李倩倩,唐玉英,安虹瑾,邴麗娟,鄭東麗,穆善善

（蘭州大學第二醫(yī)院甘肅省兒童醫(yī)院小兒風濕免疫科,甘肅 蘭州 730030）

1 病歷資料

患兒，女，13歲，因“間斷雙下肢水腫1月，加重3d”于2020年6月3日收住入院。患兒于入院前1月無明顯誘因雙下肢出現(xiàn)重度水腫，伴晨起腰部酸困，無腰痛，無肉眼血尿，無尿頻、尿急，無發(fā)熱，無咳嗽，無心悸、胸悶，無惡心、嘔吐，遂就診于我院門診，查速檢生化示：白蛋白22.5g/L，甘油三酯1.91mmol/L，低密度脂蛋白7.05mmol/L，血常規(guī)示：血小板348×109/L。尿蛋白2+，24h尿 蛋白定量2.82g/24h，免疫球蛋白IgG3.03g/L。診斷為“腎病綜合征”，并規(guī)律服用“強的松60mg qd、骨化三醇0.25g qd、雙密達莫50mg tid”等藥物，服藥后患兒雙下肢水腫較前減輕，但未完全緩解，仍伴腰部酸困?；純喝朐呵?0d常規(guī)在當?shù)蒯t(yī)院查白蛋白24g/L，甘油三酯7.5mmol/L，低密度脂蛋白5.77mmol/L，血常規(guī)示：血小板425×109/L。免疫球蛋白IgG3.03g/L。24h尿蛋白定量2.2g/24h，尿蛋白2+?；純河谌朐呵?d出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為淡黃色，易咳出，伴鼻塞，無咽痛，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無惡心、嘔吐，雙下肢水腫較“感冒前”無明顯變化，于當?shù)蒯t(yī)院查24h尿蛋白定量3.9g/24h，為求進一步治療，遂就診于本院，以“腎病綜合征”收住?；純捍舜尾〕讨?，精神狀態(tài)好，飲食睡眠可，大便正常，小便色黃，有較多泡沫，近期體重無明顯增減?；純侯A防接種按時有序接種，沒有食物、藥物過敏史。G2P2，足月順產，生長發(fā)育同適齡兒；患兒父母近親婚配（表兄妹近親結婚），體健，患兒姑姑有“腎炎”病史（具體不詳）。入院查體：T為36.7℃，P為85次/min，R為20次/min,BP為117/81mmHg,W為51kg,發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神志清，精神反應無異樣。全身皮膚黏膜無皮疹及黃染，淺表淋巴結未捫及明顯腫大。頭顱五官端正無畸形，雙眼瞼輕度浮腫，口唇紅潤，咽輕度充血，扁桃體無腫大，頸軟無抵抗，呼吸平穩(wěn)，聽診雙肺呼吸音略粗，未聞及干、濕性啰音。心腹查體陰性，雙下肢輕度凹陷性水腫。神經系統(tǒng)查體未見陽性體征。輔助檢查：尿常規(guī)示：蛋白3+,隱血1+，紅細胞63.8/ul，11.5/HPF。尿腎功：尿微量白蛋白2491.1mg/L；24h尿蛋白定量8.71g/24h；生化：白蛋白20.8g/L，總膽固醇8.10mmol/L，甘油三酯5.31mmol/L。入院診斷：（1）腎病綜合征（腎炎型）；（2）急性支氣管炎。入院后治療方案為：潑尼松60mg qd，貝那普利10mg qd，氯沙坦鉀片50mg qd及補鈣、補鉀等對癥治療，同時給予抗炎、抗病毒、利尿、糾正低蛋白血癥等對癥治療2周后復查尿蛋白3+，24h尿蛋白6.47～9.65g/24h，血壓較高，波動在140～160/80～110mmHg,考慮對激素不敏感，于2020年6月10日行腎活檢，病理回報示：符合局灶節(jié)段性腎小球硬化癥，非特殊型（FSGS，NOS）（如圖1～4所示）。眼耳檢查未見異常。調整治療，加用他克莫司膠囊1mg起始量口服，后檢測藥物濃度后調整至1mg bid，檢測尿常規(guī)、尿腎功及尿微量白蛋白，患兒尿蛋白仍提示大量蛋白尿，并血壓高，眼瞼輕度水腫。患兒父母有近親結婚史（表兄妹近親結婚），且患兒姑姑有“腎炎”病史（具體不詳），結合患兒腎穿，存在遺傳性腎病高風險因素，故進行基因檢測。2020年8月3日行遺傳病醫(yī)學外顯子組基因測序回報：檢測到受檢者攜帶PTPRO基因一個純合變異[c.792_793del,p.(Phe265fs)]。

圖1 HE×100

圖2 PAS×400

圖3 PASM×200

圖4 MASSON×400

2 討論

原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化(Focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS) 是兒童難治性腎病綜合征常見的病理類型之一，局灶性腎小球節(jié)段性硬化是其病理特征[1]。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，伴有肉眼或鏡下血尿、高血壓[2]，大約占兒童腎病綜合征的10%～20%[3]，F(xiàn)SGS預后比較差，50%的患兒在診斷[4]后在5～10年內進展為晚期慢性腎臟疾病。FSGS是終末期腎病(ESKD)[5]的主要病因之一。兒童和成人的FSGS發(fā)病率逐年在上升[6,7]。

近幾年人們對于FSGS的病理形態(tài)學特征進行了深入的研究[8]。FSGS特征性病理是足細胞的損傷，在“足細胞病”中被認為是最具有代表性的病理類型，其組織病理學特征為腎小球節(jié)段性硬化，伴有或者不伴腎小球毛細血管內泡沫細胞形成、粘連。D’Agati等人[9]將FSGS分為五種病理類型：塌陷型(collapsing variant)、細胞型(cellular variant)、頂部型(tip variant)、門周型(perihilar variant) 以及經典型(not otherwise specified)。研究發(fā)現(xiàn)FSGS的病理類型不同，其臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制不同。FSGS最重要的發(fā)病因素是足細胞應力發(fā)生不可逆的改變，最后導致足細胞脫離，甚至凋亡。

