楊 柯 任 玲 于亞川

1(中國科學(xué)院金屬研究所 沈陽 110016)

2(蘇州森鋒醫(yī)療器械有限公司 蘇州 215000)

1 引 言

金屬材料具有無可比擬的優(yōu)異的綜合力學(xué)性能(強度、塑形、韌性、硬度、疲勞、磨損、扭轉(zhuǎn)等)、良好的耐蝕性能、易加工成形、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定和應(yīng)用可靠性高等一系列優(yōu)良特性，一直是醫(yī)學(xué)臨床上用量大而廣泛的一類生物醫(yī)用材料，是需要承受較高載荷的骨、齒等硬組織修復(fù)治療，以及介入治療支架的首選材料，大量應(yīng)用于制造骨科、齒科、介入支架等醫(yī)療領(lǐng)域中的各類醫(yī)療器械以及各種外科手術(shù)工具。其中，骨折內(nèi)固定系統(tǒng)、人工關(guān)節(jié)、人工椎體、顱骨修復(fù)支架和網(wǎng)板、牙種植體、心血管支架等是較為典型的高端產(chǎn)品代表，涉及大量不同種類和規(guī)格的產(chǎn)品。因此，現(xiàn)有醫(yī)用金屬材料的性能提升和發(fā)展新型醫(yī)用金屬材料，對于進(jìn)一步提升金屬醫(yī)療器械的性能水平并擴大其醫(yī)療功能，提高相關(guān)產(chǎn)品的市場競爭力，造福廣大患者，都具有重要的現(xiàn)實意義。

在醫(yī)用金屬材料中，目前用量最大的是不銹鋼、鈦及鈦合金和鈷基合金三類材料。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展以及大眾生活質(zhì)量的普遍提高，面對醫(yī)用高分子、生物陶瓷和醫(yī)用復(fù)合材料等其他類型生物醫(yī)用材料的發(fā)展和廣泛臨床應(yīng)用，醫(yī)用金屬材料的應(yīng)用和發(fā)展受到了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。近 20 年來，以進(jìn)一步提高醫(yī)用金屬材料的強韌性、耐蝕性、耐磨性、生物相容性、力學(xué)相容性甚至生物活性等為目標(biāo)的研究和開發(fā)方興未艾，發(fā)展出以高氮無鎳不銹鋼、低模量鈦合金、抗菌金屬、生物可降解金屬、生物功能化金屬、表面生物活性涂層、耐磨涂層、藥物涂層等為突出代表的新型醫(yī)用金屬材料及相關(guān)表面改性技術(shù)，為金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品的發(fā)展和應(yīng)用帶來了新的機遇。醫(yī)用金屬材料正在向著生物相容性更佳、綜合性能更優(yōu)、具備特定生物活性的方向發(fā)展，有望在未來的生物醫(yī)用材料臨床應(yīng)用中繼續(xù)保持重要地位。

我國在醫(yī)用金屬材料的研究、生產(chǎn)和應(yīng)用方面有較好的基礎(chǔ)，基本能夠滿足金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品對材料的需求。同時，我國在新型醫(yī)用金屬材料的研究開發(fā)方面走在國際前列，其中醫(yī)用含銅抗菌金屬、生物功能化金屬、生物可降解金屬、低模量鈦合金等在國際上獨樹一幟，且正在被逐步推向臨床應(yīng)用，有引領(lǐng)國際發(fā)展之勢。

2 與植入物相關(guān)的感染問題

與植入物相關(guān)的感染(Implant Related Infection)是醫(yī)學(xué)臨床中長期存在并迫切需要解決的一個重要問題。例如在骨科臨床中，即使是在嚴(yán)格執(zhí)行無菌手術(shù)操作并服用抗生素的前提下，全髖或全膝關(guān)節(jié)置換、腫瘤切除后的體內(nèi)假肢置換、脊柱矯治、創(chuàng)傷治療中的內(nèi)外固定等術(shù)后的感染發(fā)生率仍有相當(dāng)大的比例[1]。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國每年發(fā)生的院內(nèi)感染病例中約一半與植入物有關(guān)[2]，英國用于治療和控制與植入物相關(guān)的感染的花費每年也要 700～1 100 萬英鎊[3]。

