王國(guó)龍,陳月婷,郭曉曼
風(fēng)濕性心臟病(rheumatic heart disease, RHD)是因風(fēng)濕熱活動(dòng)累及心臟瓣膜造成炎性水腫和纖維增生等病理改變所導(dǎo)致的一種疾病。RHD以青壯年人群為主,主要臨床癥狀為心悸和氣促,嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難等。目前,瓣膜置換術(shù)是治療嚴(yán)重RHD(心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí))瓣膜病變的最佳方案,但瓣膜置換術(shù)中需使心臟暫時(shí)停跳,因而術(shù)后會(huì)出現(xiàn)不同類型和程度的并發(fā)癥,以心悸、眩暈、陣發(fā)性或持久性心律失常最常見[1]。持續(xù)性心房顫動(dòng)是心律失常的一種,可使患者心輸出量下降,增加心力衰竭和血栓栓塞等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),在我國(guó)其發(fā)病率及病死率均較高,而心房重構(gòu)在心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用,最主要表現(xiàn)即為心房纖維化[2]。并發(fā)持續(xù)性心房顫動(dòng)后心房的無序激動(dòng)和無效收縮使心房喪失正常生理功能,不規(guī)則心律致心室收縮和舒張功能異常,造成圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)紊亂,增加心力衰竭、腦梗死、心源性休克發(fā)生率及院內(nèi)病死率[3]。
胺碘酮作為Ⅲ類抗心律失常藥物,能抑制心肌組織動(dòng)作電位及有效不應(yīng)期,進(jìn)而降低心房重構(gòu),同時(shí)起到抗腎上腺素作用,并能逆轉(zhuǎn)心房顫動(dòng),恢復(fù)竇性心律,對(duì)心房顫動(dòng)具有較好抑制作用[4]。然而,有研究顯示,RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)患者予胺碘酮治療效果還有待提高,且長(zhǎng)時(shí)間服用胺碘酮會(huì)引起甲狀腺功能亢進(jìn)、便秘和肺部過敏性病變等,部分患者還會(huì)出現(xiàn)竇性心律過緩甚至危及生命[5];另有研究隨訪發(fā)現(xiàn)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)患者予胺碘酮治療1年內(nèi)竇性心律維持率相對(duì)較低,且不利于改善患者術(shù)后生活質(zhì)量[6]。厄貝沙坦是一種新型且特異性較高的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,主要通過阻斷血管平滑肌收縮和交感神經(jīng)興奮,調(diào)節(jié)心室特異性病變結(jié)構(gòu),從而緩解患者臨床癥狀[7]。此外,心房顫動(dòng)患者因出現(xiàn)心房纖維化和炎癥反應(yīng)等變化造成心肌不同步收縮、纖維牽張,進(jìn)而引起心肌組織N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平顯著增高,其水平能較準(zhǔn)確反映心臟牽張力及炎癥反應(yīng)變化,在心房顫動(dòng)的診斷及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。有研究指出血液相關(guān)白細(xì)胞介素[白細(xì)胞介素-4(IL-4)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)]和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)能反映RHD嚴(yán)重程度[8]。本研究觀察厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者竇性心律維持、心室重構(gòu)及相關(guān)因子的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1一般資料 選取2018年5月—2019年10月涿州市醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的行瓣膜置換術(shù)的RHD 118例作為研究對(duì)象,其中男71例(60.17%),女47例(39.83%);年齡45~67(57.8±7.5)歲;病程0.4~1.7(1.4±0.3)年;術(shù)前心功能分級(jí):Ⅱ級(jí)41例(34.75%),Ⅲ級(jí)77例(65.25%);瓣膜置換術(shù)類型:二尖瓣置換38例(32.20%),主動(dòng)脈瓣置換22例(18.64%),聯(lián)合瓣膜置換58例(49.15%);基礎(chǔ)疾病:高血壓病28例(23.73%),糖尿病23例(19.49%),高脂血癥27例(22.88%)。根據(jù)術(shù)后維持竇性心律方法不同將RHD 118例分為研究組和對(duì)照組兩組各59例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。
1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn):①符合RHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②年齡45~67歲,性別不限;③接受體外循環(huán)下?lián)衿诎昴ぶ脫Q術(shù)治療;④同期未行其他手術(shù)治療;⑤術(shù)前心功能分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí);⑥術(shù)前無其他心律失常病史;⑦術(shù)后心電圖檢查證實(shí)為心房顫動(dòng),且持續(xù)時(shí)間>7 d;⑧臨床及隨訪資料完整;⑨患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。
