CDK13相關(guān)疾病1例病例報告

顏芳玲 尹 飛 鄧小鹿 陳柏諭 彭 鏡 何 芳

1 病例資料

患兒系G1P1，足月剖宮產(chǎn)，出生體重3 000 g，否認(rèn)窒息史及搶救史，Apgar評分1 min 9分(膚色扣1分)，5 min 10分。生長發(fā)育落后于正常同齡兒童，2月齡仍不能追光、追物。否認(rèn)家族性遺傳病史，父母非近親婚配。

體格檢查：體溫36.6℃，P 128次/min，R 36次/min，BP 87/51 mmHg，體重5.1 kg(P15～P50)，身長58 cm(P50～P85)，頭圍37.5 cm(P3～P10)。前囟未閉，不追光、追物，面容異常(小嘴、寬鼻梁、眼距寬、低耳位)，皮膚、鞏膜色澤正常，雙側(cè)拇指內(nèi)側(cè)靠掌部皮膚與掌部皮膚分離不徹底、拇指外展受限。HR128次/min，心音有力，律齊，未聞及雜音。腹平軟，肝肋下捫及1.5 cm，質(zhì)中等，脾肋下未捫及。陰莖短小，約0.7 cm。四肢肌力可，肌張力稍高，雙膝腱反射正常，雙側(cè)巴氏征可疑。

輔助檢查：血常規(guī)、生化、乳酸、氨未見異常。心臟彩色超聲心動圖未見異常。MR顱腦平掃+T2FLAIR示，雙側(cè)額顳部顱板下液樣信號灶，腦外圍間隙增寬，胼胝體稍扁薄，意義待定。15 h腦電圖顯示，大量多灶性尖波、棘波、棘慢波、慢波發(fā)放，后頭部稍著，檢測到清醒期1次成串痙攣發(fā)作。視覺誘發(fā)電位，雙眼全視野及左右側(cè)單眼全視野FVEP波引出，P100潛伏時延長，波幅無異常。聽覺腦干電位未見異常。

全基因組拷貝數(shù)變異檢測未見異常。全基因組外顯子測序分析顯示CDK13基因(NM_003718 exon1)c.484_485insG(p.A162Gfs*108)，為雜合移碼突變，Sanger驗證提示為新發(fā)變異(圖1)。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因?qū)W學(xué)會新版指南對變異進行分析，①移碼突變(PVS1)，②新發(fā)變異(PS2)，③在正常對照人群數(shù)據(jù)庫(Exome Sequencing Project、1000 Genomes Project、dbSNP等數(shù)據(jù)庫)中均未發(fā)現(xiàn)該變異(PM2)；綜上所述，該變異評級符合PSV1+PS2+PM2，為致病性變異。

圖1 患兒存在CDK13基因測序圖

隨訪：電話隨訪至2020年10月，患兒1歲7月余抽搐癥狀控制欠佳，成串痙攣發(fā)作，每天3～4串，每串30余次，伴單次發(fā)作。不可豎頭、獨坐及翻身，追光、追物差，無眼神交流，不可咿呀發(fā)音，四肢肌張力低。

2 討論

CDK13相關(guān)疾病又稱先天性心臟病、面部異常及智力障礙相關(guān)疾病(CHDFIDD，OMIM：617360)，是一種罕見常染色體顯性遺傳病，主要臨床表現(xiàn)為智力障礙、喂養(yǎng)困難、面容異常及先天性心臟病，臨床異質(zhì)性較高。2016年Sifrim等[1]首次通過對1 891例先天性心臟病患者的外顯子組分析，發(fā)現(xiàn)7例CDK13基因新發(fā)突變患者。

圖2顯示， 文獻(xiàn)與本文病例合并后共46例CDK13基因變異患兒，均為新發(fā)突變。發(fā)現(xiàn)20種突變，其中錯義變異占68.5%，剪切變異10.5%，無義變異10.5%，移碼變異10.5%。變異集中在CDK13蛋白激酶結(jié)構(gòu)域。目前尚未進行CDK13基因致病突變的功能分析，因此其對細(xì)胞代謝的確切影響均為推測。CDK13蛋白的功能受損可能導(dǎo)致 RNAPII的 CTD 磷酸化水平降低，在 RNAPII的影響下可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和前 mRNA處理失調(diào)，這可能與細(xì)胞生長信號通路有關(guān)[13]。所有病例均符合常染色體顯性遺傳。

圖2 46例患兒CDK13基因突變致病變異位點

周期蛋白依賴性激酶(CDK)是一類絲氨酸蘇氨酸激酶，需要與周期蛋白(在某些情況下是非周期蛋白)的調(diào)節(jié)性亞基結(jié)合才能發(fā)揮作用[9]。該家族一共有21個編碼基因。CDK13基因定位于7號染色體短臂上(7p14.1)，其編碼的哺乳動物細(xì)胞周期蛋白 CDK13是由單個細(xì)胞周期蛋白激活的周期蛋白依賴性激酶，不受細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，參與基因轉(zhuǎn)錄的控制[9, 10]。CDK參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄、RNA剪接、神經(jīng)發(fā)生和凋亡[11, 12]。最新報道的移碼變異及無義變異病例表明單倍劑量不足為致病機制[2]。

綜上所述，CDK13基因變異所致的CDK13相關(guān)疾病臨床異質(zhì)性高，主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、先天性心臟病、面容異常及腦結(jié)構(gòu)異常等。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其可作為嬰兒痙攣癥候選基因，后續(xù)研究應(yīng)探討CDK13變異致病機制及其與嬰兒痙攣癥的具體發(fā)病機制。