臨床上一旦發(fā)生植入物相關(guān)感染，就可能會導(dǎo)致發(fā)生局部組織破壞，病原性細(xì)菌的全身擴散，輕則只是植入治療的失敗，重則可能會導(dǎo)致并發(fā)癥或引發(fā)新的疾病，如骨髓炎和敗血癥，更甚時則需要采取截肢手術(shù)[4]。這種感染通常都難以控制，可能會反復(fù)發(fā)作。一般是取出植入物，并需要長期的抗感染治療，且只有感染得到控制后才能再次手術(shù)。因此，大大增加了患者的心里及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，以及再次手術(shù)帶來的新風(fēng)險。

因此，采取多種方式來積極預(yù)防植入物相關(guān)感染的發(fā)生非常必要。目前臨床上主要采取 3 種預(yù)防措施：(1)營造高度清潔的手術(shù)環(huán)境；(2)減少術(shù)中可能發(fā)生的細(xì)菌污染；(3)在手術(shù)期預(yù)防性地應(yīng)用抗生素。但在應(yīng)用抗生素來降低感染率方面，尚未有根本性突破。另外，隨著抗生素耐藥菌株的增多，感染問題日趨嚴(yán)重。因而發(fā)展防治植入物相關(guān)感染的新策略，對于保障患者的身體健康、降低醫(yī)療費用支出等均會產(chǎn)生顯著的社會效益和經(jīng)濟效益。

3 醫(yī)用含銅抗菌金屬的創(chuàng)新研究

如果植入材料自身具有強烈的抗菌功能，必然會有助于大幅降低植入物相關(guān)感染發(fā)生的風(fēng)險，并避免濫用抗生素及抗生素耐藥等問題，有效減小服用抗生素給患者帶來的副作用，起到有效預(yù)防感染的作用。因而，發(fā)展自身具有抗菌功能的新型醫(yī)用金屬材料是降低或能夠解決植入物相關(guān)感染問題的一種全新策略，具有重要的臨床應(yīng)用價值。

形成細(xì)菌生物膜是引發(fā)植入物相關(guān)感染的主要原因[5]。細(xì)菌生物膜是細(xì)菌群落在水性環(huán)境中的定居和繁殖場所[6]，其形成主要包括細(xì)菌黏附、聚集生長、胞外基質(zhì)形成、細(xì)胞脫落并擴散[7]等4 個過程。成熟的細(xì)菌生物膜會產(chǎn)生胞外多聚物(EPSs)，其能幫助細(xì)菌從周圍環(huán)境中獲取營養(yǎng)物質(zhì)[8]。隨著細(xì)菌的不斷擴增繁殖，生物膜中的細(xì)菌又可在適宜的條件下被釋放出來，成為游離細(xì)菌。其中，生物膜中含有多糖類、蛋白類、核酸類、脂類物質(zhì)等多種物質(zhì)[9]，使生物膜保持結(jié)構(gòu)完整性，并為細(xì)菌提供了免受抗菌藥物作用及發(fā)揮自身免疫防御機制的理想宿居場所。目前細(xì)菌生物膜已對傳統(tǒng)的抗菌藥物產(chǎn)生很強的耐藥性[10]。此外，膜內(nèi)細(xì)菌群落的營養(yǎng)物質(zhì)相對缺乏，細(xì)菌處于饑餓狀態(tài)，因而生長緩慢，多數(shù)處于靜止期，導(dǎo)致抗菌藥物難以作用，同時促使細(xì)菌的耐藥性得以增強[10]。

