張利方，劉營，劉瑩，王禎禎，郭孝茲，張雪娟

終末期心力衰竭（AdvHF）占所有心力衰竭（心衰）的1%～10%，近年來隨著心衰的患病率不斷上升，終末期心衰患者也不斷增加[1]。終末期心衰是心衰發(fā)展的嚴(yán)重階段，雖然經(jīng)過優(yōu)化的藥物治療，但患者仍有明顯癥狀，短期內(nèi)再入院或死亡風(fēng)險較高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。終末期心衰常表現(xiàn)為心輸出量低，患者可能需要反復(fù)使用正性肌力藥物[2]。多項臨床試驗表明，長期間斷使用左西孟旦能降低終末期心衰患者的病死率，改善左室射血功能，且不增加藥物不良事件的發(fā)生率[3]。然而有薈萃分析[4]顯示，無論使用哪種正性肌力藥物總體的長期生存結(jié)果是中性的。鑒于目前缺少相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實正性肌力藥物可明顯改善終末期心衰患者的臨床結(jié)局，本研究旨在進(jìn)一步評價間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦治療終末期心衰的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年1月至2019年4月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科住院治療的78例終末期心衰患者，隨機(jī)分為左西孟旦組43例和對照組35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年ESC《急慢性心力衰竭診斷與治療》指南[5]，①年齡＞18歲；②紐約心功能分級（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級；③超聲心動圖提示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%；④目前因急性失代償性心衰入院，并需要靜脈應(yīng)用利尿劑、擴(kuò)血管藥物或強(qiáng)心藥物治療，且住院期間已靜脈應(yīng)用左西孟旦治療；⑤出院前已經(jīng)優(yōu)化改善心衰預(yù)后的口服藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①靜息心率＞120次/min；②收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③住院期間連續(xù)出現(xiàn)室性心動過速或心室顫動發(fā)作；④嚴(yán)重肝腎功能不全；⑤近30 d內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征；⑥近30 d內(nèi)行心臟外科手術(shù)或冠狀動脈(冠脈)成形術(shù)⑦瓣膜性心臟病、先天性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤。

1.2 治療方案兩組患者均給予常規(guī)抗心衰治療，左西孟旦組患者在出院的第4周、第8周、第12周間斷重復(fù)給予左西孟旦治療，即左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：5 ml，12.5 mg/支），以0.1～0.2 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入24 h。

1.3 觀察指標(biāo)所有患者出院后均進(jìn)行6個月的隨訪，觀察組的主要終點是第13周時N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、NYHA分級、LVEF的變化，次要終點是在6個月的隨訪結(jié)束時患者是否出現(xiàn)死亡、因急性心衰再入院、心臟移植、植入左室輔助裝置，根據(jù)出現(xiàn)次要終點事件的時間繪制生存曲線。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨立樣本t檢驗進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較計采用Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前基線資料比較兩組患者在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓、心率方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者在心衰的主要病因、伴隨疾病、實驗室檢查以及常規(guī)抗心衰藥物方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。對照組在NYHA心功能分級、LVEF及NT-proBNP方面略優(yōu)于左西孟旦組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（表1）。

2.2 兩組患者治療前后NT-proBNP水平、NYHA心功能分級、LVEF的變化兩組患者在治療后NT-proBNP水平、NYHA分級、LVEF均有所改善，治療前后NT-proBNP水平及NYHA心功能分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但對照組治療前后LVEF無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.084）（表2）；兩組患者在第13周時NT-proBNP水平及NYHA心功能分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），LVEF無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.847）（表3）。與對照組相比，左西孟旦組NT-proBNP降幅更顯著[（-2050±821）pg/ml vs.（-962±440）pg/ml，P=0.000]；NYHA心功能分級、LVEF改善更明顯[（-1.37±0.49）vs.（-0.97±0.29），P=0.000；（4.1±2.8）% vs.（2.3±1.9）%，P=0.001]。

表1 兩組治療前基線資料比較

表2 兩組治療前后NT-proBNP水平、NYHA分級、LVEF的變化

表3 兩組患者第13周時NT-proBNP水平、NYHA分級、LVEF的比較

2.3 兩組生存曲線比較隨訪6個月時，37例患者發(fā)生了次要終點事件，其中左西孟旦組14例（32.6%），對照組23例（65.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。左西孟旦組中9例因急性心衰再入院，5例死亡，3例失訪；對照組中17例因急性心衰再入院，6例死亡，3例失訪。以因急性心衰再入院或出現(xiàn)死亡為終點事件繪制生存曲線，兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.365，95%CI：0.187～0.712，P=0.002）（圖1）。