1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn):①近期(6個(gè)月內(nèi))有大型心臟手術(shù)史者;②伴肝、肺和腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者;③伴病態(tài)竇房結(jié)綜合征及免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者;④永久性心房顫動(dòng)者;⑤臨床資料及隨訪資料欠缺者。
表1 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組一般資料比較
1.3治療方法 兩組均瓣膜置換術(shù)操作順利,安返監(jiān)護(hù)室,24 h內(nèi)拔除氣管插管,術(shù)后囑患者充分休息,低鹽和低脂飲食,同時(shí)予強(qiáng)心、利尿、抗凝、擴(kuò)血管、抗感染和基礎(chǔ)疾病治療等常規(guī)治療。
對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予胺碘酮治療,瓣膜置換術(shù)后當(dāng)日心臟復(fù)跳后常規(guī)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng),即給予胺碘酮(賽諾菲圣德拉堡民生藥業(yè)生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H19993254)0.6 g微量輸液泵泵入,泵入速度每小時(shí)50 mg,持續(xù)12 h;術(shù)后第1日恢復(fù)飲食后,胺碘酮改為每日0.6 g分3次口服,1周后減為每日0.4 g分3次口服,繼續(xù)服用1周后行電復(fù)律術(shù),轉(zhuǎn)為竇性心律后予胺碘酮每日0.2 g分3次口服。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮治療,胺碘酮的用法和用量等同對(duì)照組,于術(shù)后第1日恢復(fù)飲食后予厄貝沙坦(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20000513)75~150 mg每日1次口服,聯(lián)合治療2周后行電復(fù)律術(shù),轉(zhuǎn)為竇性心律后予厄貝沙坦每日200 mg分3次口服。兩組療程均為12個(gè)月。治療期間囑患者定期或出現(xiàn)不適時(shí)來院復(fù)查心電圖和心臟彩色多普勒超聲等。
1.4觀察指標(biāo)
1.4.1竇性心律維持情況:比較兩組術(shù)后3、6和12個(gè)月竇性心律維持情況。經(jīng)心電圖檢查證實(shí)有心房顫動(dòng)存在,且持續(xù)時(shí)間>10 min判定為心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)[10]。
1.4.2心室重構(gòu)指標(biāo):比較兩組術(shù)后用藥前及術(shù)后12個(gè)月心室重構(gòu)指標(biāo)左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期容量(LVESV)和左心室舒張末期容量(LVEDV)情況。術(shù)后用藥前及術(shù)后12個(gè)月應(yīng)用美國(guó)惠普IE33型彩色多勒普超聲監(jiān)測(cè)儀測(cè)定兩組LVESD、LVEDD、LVESV和LVEDV,探頭頻率2.5 MHz,均由同一名超聲科醫(yī)生完成檢測(cè)。
1.4.3炎性因子及心肌損傷因子:比較兩組術(shù)后用藥前及術(shù)后12個(gè)月IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP情況。兩組分別于術(shù)后用藥前及術(shù)后12個(gè)月抽取空腹靜脈血5 ml,3000 r/min離心10 min后取上清液,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn))采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清IL-4、IL-8和TNF-α,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清NT-proBNP,相關(guān)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物有限公司,均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。
1.4.4不良反應(yīng):比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,不良反應(yīng)包括低血壓、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯和便秘。
2.1竇性心律維持情況比較 術(shù)后3個(gè)月,兩組竇性心律維持率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后6和12個(gè)月,研究組竇性心律維持率均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組術(shù)后不同時(shí)間竇性心律維持情況比較[例(%)]
2.2心室重構(gòu)指標(biāo)比較 術(shù)后用藥前,兩組LVESD、LVEDD、LVESV及LVEDV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后12個(gè)月,兩組LVESD和LVEDD均較術(shù)后用藥前縮短,LVESV和LVEDV均較術(shù)后用藥前增大;研究組LVESD和LVEDD短于對(duì)照組,LVESV和LVEDV大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。
