血液癌亦稱血癌，就是我們平常說的白血病。白血病占惡性腫瘤總發(fā)病數(shù)的5%左右，患有這類惡性腫瘤的人，需要先進行連續(xù)化療再進行骨髓移植，以用健康造血干細胞代替受損干細胞。我們都知道，交感神經(jīng)可以調節(jié)造血干細胞生態(tài)位，但骨髓中傷害性神經(jīng)元的貢獻尚不清楚。

近日，阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員在小鼠身上做了實驗，并發(fā)現(xiàn)兩個結果：1.傷害性感受神經(jīng)元通過降鈣素基因相關肽（CGRP，Calcitonin gene related peptide，人類用分子生物學方法發(fā)現(xiàn)的首個活性多肽）的分泌可以誘導造血干細胞動員；2.辣椒素觸發(fā)傷害性神經(jīng)元的激活，從而顯著增強了小鼠造血干細胞動員能力。

研 究 成 果 發(fā) 表 在Nature，第一作者是阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院細胞生物學系的Xin Gao；通訊作者有兩位，分別是來自美國北卡羅來納大學教堂山分校細胞生物學與生理學系Kathleen M. Caron教授、和阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院細胞生物學系和醫(yī)學系的Paul S.Frenette教授。

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神經(jīng)協(xié)作維持造血干細胞

降鈣素基因相關肽是已知最強的血管舒張肽，具有下降血壓、降低外周阻力、腎動脈舒張、增加腎血流量等作用。

論文一作Gao說：“我們用免疫熒光法分析了TUBB3（tubulin beta 3 class III）在骨髓中的總神經(jīng)密度，分析顯示大多數(shù)染色區(qū)域（約77%）由降鈣素基因相關肽標記的傷害性神經(jīng)組成。”

Gao表示：“我們想研究造血干細胞從骨髓中遷出的詳細機制。”一般來說，傷害感受器神經(jīng)元分泌兩種主要的神經(jīng)遞質：降鈣素基因相關肽和P物質（廣泛分布于細神經(jīng)纖維內的一種神經(jīng)肽）。

研究人員評估了這些神經(jīng)遞質以及腎上腺素能信號對造血干細胞調節(jié)的特定作用。最終發(fā)現(xiàn)，降鈣素基因相關肽是傷害性神經(jīng)元分泌的主要神經(jīng)遞質分子，而不是P物質。通過施用β-腎上腺素能受體激動劑、或持續(xù)增加降鈣素基因相關肽，也可恢復造血干細胞（HSCs）的數(shù)量，這進一步表明傷害性神經(jīng)和交感神經(jīng)，形成了穩(wěn)態(tài)調節(jié)造血干細胞功能的整合傳出神經(jīng)支配網(wǎng)絡。

傷害性神經(jīng)元促進造血干細胞動員

降鈣素基因相關肽可作用于造血干細胞

“為了確定哪些細胞是傷害感受器的靶標，我們首先測量了各種基質和造血成分中受體活性修飾蛋白1（RAMP1）的表達水平。”Gao說?！敖Y果觀察到降鈣素基因相關肽直接影響造血干細胞，誘導造血干細胞表面形成由降鈣素受體樣受體和受體活性修飾蛋白1組成的異源二聚體受體，（從而）促進造血干細胞流出?！?/p>

受體活性修飾蛋白1直接在造血干細胞中發(fā)出信號

降鈣素基因相關肽可促進造血干細胞流出

在造血干細胞維持中，降鈣素基因相關肽與腎上腺素能信號起著協(xié)同作用，因此研究人員想了解降鈣素基因相關肽在造血干細胞動員中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，用降鈣素基因相關肽治療相關疾病，會讓骨髓細胞外液中降鈣素基因相關肽水平明顯增加，由重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動員的造血干細胞的數(shù)目也可得到顯著增加。

而造血干細胞在采集前，通常要注射重組人粒細胞集落刺激因子，它可以選擇性地作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖分化，增加外周血中性粒細胞的數(shù)量和功能。Gao等人發(fā)現(xiàn)，使用重組人粒細胞集落刺激因子和普樂沙福兩者治療相關疾病后，降鈣素基因相關肽可以大大改善造血干細胞動員能力。

此外，重組人粒細胞集落刺激因子對造血干細胞的動員部分，主要受周圍交感神經(jīng)源性去甲腎上腺素信號調控，而傷害感受器神經(jīng)元在骨髓微環(huán)境中的釋放，也可能影響重組人粒細胞集落刺激因子誘導的造血干細胞動員的可能性。

辛辣食物可促進造血干細胞動員

有趣的是，研究人員從某些辛辣食物會觸發(fā)傷害性神經(jīng)元活化這一原理中，提出了辛辣食物會引起造血干細胞動員的設想。為探索這種可能性，研究人員給小鼠喂食含有辣椒素的食物，雖然老鼠可能并不喜歡。但是通過實驗證明，食用辛辣食物的小鼠中重組人粒細胞集落刺激因子誘導的造血干細胞排放，明顯高于用普通食物喂養(yǎng)的小鼠。

重組人粒細胞集落刺激因子的給藥常伴有骨痛，疼痛可能是由傷害性神經(jīng)元的激活引起。另據(jù)悉，三種靶向降鈣素基因相關肽的抗體藥物，最近已被FDA和歐洲藥品管理局批準用于治療偏頭痛。（摘自美《深科技》）（編輯/克珂）