圖1 兩組生存曲線比較

2.4 不良反應(yīng)在整個隨訪過程中未觀察到藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。在左西孟旦輸注過程中共發(fā)生6次低血壓（＜90/60 mmHg），均無明顯頭暈、精神萎靡、四肢濕冷、少尿等低血壓癥狀，減慢泵速后自行緩解。兩組患者在6個月隨訪時均未出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重肝腎功能損害，同時無新發(fā)房顫、室性心動過速等心律失常出現(xiàn)。

3 討論

根據(jù)心衰的發(fā)生發(fā)展過程，美國心血管病學(xué)會將其分為A、B、C、D 4個階段，D階段為心衰發(fā)展的最后階段，又稱難治性終末期心衰階段，該階段患者器質(zhì)性心臟病不斷進(jìn)展，雖經(jīng)積極治療，休息時仍有癥狀，且需特殊干預(yù)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，心衰的再住院率及病死率高[6]。正性肌力藥物通過增強(qiáng)心肌收縮力來增加心輸出量，改善心輸出量降低導(dǎo)致的癥狀性低血壓和/或終末器官灌注不足，因此可用于終末期心衰的治療。

目前靜脈用正性肌力藥物主要有三類：β腎上腺素能受體激動劑、磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑以及鈣增敏劑。與其他正性肌力藥物相比，鈣增敏劑左西孟旦由于避免了心肌細(xì)胞鈣超載，致心律失常作用不太明顯；左西孟旦可能引起低血壓和心律失常，但在不使用負(fù)荷劑量的情況下，這兩種不良反應(yīng)是可以避免或減少的[2]。左西孟旦通過增加心肌肌鈣蛋白C對鈣離子的敏感性來發(fā)揮正性肌力作用，它不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，因此不影響心肌舒張和心肌氧耗/供氣平衡。另一方面，左西孟旦還可通過激活血管平滑肌細(xì)胞中ATP敏感的鉀通道而引起血管舒張。除了血流動力學(xué)作用，左西孟旦還可以保護(hù)心肌、腎臟、肝臟和神經(jīng)細(xì)胞免受缺血再灌注損傷，并具有抗炎和抗氧化作用[7]。左西孟旦的活性代謝產(chǎn)物OR-1896消除半衰期長達(dá)80 h，因此停藥數(shù)天后仍可發(fā)揮作用，從而持續(xù)改善血流動力學(xué)及心功能指標(biāo)。

多項臨床研究結(jié)果表明，間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦治療終末期心衰，可改善患者的血流動力學(xué)、心功能狀態(tài)、生活質(zhì)量評分，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子及炎癥因子，同時降低患者再住院率或死亡率[8-11]。本研究結(jié)果顯示，間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟治療3個月后，患者的NT-proBNP水平、NYHA分級、LVEF較治療前明顯改善，在△NTproBNP、△NYHA及△LVEF方面明顯均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這與其他臨床研究的結(jié)果相符。左西孟旦組與對照組在第13周時LVEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮為以下原因：一是可能與對照組基線LVEF水平優(yōu)于左西孟旦組相關(guān)，二是慢性心衰患者的心肌重構(gòu)改善多發(fā)生在治療后3～6個月，第13周時可能尚未顯現(xiàn)出最大獲益。心衰住院患者在出院后2～3個月內(nèi)死亡率和再住院率分別為15%和30%，故將出院后早期心血管事件高發(fā)這一時期稱為心衰的易損期[12]，優(yōu)化易損期用藥是降低心血管事件發(fā)生率的關(guān)鍵?；诖吮狙芯窟x擇在終末期心衰患者出院的3個月內(nèi)間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦，結(jié)果顯示：隨訪至6個月時，左西孟旦組較對照組發(fā)生心衰再入院或死亡的比例明顯下降（32.6% vs.65.7%，P=0.004），且生存曲線優(yōu)于對照組（HR=0.365，95%CI：0.187～0.712，P=0.002），與LIONHEART研究[13]的結(jié)果相符。本研究同時對間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦治療終末期心衰的安全性進(jìn)行評價，結(jié)果顯示左西孟旦組并未出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者輸注中出現(xiàn)一過性低血壓，可自行緩解，提示其安全性較好。

綜上所述，長期間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦治療終末期心衰，可改善心功能，降低死亡率及心衰再住院率，從而提高患者的生活質(zhì)量，延長生存時間。本研究不足之處在于樣本量較小，可能隨著樣本量增多，兩者的生存情況差別會越來越明顯，有待將來進(jìn)一步研究中增加樣本量及生活質(zhì)量評分、6分鐘步行距離等指標(biāo)，同時期望大樣本RCT研究證實長期應(yīng)用左西孟旦治療終末期心力衰竭的臨床獲益。