表3 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組術(shù)后用藥前和術(shù)后12個(gè)月心室重構(gòu)指標(biāo)比較
2.3炎性因子及心肌損傷因子比較 術(shù)后用藥前,兩組IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后12個(gè)月,IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP水平兩組均低于術(shù)后用藥前,且研究組均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。
表4 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組術(shù)后用藥前和術(shù)后12個(gè)月炎性因子及心肌損傷因子比較
2.4不良反應(yīng)比較 治療期間,兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.076,P=0.783),見表5。
表5 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]
RHD通常是因風(fēng)濕熱活動(dòng)累及心臟瓣膜引發(fā)的一種心臟瓣膜病變。近年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),瓣膜置換術(shù)是治療心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)RHD瓣膜病變的最佳方案[11]。RHD患者在行瓣膜置換術(shù)前形成的心房、心室病理性損傷,并不能因瓣膜置換術(shù)而在術(shù)后短時(shí)間內(nèi)快速恢復(fù),加之瓣膜置換術(shù)中體外循環(huán)常需心臟暫停跳,以上多種因素致患者術(shù)后竇性心律難以維持,并發(fā)持續(xù)性心房顫動(dòng),導(dǎo)致心力衰竭、腦梗死、心源性休克發(fā)生率及院內(nèi)病死率升高[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道RHD患者心房顫動(dòng)發(fā)生率高達(dá)65.24%,行瓣膜置換術(shù)前即使無心房顫動(dòng)史,術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率也極高[13]。瓣膜置換術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制為心房、心室擴(kuò)大,心房組織不均勻纖維化分布和不應(yīng)性離散、傳導(dǎo)性離散增加,導(dǎo)致心房?jī)?nèi)多條折返路徑存在,并在多條路徑上產(chǎn)生折返激動(dòng),分布于肺靜脈口的局灶性心房顫動(dòng)異位灶的沖動(dòng)發(fā)放可誘發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生,加上手術(shù)對(duì)心房和心室肌損傷,導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生。因此,如何在瓣膜置換術(shù)后繼續(xù)保持竇性心律,預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā),改善患者術(shù)后生活質(zhì)量,成為目前心臟外科的重要課題。
胺碘酮是一種阻斷α和β腎上腺素受體與相應(yīng)配體結(jié)合的非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯劑,屬Ⅲ類抗心律失常藥,可延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期,同時(shí)有抗腎上腺素作用,并能逆轉(zhuǎn)心房顫動(dòng),恢復(fù)竇性心律[4]。但有研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)時(shí)間服用胺碘酮會(huì)引起相關(guān)并發(fā)癥,在一定程度上降低整體治療效果,同時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)患者1年內(nèi)竇性心律維持率相對(duì)較低,且不利于改善術(shù)后生活質(zhì)量[6]。厄貝沙坦是一種新型、特異性較高的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,通過降低房?jī)?nèi)壓、減輕心房纖維化、逆轉(zhuǎn)心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu),達(dá)到預(yù)防心房顫動(dòng)發(fā)生和維持竇性心律作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在心血管的各種調(diào)節(jié)過程中都是一個(gè)重要的內(nèi)分泌、旁分泌系統(tǒng),RAAS包括腎素、醛固酮、血管緊張素Ⅰ~Ⅷ,無論在健康人群還是疾病人群中都起著關(guān)鍵的生物學(xué)作用。RAAS促進(jìn)心房重構(gòu),從而誘發(fā)心房顫動(dòng)。