魯 明，洪育明，鄭朝暉，陳曉芳，梁振源

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉科，福建 泉州 362000

為了徹底切除中晚期頭頸部腫瘤，臨床上常采用擴(kuò)大根治性切除的手術(shù)方法，但術(shù)后遺留較大的軟組織缺損，由于頭頸部解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，傷口不能直接對(duì)拉縫合，創(chuàng)面修復(fù)與重建成為了困擾醫(yī)師的難題。自20世紀(jì)80年代首例游離皮瓣應(yīng)用于臨床，經(jīng)過(guò)30余年的發(fā)展，該技術(shù)的應(yīng)用水平取得了飛速的進(jìn)步，越來(lái)越多的游離皮瓣在頭頸腫瘤領(lǐng)域廣泛使用，成功率達(dá)85.0%～97.5%［1］，但仍有少部分皮瓣出現(xiàn)壞死。研究［2］表明，頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)皮瓣不成活的主要原因?yàn)檠芪Ｏ?，即皮瓣血管蒂血栓形成，?dǎo)致皮瓣供血不足或回流不暢，引起皮瓣缺血壞死。據(jù)報(bào)道，血液高凝狀態(tài)在腫瘤術(shù)后普遍存在［3］，而高凝狀態(tài)是引起血管危象的主要原因。臨床上引起腫瘤術(shù)后高凝狀態(tài)的因素眾多，部分病因隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，常被忽視。以往關(guān)于腫瘤術(shù)后的高凝狀態(tài)研究主要集中在結(jié)腸癌、肺癌等，而頭頸腫瘤研究較少，有關(guān)頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后的研究尤其缺乏。本研究旨在探討頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的影響因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉科2017年4—2020年7月收治的頭頸腫瘤且實(shí)施手術(shù)行游離皮瓣修復(fù)的243例患者作為研究對(duì)象，其中，男性161例，女性82例；年齡28～83歲，平均為（58.0±10.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床病理學(xué)診斷確診為頭頸惡性腫瘤，且行手術(shù)游離皮瓣修復(fù)者；② 有完整可靠的臨床病歷資料；③術(shù)前未放化療；④ 圍手術(shù)期未使用抗凝或促凝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及慢性感染等疾病；② 術(shù)前半年內(nèi)有血栓性或出血性疾病者；③合并有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病者。本研究病例手術(shù)均在全麻下進(jìn)行，根據(jù)頭頸腫瘤臨床分期及病理學(xué)類(lèi)型，切除腫瘤及相應(yīng)的安全范圍，再根據(jù)組織缺損的大小，選擇合適的游離組織瓣進(jìn)行修復(fù)，主要包括前臂皮瓣、股前外側(cè)皮瓣、腓骨瓣、耳廓復(fù)合組織瓣等。

1.2 檢測(cè)方法

所有患者于術(shù)后3 d內(nèi)行血常規(guī)、生化全套、凝血功能檢查，抽取患者清晨7:00～8:00空腹靜脈血2～5 mL 3管，肝素鈉抗凝，送檢驗(yàn)科分別應(yīng)用法國(guó)思達(dá)高公司自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)，采用日本希森美康公司全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定生化指標(biāo)，采用上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司凝血常規(guī)分析儀檢測(cè)凝血功能。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 高凝狀態(tài)

正常參考值：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）為11.0～15.0 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplasting time，APTT）為24.0～36.0 s，血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ig）測(cè)定為2.0～4.0 g/L，凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）為14.0～21.0 s，血漿D-二聚體測(cè)定（D-dimer，D-D）為0～0.5 μg/mL，血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）為100×109～300×109/L。高凝狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：PT＜11.0 s，APTT＜24.0 s，F(xiàn)ig＞4.0 g/L，TT＜14.0 s，D-D＞0.5 μg/mL，PLT＞300×109/L，出現(xiàn)其中至少兩項(xiàng)視為高凝狀態(tài)。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，將患者分為高凝組和非高 凝組。

1.3.2 危險(xiǎn)因素

查閱相關(guān)文獻(xiàn)，了解術(shù)后高凝狀態(tài)的常見(jiàn)影響因素。參考患者病例資料及化驗(yàn)檢查單，收集頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的影響因素，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、酗酒史、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤分期、術(shù)中因素（修復(fù)方式、出血量、輸血量、手術(shù)時(shí)間）和術(shù)后化驗(yàn)檢查［白細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及鈣離子（Ca2+）］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的發(fā)生情況

243例頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)患者，術(shù)后高凝狀態(tài)的發(fā)生率為52.7%（128/243），其中術(shù)后凝血指標(biāo)兩項(xiàng)異常為73.4%（94/128），3項(xiàng)異常為21.1%（27/128），4項(xiàng)異常為5.5%（7/128）。

