陳光明　王姍姍　王華斌

[摘要] 目的 評(píng)估達(dá)格列凈或格列美脲在單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的臨床療效及安全性。方法 收集2018年5月～2019年5月在我院門診和病房就診的單用二甲雙胍血糖控制仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者60例，隨機(jī)分成對(duì)照組和試驗(yàn)組各30例。兩組均保持原來二甲雙胍劑量和用法不變，對(duì)照組加用格列美脲，試驗(yàn)組加用達(dá)格列凈口服，持續(xù)治療12周。比較兩組治療前后腰圍、體重、血壓、血糖水平及胰島β細(xì)胞功能改善情況。 結(jié)果 （1）治療后試驗(yàn)組腰圍、體重顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（2）治療后兩組FBG、2 hPG、HbA1c較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（3）治療后試驗(yàn)組FINS、HOMA-β高于對(duì)照組，HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（4）治療期間兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，試驗(yàn)組輕度低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者聯(lián)用達(dá)格列凈或格列美脲均可顯著降低血糖水平，達(dá)格列凈能夠更有效的縮小腰圍、減輕體重及改善胰島β細(xì)胞功能，且低血糖發(fā)生率更低，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;二甲雙胍;達(dá)格列凈;格列美脲;空腹血糖

[中圖分類號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）10-0023-04

A clinical study of combined use of dapagliflozin or glimepiride in poorly controlled type 2 diabetic patients treated with metformin alone

CHEN Guangming1? ?WANG Shanshan2? ?WANG Huabin3

1.Department of General Medicine， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua? ?321000， China; 2.Department of Endocrinology and Metabolism， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua? ?321000， China; 3.Department of Laboratory， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua? ?321000， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of dapagliflozin or glimepiride in poorly controlled type 2 diabetic patients treated with metformin alone. Methods A total of 60 patients with type 2 diabetes who received metformin alone but still failed to meet the blood glucose control standards from May 2018 to May 2019 were randomly divided into two groups， with 30 patients in the control group and 30 patients in the experimental group. The dosage and administration of metformin were kept unchanged in both groups. The control group was given glimepiride， and the experimental group was given dapagliflozin oral administration. The treatment lasted for 12 weeks. Waist circumference， body weight， blood pressure， blood glucose level， and the improvement of islet cell function were compared between the two groups before and after treatment. Results After treatment， waist circumference and body weight in the experimental group were significantly lower than those in the control group， with a statistically significant difference（P<0.05）. （2）FBG， 2 hPG， and HbA1c were significantly decreased in the two groups after treatment compared with before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. But there was no statistically significant difference between the two groups （P>0.05）. （3）After treatment， FINS and HOMA-β in the experimental group were higher than those in the control group， while HOMA-IR was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. （4）There were no severe adverse reactions in the two groups during the treatment. The incidence of mild hypoglycemia in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion In patients with poor glycemic control with metformin alone， the combination of dapagliflozin or glimepiride can significantly reduce blood glucose levels. Dapagliflozin is more effective in reducing waist circumference， reducing body weight， and improving islet cells' function， with a lower incidence of hypoglycemia and higher safety， which is worthy of clinical application.

[Key words] Type 2 diabetes; Metformin; Dapagliflozin; Glimepiride; Fasting plasma glucose

多種因素導(dǎo)致的胰島素抵抗和（或）胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制[1]，因此對(duì)2型糖尿病的治療需針對(duì)同時(shí)存在的多種病理生理缺陷。二甲雙胍是治療2型糖尿病最常用的降糖藥，其主要抑制肝糖原的輸出，并有改善外周胰島素抵抗的作用[2]，但單藥治療降糖幅度有限，常需聯(lián)合其他藥物。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑因其獨(dú)特的降糖機(jī)制給糖尿病治療提供了新選擇，達(dá)格列凈作為一種高選擇性SGLT-2抑制劑和國家醫(yī)保談判的“網(wǎng)紅藥”更是備受關(guān)注。探討達(dá)格列凈與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用治療2型糖尿病是近年的熱點(diǎn)之一[3]，本研究旨在比較達(dá)格列凈和格列美脲兩種降糖藥物對(duì)單用二甲雙胍血糖控制不佳患者的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