因此，研究開發(fā)自身具有抗菌功能和抑制生物膜形成功能的新型醫(yī)用金屬材料，應(yīng)該是有效減少植入物相關(guān)感染發(fā)生的一條重要途徑。這一創(chuàng)新研究的基本思想是在現(xiàn)有醫(yī)用金屬材料中加入適量具有抗菌功能的金屬元素(如 Cu、Ag)，在不降低材料原有各項性能和滿足生物安全性的前提下，賦予材料強烈的抗菌功能，并能抑制材料表面形成細(xì)菌生物膜，從而在植入材料源頭上避免或大幅降低植入物相關(guān)感染的發(fā)生[11]。

人們很早就開始利用銅(Cu)離子的殺菌功能，200 多年前就有人使用硫酸銅來防治小麥腥黑病。100 多年前法國人 Milharde 開發(fā)出著名的具有殺菌功能的含 Cu 離子波爾多液，解決了法國波爾多地區(qū)的葡萄連年遭受病蟲害的問題。隨后相繼出現(xiàn)了很多種含 Cu 離子殺菌劑，使 Cu離子的殺菌功能得以廣泛應(yīng)用。

多年來人們對銅的殺菌機制開展了大量研究，提出了多種銅離子殺菌機制，其中包括：銅離子與細(xì)菌外膜直接作用使細(xì)菌外膜破裂，使細(xì)胞失去必要的營養(yǎng)物質(zhì)和水分，最終萎縮凋亡；細(xì)菌與銅離子發(fā)生接觸時在細(xì)胞膜上發(fā)生短路，細(xì)胞膜產(chǎn)生破洞；銅與推動新陳代謝反應(yīng)的酶結(jié)合可使細(xì)菌失去活性，細(xì)菌將無法呼吸、進(jìn)食、消化和產(chǎn)生能量等。

Cu 作為鋼及很多合金中常見的合金化元素，適量加入可提高鋼的強度和耐均勻腐蝕性能，并改善鋼的冷變形加工性能。人們還將適量Cu 加入到鈦合金中，通過析出強化作用來提高鈦合金的強度和耐磨性。這些都為通過合金化途徑來發(fā)展自身具有抗菌功能的新型含銅醫(yī)用金屬材料創(chuàng)造了有利的條件。

另一方面，Cu 也是人體中不可缺少的微量元素，其對于結(jié)締組織的形成、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及骨骼的發(fā)育都十分重要。Cu 還參與鐵和能量的代謝，在許多酶的反應(yīng)中消耗分子氧而充當(dāng)還原劑的作用。Cu 在人體內(nèi)的含量為100～150 mg，血清銅正常值為 100～120 μg/dL，是含量位居第二位的人體必需微量元素。世界衛(wèi)生組織建議成人每 1 kg 體重每天應(yīng)攝入 0.03 mg的銅。銅主要通過膽汁進(jìn)行排泄，膽汁中含有低分子和高分子量的銅結(jié)合化合物，前者多存在肝膽汁中，后者則多在膽囊膽汁中。少量 Cu 經(jīng)腸壁排泄，微量 Cu 則經(jīng)尿液排泄[12]。如果人體內(nèi)缺 Cu，那么將可能會導(dǎo)致貧血、骨質(zhì)疏松、冠心病等疾病的發(fā)生[13]。以上 Cu 生物學(xué)特性表明，含銅金屬材料具備了作為植入物材料的生物安全性基礎(chǔ)。