2.2 頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的影響因素單因素分析

單因素分析得出：性別、年齡、酗酒、糖尿病、腫瘤分期、修復(fù)術(shù)式、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后白細(xì)胞水平、術(shù)后甘油三脂、術(shù)后高密度脂蛋白水平、術(shù)后Ca2+水平為術(shù)后高凝狀態(tài)的可能影響因素（均P＜0.05，表1）。

2.3 頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的影響因素多因素logistic回歸分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，將有意義的變量納入多因素logistic回歸分析得出：糖尿?。∣R=1.823，95% CI：1.246～4.719）、腫瘤分期（OR=2.155，95% CI：1.126～4.126）、術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（OR=1.346，95% CI：1.068～2.979）、術(shù)后甘油三脂水平（OR=3.583，95% CI：1.539～8.343）是術(shù)后高凝狀態(tài)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，表2）。

3 討 論

高凝狀態(tài)又稱(chēng)為血栓前狀態(tài)，是由手術(shù)、外傷及病理生理等因素引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血活性增強(qiáng)、抗凝及纖溶活力降低，導(dǎo)致機(jī)體凝血系統(tǒng)功能失調(diào)，引起血液凝固性增高，具有易引起血栓形成的血液流變學(xué)狀態(tài)［4］。法國(guó)學(xué)者Armand Trousseau在1865年通過(guò)分析胃癌患者深靜脈血栓形成的原因，首次提出了惡性腫瘤患者可能存在凝血功能異常，引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)［5］，90%的惡性腫瘤患者存在高凝狀態(tài)，4%～30%的惡性腫瘤患者發(fā)生血栓性疾病。血栓性疾病是引起術(shù)后游離皮瓣壞死的直接原因。Biben等［6］的一項(xiàng)meta分析顯示，游離皮瓣術(shù)后高凝患者血栓發(fā)生率為13.0%，皮瓣壞死發(fā)生率為10.3%。本研究著重觀察頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)患者術(shù)后高凝狀態(tài)的影響因素，為術(shù)后高凝狀態(tài)的防治提供新的理論依據(jù)。

本研究通過(guò)分析243例頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)患者臨床資料，術(shù)后出現(xiàn)高凝狀態(tài)128例，發(fā)生率為52.7%，高于曹波等［7］報(bào)道的腹腔鏡手術(shù)術(shù)后血液高凝狀態(tài)發(fā)生率為29.63%，但低于徐勇等［8］關(guān)于直腸癌報(bào)道的73.86%。有關(guān)各研究高凝狀態(tài)發(fā)生率存在差異的可能原因?yàn)椋号c納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本量大小、疾病種類(lèi)、手術(shù)方式、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)等多種因素有關(guān)。關(guān)于惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)的病理機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明。雖然影響因素眾多，但術(shù)后高凝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍不明確。

本研究表明，糖尿病是頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的影響因素之一，與既往研究結(jié)論大致相同［9］。血小板具有黏附、聚集和分泌的功能，在凝血過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。Hess 等［10］研究認(rèn)為，在高糖條件下，血小板表面糖蛋白易被糖化，糖化可引起蛋白結(jié)構(gòu)的改變，增強(qiáng)表面P選擇蛋白和GP受體的表達(dá)，激活血小板，活化的血小板后可釋放凝血因子Ⅴ、血栓素A2、β-血栓球蛋白等物質(zhì)，易使血小板與纖維蛋白原結(jié)合形成血小板-纖維復(fù)合物，血液的凝固性增加，形成血栓前狀態(tài)。最近一項(xiàng)研究報(bào)道，通過(guò)應(yīng)用胰島素使2型糖尿病血糖控制于低血糖水平，發(fā)現(xiàn)在低血糖狀態(tài)下，血小板的活性降低，進(jìn)一步證實(shí)了血糖對(duì)凝血功能的影響［11］。美國(guó)弗雷明漢心臟研究中心也發(fā)現(xiàn)，血糖、胰島素對(duì)血漿纖溶酶原激活物抑制劑1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）具有調(diào)節(jié)作用，高濃度的葡萄糖能增強(qiáng)PAI-1 mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，促使PAI-1在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，使血漿PAI-1濃度升高，引起血漿纖溶酶原激活物減少，進(jìn)而引起纖溶酶含量降低，纖溶酶降解纖維蛋白的作用減弱，導(dǎo)致血漿纖維蛋白增多，有利于血液高凝狀態(tài)的形成［12］。

表1 頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的影響因素單因素分析Tab.1 Single factor analysis of risk factors for postoperative hypercoagulability of free flap reconstruction for head and neck tumor