收集2018年5月～2019年5月在我院門診和病房就診的2型糖尿病患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組30例，男16例，女14例，平均年齡（52.63±11.25）歲，平均病程（4.95±1.85）年，平均BMI（27.35±3.43）kg/m2;試驗(yàn)組30例，男13例，女17例，平均年齡（50.17±10.68）歲，平均病程（5.13±2.10）年，平均BMI（28.60±4.29）kg/m2。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)：入組患者診斷符合2017年版《中國2型糖尿病防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[4]，22 kg/m2≤BMI≤33 kg/m2，既往單獨(dú)服用二甲雙胍1000 mg/d超過12周，糖化血紅蛋白（HbA1c）控制不佳達(dá)7%～10%。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病，患有糖尿病急性并發(fā)癥，有嚴(yán)重心、肝、腎（eGFR<60 mL/min·1.73 m2）功能不全，合并惡性腫瘤者，急性感染期患者，近3個(gè)月有尿路感染史，懷孕、妊娠或有妊娠計(jì)劃的婦女，合并使用其他影響糖代謝藥物者。

1.2方法

入組患者均給予糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)、教育等基礎(chǔ)宣教，并保持原來二甲雙胍片（0.5 g/片，國藥準(zhǔn)字H20023371，中美上海施貴寶制藥有限公司）劑量和用法不變。對(duì)照組：早餐前加用格列美脲片（1mg/片，國藥準(zhǔn)字H20073592，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司）1～4 mg，每天1次，根據(jù)血糖水平調(diào)整格列美脲劑量;試驗(yàn)組：加用達(dá)格列凈片（10mg/片，國藥準(zhǔn)字J20170040，阿斯利康制藥有限公司）10 mg，每日第一餐之前服用，每天1次。兩組治療均持續(xù)12周。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療期間腰圍、體重、收縮壓、舒張壓，記錄治療前后FBG、2 hPG、HbA1c及FINS，用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-β（%）=20×FINS/（FBG-3.5），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腰圍、體重及血壓比較

治療前，試驗(yàn)組和對(duì)照組的腰圍、體重、收縮壓和舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后，試驗(yàn)組腰圍、體重明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組收縮壓和舒張壓治療后出現(xiàn)下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組治療前后血糖水平比較

治療12周后，與治療前相比，兩組患者FBG、2 hPG和HbA1c均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 兩組治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

治療前，試驗(yàn)組和對(duì)照組FINS、HOMA-β和HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后，試驗(yàn)組FINS、HOMA-β高于對(duì)照組，HOMA-IR低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療過程中，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組1例女性患者出現(xiàn)尿頻、尿急癥狀，而對(duì)照組2例出現(xiàn)一過性惡心、胃部不適表現(xiàn)，上述不適發(fā)生在治療前4周，尿路感染患者服用左氧氟沙星治療1周后好轉(zhuǎn)，胃部不適患者逐漸耐受，未予藥物治療。試驗(yàn)組發(fā)生1例（3.33%）輕度低血糖事件，而對(duì)照組發(fā)生輕度低血糖5例（16.65%），中度低血糖2例（6.66%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

隨著2型糖尿病病程的進(jìn)展，長(zhǎng)期有效的血糖控制成為臨床醫(yī)生所面臨的一項(xiàng)難題。二甲雙胍是國內(nèi)外2型糖尿病治療指南所推薦的一線口服降糖藥物，在2型糖尿病發(fā)病初期應(yīng)用廣泛并具有良好的降糖效果。隨著胰島β細(xì)胞功能減退，血糖控制逐漸失效，在單用二甲雙胍血糖控制不佳的情況下，聯(lián)用其他降糖藥物是必然選擇。