近年來，利用 Cu 離子所具有的強烈和廣譜殺菌能力，中國科學(xué)院金屬研究所通過在現(xiàn)有醫(yī)用金屬材料中添加適量 Cu，率先研究開發(fā)出多種系列醫(yī)用含銅抗菌金屬新材料，包括抗菌不銹鋼(304-Cu[14]、316L-Cu[15]、317L-Cu[16])、抗菌鈦合金(Ti-Cu[17-18]、Ti6Al4V-Cu[19]、Ti15Zr-Cu[20])、抗菌鈷基合金(CoCrMo-Cu[21]、L605-Cu[22])、抗菌鎂合金(Mg-Cu)、抗菌鉭合金(Ta-Cu)等，幾乎覆蓋了臨床上應(yīng)用的主要醫(yī)用金屬材料，擁有全部自主知識產(chǎn)權(quán)。目前國內(nèi)外僅在含銅抗菌鈦合金方面有少量相關(guān)研究報道[23-24]，但尚無自身具有抗菌功能的金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品的上市應(yīng)用。醫(yī)用含銅抗菌金屬材料的研究開發(fā)，為金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品的創(chuàng)新發(fā)展提供了新的材料平臺，具有誘人的臨床應(yīng)用前景。

針對臨床上亟待解決的骨科、齒科等領(lǐng)域中應(yīng)用的金屬植入器械相關(guān)的細(xì)菌感染問題，中國科學(xué)院金屬研究所相關(guān)研究團隊在醫(yī)用含銅抗菌金屬材料方面開展了大量系統(tǒng)和深入的研究，包括材料的制備與加工、結(jié)構(gòu)與性能表征、抗菌特性、生物安全性、動物體內(nèi)抗感染作用等，為該類新材料的臨床應(yīng)用奠定了堅實的材料學(xué)基礎(chǔ)，同時提供了大量相關(guān)研究數(shù)據(jù)。圖 1 顯示[16]，與臨床上常見的感染細(xì)菌(大腸桿菌、金黃色葡萄球菌)溶液共培養(yǎng)不同時間后，普通 317L不銹鋼表面上逐漸形成致密的細(xì)菌生物膜，而317L-Cu(4wt.% Cu)不銹鋼表面上只黏附有稀疏的細(xì)菌，表明含銅不銹鋼可明顯減少細(xì)菌在其表面上的黏附和繁殖。圖 2 顯示[18]，分別與大腸桿菌、金黃色葡萄球菌溶液共培養(yǎng) 24 h 后，純Ti 表面上形成了致密的細(xì)菌生物膜，細(xì)菌之間通過大量胞外基質(zhì)相連，而 Ti-5wt.%Cu 合金表面上還是只黏附有稀疏的細(xì)菌，且部分細(xì)菌已經(jīng)死亡，展現(xiàn)出強烈的抗菌功能。圖 3 顯示，Ti-5Cu合金對厭氧菌亦有強烈的殺滅作用[17]，分別與易引起口腔疾病的兩種典型厭氧菌(變形鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌)共培養(yǎng) 24 h 后，Ti-5Cu 表面上的細(xì)菌觀形態(tài)發(fā)生了明顯變化，出現(xiàn)細(xì)胞變形皺縮、細(xì)胞壁/細(xì)胞膜損傷、質(zhì)壁分離、細(xì)胞質(zhì)流失等現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，而純 Ti 表面上的細(xì)菌長勢正常良好。

圖1 317L 不銹鋼和 317L-Cu 不銹鋼分別與大腸桿菌及金黃色葡萄球菌溶液共培養(yǎng)不同時間后，材料表面上的細(xì)菌生物膜形成情況的掃描電鏡照片[16]Fig. 1 Scanning electron microscope photographs of bacterial biofilm formation on surfaces of 317L and 317L-Cu stainless steels co-cultured with E. coli and S. aureus solutions for different times, respectively[16]

圖2 金黃色葡萄球菌和大腸桿菌分別與純 Ti 和 Ti-5Cu 合金共培養(yǎng) 24 h 后，材料表面上的細(xì)菌生物膜形成情況的掃描電鏡照片[18]Fig. 2 Scanning electron microscope photographs of bacterial biofilm formation on surfaces of Ti and Ti-5Cu alloy co-cultured with S. aureus and E. coli for 24 hours,respectively[18]