表2 頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的影響因素多因素logistic分析Tab.2 Multivariate factor logistic regression analysis of risk factors for postoperative hypercoagulability of free flap reconstruction for head and neck tumor

本研究發(fā)現(xiàn)，頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)與腫瘤分期明顯相關(guān)，Ⅲ、Ⅳ期術(shù)后高凝狀態(tài)發(fā)生率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期，與赫莉等［13］的研究結(jié)果一致，其通過(guò)對(duì)105例喉癌患者研究發(fā)現(xiàn)，喉癌患者的高凝狀態(tài)與臨床分期有關(guān)，早期喉癌患者的血小板、纖維蛋白原含量無(wú)明顯改變，隨著腫瘤的發(fā)展，血小板、纖維蛋白原呈明顯增加趨勢(shì)。Donati等［14］通過(guò)對(duì)腫瘤40年的研究發(fā)現(xiàn)，晚期或者轉(zhuǎn)移性癌癥患者高凝狀態(tài)發(fā)生率明顯高于早期患者，隨著腫瘤的臨床分期增加，癌細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞越嚴(yán)重，產(chǎn)生和釋放的組織因子（tissue factor，TF）、炎性細(xì)胞因子、促凝物質(zhì)越多，凝血活性越強(qiáng)，高凝狀態(tài)越嚴(yán)重。

本研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是術(shù)后高凝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，炎癥反應(yīng)引起高凝狀態(tài)原因是多方面的，主要包括以下幾個(gè)方面：①血管內(nèi)皮損傷：癥反應(yīng)可刺激白細(xì)胞產(chǎn)生和釋放白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管局部出血壞死、血管內(nèi)微血栓形成，啟動(dòng)內(nèi)、外源性凝血途徑。Schmidt等［15］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)可引起全身微循環(huán)障礙，微循環(huán)改變可激活白細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；② 血液高度濃縮：由于頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)手術(shù)創(chuàng)傷大，時(shí)間長(zhǎng)，且常需行氣管切開(kāi)，術(shù)后易出現(xiàn)肺部及傷口感染，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，引起體液大量丟失，加上術(shù)中體液丟失太多及術(shù)前飲水少，導(dǎo)致血液呈高度濃縮狀態(tài)。由于血液濃縮，血小板及纖維蛋白濃度提高，增加了血小板的黏附和聚集作用，促進(jìn)高凝狀態(tài)的形成［16］；③抗凝作用減弱：活化蛋白C（protein C，PC）和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）是抗凝作用中的兩種主要物質(zhì)，活化的PC、TM可滅活凝血因子FⅤa和FⅦa，進(jìn)而抑制FⅩa和凝血酶的生成，還可通過(guò)抑制PAI-1進(jìn)而增強(qiáng)纖溶活性。在炎癥狀態(tài)下，TM和PC的表達(dá)和活化受抑制，對(duì)凝血反應(yīng)的抑制作用降低，使得抗凝作用減弱，造成血液高凝狀態(tài)［17］。

高甘油三酯血癥是高凝狀態(tài)重要的影響因素，這一觀點(diǎn)得到了較多學(xué)者的證實(shí)，本研究也發(fā)生甘油三脂高是頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血脂，尤其是甘油三酯水平的改變是凝血及纖溶改變的主要因素之一。血漿FⅦ的活性隨著血漿中的甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白的濃度升高而增加。其可能的機(jī)制為：甘油三酯濃度增高時(shí)，從三酰甘油核中釋放出來(lái)的游離脂肪酸能提高激活的接觸面，使脂蛋白表面的電荷密度增加，易與血漿FⅦ接觸，并使之激活，啟動(dòng)凝血過(guò)程［18］。Chi等［19］通過(guò)對(duì)家兔的研究發(fā)現(xiàn)，血脂高的家兔體內(nèi)凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ）水平顯著高于血脂正常的家兔，而抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）、PC低于對(duì)照組，說(shuō)明血脂能使家兔的凝血活性增強(qiáng)，抗凝作用降低，增加了血液的凝固性。

綜上所述，頭頸腫瘤游離皮瓣修復(fù)術(shù)后高凝狀態(tài)處于較高水平，糖尿病、腫瘤分期、術(shù)后高甘油三脂血癥、術(shù)后白細(xì)胞高均為其危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于糖尿病患者，特別是腫瘤晚期患者，術(shù)后應(yīng)控制血糖在良好范圍，應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察甘油三脂、白細(xì)胞，若發(fā)現(xiàn)甘油三脂、白細(xì)胞高，應(yīng)采取積極措施，有利于減少術(shù)后高凝狀態(tài)的發(fā)生，從而預(yù)防血栓形成事件的發(fā)生，避免皮瓣壞死，提高手術(shù)的成功率，改善患者的生活質(zhì)量。