免疫法檢測所有研究對象甲狀腺激素水平。 結(jié)果 觀察組TT3、FT3水平明顯低于對照組，TT4、TSH水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。不同程度AD組與對照組甲狀腺激素水平比較，輕度AD組各項甲狀腺激素水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;中度AD組TT3水平低于對照組，TT4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;重度AD組TT3水平低于對照組，TT4、FT4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。AD患者甲狀腺激素水平與MMSE分值之間的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TT3與MMSE分值呈正相關(guān)（r=0.295，P=0.001）。 結(jié)論 未經(jīng)藥物治療的AD患者甲狀腺激素水平與正常人存在差異，提示AD疾病本身會影響甲狀腺激素水平，在中、重度的AD患者中尤為明顯。AD患者隨著認知功能減退，TT3水平隨之下降。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;甲狀腺激素類;促甲狀腺素;認知功能障礙

[中圖分類號] R749.1? ? ? ? ?[文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0001-05

Study on thyroid function in patients with Alzheimer′s disease in different stages

QIU Conglong? ?ZHANG Yi? ?CHEN Shoulin? ?SHAO Li? ?MEI Xi? ?ZHOU Dongsheng

Department of Geriatric Psychiatry， Ningbo Kangning Hospital， Ningbo? ?315000， China

[Abstract] Objective To study the levels of thyroid function in patients with Alzheimer′s disease（AD） in different stages before the first drug treatment， the thyroid function indexes including total triiodothyronine （TT3）， serum free triiodothyronine （FT3）， total serum thyroxine （TT4）， serum free thyroxine （FT4） and thyroid stimulating hormone （TSH）. Methods A total of 129 patients with AD in our hospital before the first drug treatment（the observation group） from January 2018 to September 2019 and 114 healthy subjects for physical examination（the control group） were selected as the research objects. According to CDR score， the observation group was divided into mild AD group （n=43）， moderate AD group （n=47） and severe AD group（n=39）. The levels of thyroid hormones in all objects were detected by electrochemiluminescence immunoassay. Results The levels of TT3 and FT3 in the observation group were significantly lower than those in the control group， while the levels of TT4 and TSH were significantly higher than those in the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Comparison of thyroid hormone levels between different stages of AD and the control group， there was no statistically significant difference in thyroid hormone levels between the mild AD group and the control group（P>0.05）. The level of TT3 in moderate AD group was lower than that in control group， TT4 level was higher than that in control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. TT3 level in severe AD group was lower than that in control group， TT4 and FT4 levels were higher than those in control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. The correlation analysis between thyroid hormone level and MMSE score in AD patients showed that there was a positive correlation between TT3 and MMSE score（r=0.295， P=0.001）. Conclusion The level of thyroid hormone in AD patients without drug treatment is different from that in healthy objects， which prompts that AD will affect the level of thyroid hormone， especially in patients with moderate and severe AD. With the decrease of cognitive function， the level of TT3 decreases in patients with AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Thyroid hormones; Thyrotropin; Cognitive impairment

阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿，病程呈進行性發(fā)展[1]，臨床表現(xiàn)為記憶喪失、失語、致殘、執(zhí)行功能障礙、視覺障礙、人格和行為異常[2-3]。年齡越大，發(fā)病率越高。據(jù)報道，在65歲以上的老年人群中，AD的患病率為3.21%[4]。在中國，受到老齡化的影響[5]，AD患者數(shù)量正在迅速增長。截至2017年，中國已有700多萬AD患者[6]。甲狀腺激素是人體內(nèi)重要的激素，主要通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸機制調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌。已有多項研究結(jié)果顯示，甲狀腺激素異常與AD的認知功能損害有關(guān)[7-9]。70%～90%的AD患者合并癡呆伴發(fā)的精神行為癥狀（Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）[10]。當前，臨床主要使用抗精神病藥物控制BPSD，但抗精神病藥物會影響患者的認知功能（抗膽堿能作用）、甲狀腺功能和血脂代謝等[11]。治療中聯(lián)合使用的其他藥物（如丙戊酸鈉）也會導致甲狀腺功能異常。故本研究選擇首次接受藥物治療前的AD患者129例及健康體檢者114例，對其甲狀腺激素水平進行比較分析，盡可能排除藥物對甲狀腺激素及AD程度的干擾，旨在分析不同程度AD患者的甲狀腺激素水平變化特點，以更好地探討AD疾病本身對甲狀腺激素的影響，為甲狀腺激素水平預測AD風險、評估AD等級及預后提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月至2019年9月寧波市康寧醫(yī)院老年精神科住院首次接受藥物治療前的老年AD患者129例為觀察組，男50例，女79例;年齡49～92歲，平均（70.58±10.52）歲。選取同期我院健康體檢者114例為對照組，男39例，女75例;年齡60～80歲，平均（70.63±6.10）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。觀察組按照CDR評分分為輕度AD組（CDR=1，n=43）、中度AD組（CDR=2，n=47）、重度AD組（CDR=3，n=39）。

1.2診斷、納入及排除標準

觀察組納入標準：①符合國際疾病分類第10版（International classification of diseases，ICD-10）[12]精神與行為障礙分類中的F00“阿爾茨海默病性癡呆”診斷標準及美國國立神經(jīng)病及語言障礙疾病和腦卒中研究所、阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會標準（NINCDS-ADRDA）[13]“可能阿爾茨海默病”診斷標準;②MMSE分值[14]：初中及以上學歷者≤26分，小學學歷者≤22分，文盲者≤19分;③頭顱計算機斷層掃描（CT）報告為腦萎縮，無其他器質(zhì)性病變;④病程>6個月;⑤漢密爾頓抑郁量表-17項（HAMD-17）[15]總分≤17分;⑥哈金斯基（HACH）缺血指數(shù)[16]<4分;⑦血、尿、生化常規(guī)、梅毒抗體及滴度、HIV抗體、維生素B12和葉酸濃度、胸片、心電圖檢查無明顯異常。

ICD-10“阿爾茨海默病性癡呆”診斷標準[12]：①符合癡呆綜合征，即具有慢性或進行性性質(zhì)，出現(xiàn)多種高級皮層功能紊亂，意識清晰;②認知減退情況足以妨礙個人日常生活的記憶和思維減退;③病程6個月以上;④潛隱起病，緩慢退化;⑤無臨床依據(jù)或特殊檢查的結(jié)果能夠提示精神障礙是由其他可引起癡呆的全身性疾病或腦的疾病所致;⑥缺乏突然樣、卒中樣發(fā)作，在疾病早期無局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害的體征。

NINCDS-ADRDA“可能阿爾茨海默病”診斷標準[13]：核心證據(jù)（A）：存在早期、顯著的情景記憶損害：①持續(xù)進展的、由患者或知情者反映的記憶損害，時間超過6個月;②客觀檢測發(fā)現(xiàn)有情景記憶損害，包括延遲記憶受損，且經(jīng)線索或多選提示改善不明顯（訓練后）;③情景記憶損害可在AD早期或進展階段單有或合并其他認知損害。支持證據(jù)（B）：存在內(nèi)側(cè)顳葉萎縮MRI定性或定量分析顯示的海馬、內(nèi)嗅區(qū)、杏仁核結(jié)構(gòu)萎縮（根據(jù)年齡匹配的正常人群對照）。支持證據(jù)（C）：異常的CSF標志物：①Aβ1-42含量降低和（或）總Tau蛋白和（或）過磷酸化Tau升高;②其他可能被證實的標志物。支持證據(jù)（D）：PET等分子神經(jīng)影像學提示特定腦區(qū)代謝異常：①雙側(cè)顳頂皮質(zhì)糖代謝下降;②其他分子標志物PIB或FDDNP等。支持證據(jù)（E）：家族遺傳性基因異常21號染色體（APP）、14號（早老素1）或1號（早老素2）等。排除性證據(jù)：病史：①突發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損;②早期出現(xiàn)步態(tài)異常、癲癇發(fā)作、行為異常等。臨床表現(xiàn)：①局灶定位體征包括偏癱、感覺障礙、視力（野）損害等;②早期錐體外系表現(xiàn)?？梢越忉層洃浾系K及相關(guān)癥狀的其他疾?。孩俜茿D癡呆、抑郁、腦血管病、中毒及代謝性疾病等;②癲癇、腦炎、腦血管病等導致海馬、內(nèi)側(cè)顳葉的異常改變。