從細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)觀察、氧化應(yīng)激反應(yīng)、呼吸作用、基因完整性與毒性等方面對醫(yī)用含銅金屬抗菌機理的探索研究表明[25]，當(dāng)含銅金屬與細(xì)菌液接觸后，材料表面持續(xù)和微量溶出的 Cu 離子與細(xì)菌發(fā)生交互作用，破壞了細(xì)菌外層的細(xì)菌膜，增大了細(xì)菌膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌中的蛋白質(zhì)和還原糖等物質(zhì)滲漏。材料表面釋放出的 Cu 離子還破壞了細(xì)菌的呼吸鏈，產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)(ROS)，抑制了細(xì)菌的生長和繁殖。雖然細(xì)菌的 DNA 完整性保持良好，但是 Cu 離子對細(xì)菌的相關(guān)基因產(chǎn)生毒性，破壞了 DNA 的復(fù)制和擴增功能。

從考慮材料的生物安全性角度出發(fā)，將317L-Cu 抗菌不銹鋼樣品在生理鹽水中浸泡不同時間后，利用原子吸收光譜(AAS)檢測出樣品每天的 Cu 溶出量約為 5×10－6mg/cm2。對于尺寸為 40 mm×10 mm×2 mm 的 317L-Cu 抗菌不銹鋼骨板，其每天的 Cu 溶出量約為 5×10－6mg，遠(yuǎn)低于世界衛(wèi)生組織推薦的成人每日 2～3 mg 的Cu 攝入推薦量[26]，所以可初步判斷含 Cu 不銹鋼應(yīng)該是生物安全性的。由于適量 Cu 的加入對耐腐蝕能力影響很小，因此含銅抗菌不銹鋼在生理環(huán)境中的金屬元素釋放量與同類普通醫(yī)用不銹鋼的釋放量相當(dāng)，因而兩者應(yīng)該具有相同的生物安全性。此外，細(xì)胞毒性評價結(jié)果[27]表明，304-Cu 抗菌不銹鋼對 L929 細(xì)胞(小鼠成纖維細(xì)胞)、MG63 細(xì)胞(人骨肉瘤細(xì)胞)、KB 細(xì)胞(人口腔上皮癌細(xì)胞)的細(xì)胞毒性與純鈦及 304 不銹鋼相同，均為 1 級，滿足對外科植入物材料的細(xì)胞毒性要求。

圖3 共培養(yǎng) 24 h 后，純 Ti 和 Ti-Cu 表面上的變形鏈球菌(S. mutans)和牙齦卟啉單胞菌(P. gingivalis)的透射電鏡觀察：(a-d)變形鏈球菌；(e-h)牙齦卟啉單胞菌[17]Fig. 3 After 24 hours of co-culture, transmission electron microscope observations of S. mutans and P. gingivalis on surfaces of pure Ti and Ti-Cu, (a-d) S. mutans; (e-h) P. gingivalis[17]

通過建立感染動物模型，開展醫(yī)用含銅金屬在動物體內(nèi)的抗感染作用及相關(guān)機制研究[15,18,28]，表明醫(yī)用含銅金屬植入物導(dǎo)致的感染發(fā)生率會大幅度降低，或完全受到抑制。例如，將316L-Cu(4wt% Cu)抗菌不銹鋼和普通 316L 不銹鋼做成骨螺釘，在不同濃度的金黃色葡萄球菌菌液中浸泡 6 min 后，植入大鼠的股骨外上髁，通過影像學(xué)、組織學(xué)和微生物學(xué)等方法研究抗菌不銹鋼在動物體內(nèi)的抗感染作用[15]。采用低濃度菌液(LB，1×105CFU/mL)處理不銹鋼螺釘后，316L 不銹鋼組表現(xiàn)出典型的內(nèi)植物感染現(xiàn)象，影像學(xué)(圖 4)上有典型的骨膜“雙線征”和感染灶處的斑駁影，組織切片上可以看到骨膜增厚及大量炎癥細(xì)胞浸潤，在掃描電鏡下可觀察到螺釘表面上形成的細(xì)菌生物膜，而 316L-Cu 不銹鋼組則沒有明顯的感染征象。當(dāng)采用高濃度菌液(HB，1×107CFU/mL)處理不銹鋼螺釘后，316L不銹鋼組的感染進(jìn)一步加劇，除了上述感染征象，還可在 X 射線片上看到明顯的死骨形成，掃描電鏡下能觀察到更多的細(xì)菌生物膜形成，而 316L-Cu 不銹鋼組僅表現(xiàn)為輕度的感染，只有骨膜刺激癥狀和少量炎癥細(xì)胞浸潤。由此說明316L-Cu 不銹鋼在動物體內(nèi)可有效預(yù)防由細(xì)菌引起的內(nèi)植物感染，當(dāng)細(xì)菌量增大時，也能在很大程度上降低感染發(fā)生率或感染程度。此外，植入含銅抗菌金屬的動物體內(nèi)多個重要臟器內(nèi)的 Cu含量與普通金屬植入相比無明顯差異，各臟器組織沒有發(fā)生變化，表明醫(yī)用含銅抗菌金屬在動物體內(nèi)的生物安全性。