格列美脲為第三代磺酰脲類降糖藥，通過特異性結(jié)合于胰島β細(xì)胞膜上的磺脲類受體65kDa亞單位而刺激胰島素分泌來降低血糖[5]，但長(zhǎng)期應(yīng)用不可避免的帶來體重增加和發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)[6-7]，而這會(huì)明顯增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此臨床上需要更有效的新型降糖藥物來滿足傳統(tǒng)降糖藥物未能滿足的治療需求。達(dá)格列凈是一種高選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，SGLT-2在近端腎小管負(fù)責(zé)約90%葡萄糖重吸收，其通過抑制SGLT-2對(duì)尿糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排泄而降糖[9-10]，作用機(jī)制獨(dú)立于胰島素的分泌或作用[11]，而依賴于血糖濃度和腎小球?yàn)V過率[12]，單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13]。除此之外，其還具有減輕體重、降低血壓等作用[14]。

本次研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組加用達(dá)格列凈治療12周后，患者FBG、2 hPG、HbA1c較治療前顯著下降（P<0.05），與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明單用二甲雙胍控制欠佳的2型糖尿病患者，聯(lián)用達(dá)格列凈能有效控制血糖，且療效與格列美脲相當(dāng)[15]。同時(shí)試驗(yàn)組治療后FINS、HOMA-β較治療前明顯上升，HOMA-IR顯著下降（P<0.05），說明達(dá)格列凈在降糖的同時(shí)，并能起到一定的保護(hù)胰島β細(xì)胞和改善胰島素抵抗的作用，與王萬民[16]研究相一致。

本研究還提示試驗(yàn)組患者腰圍、體重較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腰圍是目前公認(rèn)的衡量脂肪在腹部蓄積（即中心性肥胖）程度的最簡(jiǎn)單實(shí)用指標(biāo)，同時(shí)觀察到患者體重平均減輕2～3 kg。文獻(xiàn)指出其控制體重的機(jī)制為，達(dá)格列凈使尿中葡萄糖含量增加，產(chǎn)生較高的滲透壓，可減少遠(yuǎn)曲小管及集合管對(duì)尿液的濃縮，具有一定的滲透利尿作用;同時(shí)持續(xù)的尿糖排泄增多，消耗機(jī)體熱量，使得體重下降[17]。有研究證實(shí)，使用達(dá)格列凈10 mg治療新診斷的2型糖尿病患者，其減重效果優(yōu)于2000 mg二甲雙胍[18]。更有研究提示，達(dá)格列凈可引起2型糖尿病患者體內(nèi)脂肪含量和內(nèi)臟脂肪的減少，而不影響肌肉含量[19]。以上研究均提示使用達(dá)格列凈治療后出現(xiàn)明顯腰圍縮小和體重改善。另我們還觀察到患者收縮壓、舒張壓較治療前均有下降趨勢(shì)，雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與入組患者基礎(chǔ)血壓偏低及研究樣本量偏小、隨訪時(shí)間短有關(guān)，可在合并高血壓人群開展大樣本、長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步觀察。

研究表明，達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合使用時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也沒有明顯增加[20]。本研究提示試驗(yàn)組治療期間發(fā)生低血糖事件顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組僅有1例患者因未進(jìn)食早餐參加晨跑而出現(xiàn)輕度低血糖癥狀，進(jìn)食后即獲緩解;另有1例女性患者服藥3周時(shí)出現(xiàn)尿頻、尿急表現(xiàn)，無發(fā)熱，囑多飲水并予服用左氧氟沙星片1周后癥狀消失，未復(fù)發(fā)，提示二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療方案具有良好的安全性[21-23]。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍均可顯著降低患者血糖水平，但前者方案還可帶來縮小腰圍、減輕體重及改善胰島β細(xì)胞功能等額外獲益，且低血糖發(fā)生率更低，有助于多重代謝異常的2型糖尿病患者的綜合管理。

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（收稿日期：2020-08-09）