MMSE量表評分標準[14]：MMSE共19項（包括30個小項）。項目1～5為時間定向，6～10為地點定向，項目11為語言即刻記憶（包括3小項），項目12為注意和計算能力（包括5小項），項目13為短程記憶（包括3小項），項目14為物體命名（包括2小項），項目15為語言復述，項目16為閱讀理解，項目17為語言理解（包括3小項），項目18為言語表達能力（原版本為寫1句句子，考慮到中國老年人的教育程度，改為說1句句子），項目19為圖形描畫，具體內(nèi)容詳見答題卡。計分規(guī)則：回答或操作正確計“1”，錯誤、拒絕或說“不會”計“0”。結(jié)果分析和分界值：統(tǒng)計所有計“1”的小項總和，即回答/操作正確的項目總數(shù)，范圍為0～30分，稱為MMSE總分，。

對照組納入標準：①MMSE分值[14]：初中及以上學歷者>26分，小學學歷者>22分，文盲者>19分。②頭顱計算機斷層掃描（CT）報告無腦萎縮及其他器質(zhì)性病變;③漢密爾頓抑郁量表-17項（HAMD-17）[15]≤17分;④哈金斯基（HACH）缺血指數(shù)[16]<4分;⑤血、尿、生化常規(guī)、梅毒抗體及滴度、HIV抗體、血維生素B12和葉酸濃度、胸片、心電圖檢查無明顯異常。

排除標準：①有家族性癡呆、家族性精神病史，既往有腦梗死、腦出血及腦部腫瘤病史;②近期服用甲狀腺素類等影響甲狀腺激素水平的藥物;③其他原因（如葉酸、維生素B12）引起的癡呆，確診的額顳葉癡呆、路易小體癡呆、麻痹性癡呆、血管性癡呆、酒精性癡呆等。

1.3方法

所有研究對象于入院次日晨起空腹安靜狀態(tài)下抽取靜脈血3 mL，2500 r/min離心10 min，分離血清標本，放置于-20℃下保存待測。甲狀腺功能檢測包括總?cè)饧谞钕僭彼幔═otal triiodothyronine，TT3）、血清游離三碘甲腺原氨酸（Serum free triiodothylamine，F(xiàn)T3）、血清總甲狀腺素（Total serum thyroxine，TT4）、血清游離甲狀腺素（Serum free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH），取上述血清標本，采用電化學發(fā)光免疫法進行測定，試劑盒均來自于德國拜耳公司，檢測嚴格按照試劑盒說明書標準進行。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗、單因素方差分析、事后檢驗兩兩比較（SNK法），不符合正態(tài)分布的計量資料經(jīng)數(shù)據(jù)變換后進行檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示;相關(guān)分析采用Pearson分析，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組甲狀腺功能水平比較

觀察組TT3、FT3水平明顯低于對照組，TT4、TSH水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2不同程度AD組與對照組甲狀腺激素水平比較

輕度AD組各項甲狀腺激素水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;中度AD組TT3水平低于對照組，TT4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;重度AD組TT3水平低于對照組，TT4、FT4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 AD患者甲狀腺激素水平與MMSE分值相關(guān)性分析

TT3與MMSE分值呈正相關(guān)（r=0.295，P=0.001）。見表4、圖1。

3討論

甲狀腺是人體中最重要的內(nèi)分泌器官之一，影響機體的生長、發(fā)育、代謝，其分泌的甲狀腺素（Thyroxine，TH）作用于各個組織[17]。在大腦發(fā)育過程中，需要很多神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，TH就是其中重要的一種，其參與合成神經(jīng)發(fā)育所需的蛋白質(zhì)、磷脂等。Tan等[18]的研究結(jié)果顯示，AD患者往往存在TH水平的異常。