4 醫(yī)用含銅抗菌金屬的創(chuàng)新應(yīng)用

圖4 X 射線片及影像學(xué)評分[15]Fig. 4 Radiographs and radiographical scores[15]

大量相關(guān)研究表明，醫(yī)用抗菌金屬已經(jīng)具備臨床應(yīng)用的材料基礎(chǔ)，中國科學(xué)院金屬研究所與蘇州森鋒醫(yī)療器械有限公司等合作，開發(fā)多種抗菌金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品，例如骨折固定系統(tǒng)(板、釘、針等)、脊柱固定系統(tǒng)(棒、釘?shù)?、人工關(guān)節(jié)柄、人工膝關(guān)節(jié)、牙種植體、牙正畸系統(tǒng)(托槽、弓絲、微種植釘?shù)?、吻合釘?shù)龋喾N材料系列的 3D 打印用抗菌金屬粉末，以及抗菌不銹鋼外科手術(shù)器械，如圖 5 所示。中國科學(xué)院金屬研究所首先建立了多個醫(yī)用抗菌金屬的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，包括外科器械用抗菌不銹鋼加工材、外科植入物用抗菌不銹鋼加工材、外科植入物用抗菌鈦合金加工材(Ti5Cu、Ti6Al4V5Cu)，并申報了中國生物材料學(xué)會的團體標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)中的抗菌鈦合金(Ti6Al4V5Cu、Ti5Cu)的力學(xué)強度均高于現(xiàn)有對應(yīng)材料(Ti6Al4V、純 Ti)國家標(biāo)準(zhǔn)的20%，這是由于含銅鈦合金中 Ti2Cu 相的彌散析出以及加工工藝的改進(jìn)均顯著提高了材料的強度，但塑性要求依然保持不變。其次，委托四川醫(yī)療器械生物材料和制品檢驗中心(國家認(rèn)可檢測機構(gòu))對抗菌不銹鋼(316L-Cu)、抗菌鈦合金(Ti6Al4V5Cu、Ti5Cu)進(jìn)行了全面的生物安全性檢測，包括細(xì)胞毒性、急性全身毒性、皮膚刺激、皮膚致敏、鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變、體外哺乳動物細(xì)胞 TK 基因突變、體外哺乳動物細(xì)胞染色體畸變、熱原反應(yīng)、植入后局部反應(yīng)試驗-骨植入等，全部滿足我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)及歐共體(CE)對金屬植入物的相關(guān)要求。最后，完成了 Ti6Al4V5Cu 抗菌鈦合金的噸級工業(yè)化試制，為開發(fā)抗菌鈦合金骨科產(chǎn)品批量提供了原材料。