另外，遺傳因素在FSGS的發(fā)病中占重要地位。從遺傳學的角度，通常把FSGS分為家族性FSGS和散發(fā)性FSGS兩類。家族性FSGS具有遺傳的異質性[10-12]，研究證實是由多基因致病的一種單基因病，近幾年國內外的學者研究了FSGS家系連鎖分析以及定位克隆，發(fā)現(xiàn)了明確導致FSGS的致病基因，如NPHS1、NPHS2、TRPC6、INF2、ACTN4及PLCE1等基因，再次證明了家族性FSGS存在明顯的遺傳異質性；這些基因分別編碼裂孔膜上和足細胞的重要蛋白podocin、nephrin和α 輔肌動蛋白4，肌動蛋白重要調控因子，磷脂酶Cεl及瞬時感受器電位蛋白C6。這些基因發(fā)生突變以后，通過影響細胞的動態(tài)調整、信號傳導及骨架結構等多方面的發(fā)病機制，使足細胞受到損傷，最終導致FSGS。本例中檢測到受檢者攜帶PTPRO基因的一個純合變異，該變異為移碼突變（預計會導致所編碼的蛋白質，自第265位氨基酸Phe開始發(fā)生移碼，最終導致翻譯提前終止）。預計該變異會導致所編碼的蛋白質發(fā)生截短，從而喪失其正常生理功能。查HGMD數(shù)據(jù)庫，沒有該變異的相關文獻報道，且HGMD數(shù)據(jù)庫暫未收錄該基因的移碼和無義突變致病的文獻報道；ESP6500siv2_ALL、千人基因組（1000g2015aug_ALL）和dbSNP147數(shù)據(jù)庫均未見該移碼突變的收錄。綜合患兒病史及遺傳因素，認為該變異為可疑的致病變異。PTPRO基因作為蛋白酪氨酸磷酸酶PTPs家族成員之一，是新近發(fā)現(xiàn)的一個熱門的、潛在的抑癌基因，是一種重要的信號通路媒介，參與細胞的增殖、代謝、分化、細胞與細胞間通訊、基因轉錄以及細胞存活等信號通路。多項研究表明在多種惡性腫瘤中，如肝癌、肺癌、白血病、乳腺癌及食道癌的病理組織中都存在該基因的低度表達。如果PTPRO基因發(fā)生致病變異，會引起腎病綜合征6型，遺傳方式為常染色體隱性遺傳?；純旱母改竿鶖y帶致病變異。攜帶致病變異基因的父母，每次生育，子女成為患病者的幾率均有25%。患兒父母的其他一二級親屬，也具有攜帶同樣致病變異基因的風險。

國際兒童腎病研究(ISKDC)的一份報告顯示，在FSGS患兒中,對激素敏感和對激素耐藥的分別占3%和47.5%[13]。其中高達80%的原發(fā)性FSGS對激素是耐藥的[14]。大部分激素耐藥的FSGS患兒會進展為終末期腎臟疾病[15]。因此，對于FSGS患兒的治療仍存在很大的挑戰(zhàn)。近幾年提倡的“精準醫(yī)學”，在預防、診斷和治療疾病中有重要意義，其核心理念是針對每個人的基因、生活方式和環(huán)境的不同,通過“精準醫(yī)學”來更為準確地針對特定人群、特定疾病進行疾病的預防、診斷靶向治療，并療效預測疾病的預后。FSGS患兒中約10%～20%存在明確的家族史,應詳細地詢問病史并調查家族史,而且對于家族性FSGS的患兒，要調查世代至少要查3代。對于兒童時期起病的FSGS患兒，多呈常染色體隱性遺傳(AR),這些患兒的父母親常有近親結婚史，遺傳方式為常染色體隱性遺傳(AR),本例患兒父母為近親婚配，符合常染色體隱性的方式遺傳特點。合理利用基因檢測技術診斷疾病，能夠發(fā)現(xiàn)治療靶點，并能預測治療效果，判斷疾病的預后。除PLCEI等少數(shù)基因突變導致的腎病綜合征對激素治療敏感外，大多數(shù)遺傳性FSGS患兒對激素治療不敏感，反應比較差，因此，在治療前很有必要進行基因診斷，可以預測藥物的療效，這樣可以避免激素或免疫抑制劑不必要的治療，減少藥物的副作用。查明致病基因，可以為部分罕見單基因突變所致的遺傳性FSGS患兒，提供精準的治療靶點。該例患兒基因檢測為罕見的單基因突變所致的家族遺傳性FSGS，目前尚未見PTPRO基因純合突變導致的FSGS的病例報道，亦未有有效的治療方案，故治療方案在摸索中，在采用足量激素（潑尼松）聯(lián)合免疫抑制劑（他克莫司）治療無效,且出現(xiàn)了難以控制的高血壓、水腫、低鈣血癥及感染等并發(fā)癥,患兒就診于北京兒童醫(yī)院，治療方案調整為：停用潑尼松、他克莫司，繼續(xù)口服貝那普利、氯沙坦鉀片及維生素D、碳酸鈣等藥物治療，患兒血壓逐漸將至正常，水腫消退，復查24h尿蛋白維持在0.39g/24h(2020.10.19)，血肌酐穩(wěn)定在正常范圍，離子鈣水平及25羥維生素D水平恢復正常，患兒一般情況可，治療處于臨床部分緩解，目前患兒還需對療效進行長期觀察。