本研究結(jié)果顯示，AD患者的甲狀腺功能存在異常，與對照組比較，觀察組TT3、FT3水平降低，TT4、TSH水平升高。將AD患者按CDR量表分級，與對照組比較，輕度AD組甲狀腺激素水平并未發(fā)生改變，但中度AD組TT3水平降低、TT4水平升高，重度AD組TT3水平降低，TT4、FT4水平升高，變化的趨勢與兩組間比較結(jié)果基本一致。有學者認為FT3及TT3在AD患者中的下降尤為明顯，與本研究結(jié)果一致;但其認為AD患者的認知功能下降與TH水平有關(guān)，TH水平越低，認知功能越差[19]，與本研究部分結(jié)果不一致;相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TH中僅TT3符合上述觀點;除TT3外的其他TH，并非與認知功能呈線性相關(guān)。韓小娟等[20]比較480例AD受試者與617例健康對照者，研究結(jié)果顯示，AD受試者的TT3、FT3、TT4水平均明顯降低，而TSH水平明顯升高;其中AD受試者的TT3水平自70歲開始隨年齡增加而減少，F(xiàn)T3水平自60歲開始隨年齡增加而減少，TT4水平自80歲開始隨年齡增加而減少，TSH水平自60歲開始隨年齡增加而增加;除TT4水平與本研究結(jié)果不一致，其他研究結(jié)果均與本研究結(jié)果一致。

有研究結(jié)果顯示，TH的異常可以導致癡呆或認知功能減退，其機制較為復雜，甲狀腺激素的異?？赡苡捎诩谞钕偈荏w功能出現(xiàn)異常，最終導致神經(jīng)損傷;調(diào)整甲狀腺激素的合成和釋放是甲狀腺激素受體（Thyroid hormone receptor，THR）的生理功能，該受體是G蛋白偶聯(lián)受體的一種[21]，由α、β兩條多肽鏈組成[22-24]，THRα是其中一種亞型，又分為THRα1和THRα2兩種異構(gòu)體，THRα1在腦內(nèi)的分布占全身的70%以上，主要作用于神經(jīng)元分化、神經(jīng)髓鞘構(gòu)成，是甲狀腺素的主要功能性受體[25]。頡賓芳等[26]通過比較AD大鼠與正常大鼠腦組織，發(fā)現(xiàn)AD大鼠全腦組織，尤其是海馬區(qū)中，THRα1、細胞周期素依賴性蛋白激酶5（Cyclin-dependent kinase5，CDK-5）、p35mRNA表達明顯增加，AD大鼠的pser404-tau明顯增高，推測由于THRα1表達異常，通過CDK-5分子結(jié)構(gòu)中的甲狀腺素反應原件（Thyroid hormone response elements，TRE）促進CDK-5 mRNA表達，CDK-5激酶活性在亞基P35調(diào)節(jié)下大大增加，導致tau蛋白過度磷酸化，在神經(jīng)細胞內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，破壞微管穩(wěn)定性，產(chǎn)生神經(jīng)元功能退行性變，最終導致癡呆，而這一切的初始原因，可能就是甲狀腺激素水平異常。

綜上所述，目前臨床對于AD患者甲狀腺激素水平發(fā)生變化的機制尚未完全闡明，除上述機制外，還可能與甲狀腺局部結(jié)構(gòu)缺氧相關(guān)，也有學者認為可能與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)有關(guān)，即當機體任何部位出現(xiàn)病變或達到某種程度時，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)，下丘腦區(qū)呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)性或功能性異常，進一步導致體內(nèi)某種功能異常，最終使體內(nèi)激素水平發(fā)生變化[27]，需進一步深入研究與觀察。

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（收稿日期：2020-06-01）