蘇州森鋒醫(yī)療器械有限公司采用 Ti6Al4V5Cu開發(fā)出抗菌鈦合金骨折固定系列產(chǎn)品，其除具有優(yōu)良的抗菌性能外，由于材料自身強度的升高，使產(chǎn)品的力學(xué)承載能力大幅提高，因此進(jìn)一步提升了產(chǎn)品的生物力學(xué)安全性。產(chǎn)品的生物力學(xué)測試結(jié)果顯示，與 Ti6Al4V 骨針競品相比，Ti6Al4V5Cu 骨針的抗拉強度提高 25%，螺釘?shù)呐まD(zhuǎn)強度最大提高 89%，空心螺釘?shù)呐まD(zhuǎn)強度提高 62%，接骨板的靜態(tài)彎曲載荷提高67%～89%，接骨板四點動態(tài)彎曲循環(huán) 100 萬周次最大加載力提高 41%～91%。以上結(jié)果應(yīng)該源于 Cu 在抗菌鈦合金中的強化作用以及顯微組織的細(xì)化作用，表明含銅抗菌鈦合金植入器械同時具備降低細(xì)菌感染和提高力學(xué)安全性的優(yōu)勢，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

5 未來的機遇與挑戰(zhàn)分析

圖5 多種抗菌金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品及 3D 打印用粉末Fig. 5 A variety of antibacterial metal medical devices and powders for 3D printing

藥品與醫(yī)療器械是治療疾病的兩大重要手段，西方國家在醫(yī)療市場中的“藥械比”一般穩(wěn)定在 1∶1，而我國曾經(jīng)高達(dá) 7∶1，只是近年來才下降到 4∶1 或 3∶1。因此我國的醫(yī)療器械產(chǎn)品市場空間巨大。金屬醫(yī)療器械大量應(yīng)用于骨科、齒科、介入支架等醫(yī)學(xué)臨床。據(jù)統(tǒng)計，我國每年的骨科病人數(shù)量每年達(dá)到 1 600 多萬，其中80% 以上需要進(jìn)行手術(shù)治療(約 1 300 萬患者)。如果其中的 2% 發(fā)生感染，就會達(dá)到 26 萬，若考慮自身易感染的糖尿病等患者群，數(shù)量則會更大，因而給患者帶來的痛苦和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)不可估量?？谇皇且粋€開放性的環(huán)境，發(fā)生感染的比例會更高。這為醫(yī)用抗菌金屬研究以及具有抗感染功能的新型金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)與應(yīng)用帶來了重大機遇。我國在醫(yī)用抗菌金屬材料的研究與應(yīng)用方面走在國際前列，這必定會有利于提高我國金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品的國際競爭力。

然而，要推動我國抗菌金屬醫(yī)療器械產(chǎn)品的開發(fā)與應(yīng)用，還有諸多挑戰(zhàn)需要面對。首先是行業(yè)的特殊性——醫(yī)療器械產(chǎn)品的開發(fā)與應(yīng)用受到監(jiān)管，產(chǎn)品需要注冊檢驗和上市批準(zhǔn)，一般都需要較長的時間，資金投入也較大。其次，要看到我國在醫(yī)用抗菌金屬等新型醫(yī)用金屬材料的研究方面已經(jīng)走在國際前列，已經(jīng)具備很強的創(chuàng)新能力，取得了很多創(chuàng)新研究成果，應(yīng)該大力推動創(chuàng)新生物材料的相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)與臨床應(yīng)用，因而需要樹立國人的自信心以及呼吁國家在政策及資金等多方面的支持。最后，要多層次地開展醫(yī)用抗菌金屬材料的相關(guān)基礎(chǔ)與應(yīng)用研究，探索相關(guān)機制，使之得到不斷發(fā)展，以使我國在這方面的研究始終保持國際上的領(lǐng)先地位。

6 致 謝

感謝國家自然科學(xué)基金重點和面上項目(51631009, 51371168, 31870954)、國家973項目(2012CB619101)、國家重點研發(fā)項目(2016YFC1100600, 2018YFC1106600)、地方政府(蘇州市、慈溪市等)給予的相關(guān)研究支持。