血管緊張素Ⅱ是RAAS中靠上游的調(diào)節(jié)物,作為RAAS中最為重要的調(diào)節(jié)物,通過多種途徑誘發(fā)心房重構(gòu),包括增加心房壓力和機(jī)械牽張,導(dǎo)致電生理改變;促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生,減少膠原酶降解,引起纖維化;激活絲裂原蛋白激酶,促進(jìn)纖維化,導(dǎo)致傳導(dǎo)不均質(zhì)性;促進(jìn)細(xì)胞外Ca2+的攝取以增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,增加肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+利用,形成Ca2+超載,縮短心房不應(yīng)期,降低電沖動(dòng)傳導(dǎo)速度,并且導(dǎo)致心肌收縮障礙;激活膠原蛋白合成酶,促成膠原合成,從而促進(jìn)組織纖維化;促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2的表達(dá),加速血管緊張素Ⅱ的生成;促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9信使RNA的表達(dá),介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶活性,加快纖維化,從而促進(jìn)結(jié)構(gòu)重構(gòu);激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶,上調(diào)核因子-κB及相關(guān)炎性因子,促進(jìn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)等,所有上述原因協(xié)同起來,促進(jìn)了心房的電重構(gòu)、收縮障礙、結(jié)構(gòu)重構(gòu),最終誘發(fā)了心房顫動(dòng)。作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的代表藥物厄貝沙坦,可阻止上述過程的發(fā)生,抑制心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[14]。因此,本研究探討厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者竇性心律維持、心室重構(gòu)及相關(guān)因子的影響。
本研究結(jié)果顯示,術(shù)后3個(gè)月,兩組竇性心律維持率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;術(shù)后6和12個(gè)月,研究組竇性心律維持率均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮能更好地維持RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者的竇性心律。心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動(dòng)發(fā)生和維持的必要條件。心房間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致心房顫動(dòng)的病理基礎(chǔ),在諸多炎性因子共同作用下,RHD患者膠原蛋白合成不斷增加,導(dǎo)致間質(zhì)膠原重構(gòu)發(fā)生,引起心肌纖維化,最終引發(fā)房室重構(gòu)[15]。LVESD、LVEDD和LVESV、LVEDV是臨床常用于反映機(jī)體心功能及房室重構(gòu)的指標(biāo)。心房顫動(dòng)患者因出現(xiàn)心房纖維化和炎癥反應(yīng)等變化造成心肌不同步收縮、纖維牽張,進(jìn)而引起心肌組織NT-proBNP增高,NT-proBNP能較準(zhǔn)確反映心臟牽張力及炎癥反應(yīng)變化,在心房顫動(dòng)的診斷及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用[16]。有研究指出,IL-4、IL-8和TNF-α能反映RHD的嚴(yán)重程度[17]。因此,本研究對(duì)兩組術(shù)后用藥前和術(shù)后12個(gè)月LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV及IL-4、IL-8、TNF-α、NT-proBNP水平進(jìn)行檢測(cè),觀察厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者的治療效果,結(jié)果顯示,術(shù)后12個(gè)月,兩組LVESD和LVEDD均較術(shù)后用藥前縮短,LVESV和LVEDV均較術(shù)后用藥前增大;研究組LVESD和LVEDD短于對(duì)照組,LVESV和LVEDV大于對(duì)照組;IL-4、IL-8、TNF-α和NT-proBNP水平兩組均低于術(shù)后用藥前,且研究組均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮可使RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者獲得較佳心室重構(gòu)修復(fù)效果,在一定程度上改善其心房纖維化及炎癥反應(yīng)。本研究還對(duì)厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者維持竇性心律的治療安全性進(jìn)行了觀察,結(jié)果顯示,治療期間兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮用于RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者安全性良好。
總之,厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮可維持RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者竇性心律,獲得較佳心室重構(gòu)修復(fù)效果,減輕炎癥反應(yīng)及心肌損傷,且安全性好。