不同類型戈謝病患兒感染風險差異分析

吳小英 甘 川 許紅梅 張禎禎

戈謝病(GD)是由溶酶體中葡萄糖腦苷脂酶缺陷所致的一種免疫功能抑制的溶酶體貯積性疾病[1]。免疫功能變化與單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞、B細胞等細胞功能及細胞因子改變有關(guān)[2]，因其顯著增加了促炎細胞因子和趨化因子水平[3]，使機體對病原微生物的宿主防御功能受損，對病原微生物易感性增強[4,5]。在GD患者中反復細菌、真菌等感染較常見，甚至有合并結(jié)核感染報道[6-8]。然而目前對于不同類型GD的感染具體情況、減毒疫苗接種后是否發(fā)生感染等研究較少。本文對重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院(我院)確診的GD患兒的反復感染和預后情況進行分型分析，以了解不同分型間的感染特點。

1 方法

1.1 GD的診斷標準及分型 參考2015年中國GD診治專家共識(2015)[9]，經(jīng)骨髓細胞學、葡萄糖苷脂酶活性和(或)基因測序確診。分為1型(無神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn))、2型(急性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn))和3型(亞急性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)受累)。

1.2 納入標準 2013年5月至2019年12月我院首次確診的GD連續(xù)住院病例。

1.3 臨床資料收集 通過我院住院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集患兒性別、發(fā)病年齡、就診原因、疫苗接種史、疫苗接種后感染情況、呼吸系統(tǒng)感染發(fā)生情況、外周血細胞(WBC、中性粒細胞、淋巴細胞)計數(shù)。

1.4 隨訪 2020年1月11日至2020年3月14日對納入病例進行電話回訪，內(nèi)容包括：①疫苗接種：卡介苗、麻疹、腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質(zhì)炎和水痘減毒活疫苗接種情況，是否有疫苗相關(guān)感染；②反復感染：是否有反復呼吸道感染(反復呼吸道感染定義為每年≥3次)、肺炎(發(fā)生≥1次肺部感染)、重癥肺炎(發(fā)生≥1次符合重癥肺炎標準)及其他感染表現(xiàn)；③是否出現(xiàn)骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)及各臟器受累表現(xiàn)；④死亡情況：死亡時間、死亡原因。以有就診記錄的感染定義為發(fā)生感染。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。多次外周血細胞計數(shù)均納入分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間我院共確診16例GD患兒(表1)，男7例，女9例。發(fā)病年齡1月至15歲2月。1型4例，均為男生；2型8例，男1例，女7例；3型4例，男、女各2例。

表1 16例戈謝病患兒臨床資料

2.2 感染情況 4例患兒反復發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染，均為2型，其中3例病程中發(fā)生重癥肺炎。肺炎4例，1型和2型各2例；發(fā)生重癥肺炎4例，均為2型。病原微生物：2型患兒包括病毒、細菌、真菌和結(jié)核分支桿菌，1型患兒僅有細菌感染。除了呼吸系統(tǒng)感染，1例2型患兒同時發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。

2.3 減毒活疫苗的接種和感染情況 表2顯示，1例2型患兒在接種卡介苗后發(fā)生淋巴結(jié)結(jié)核；1型和3型患兒均未發(fā)現(xiàn)減毒活疫苗繼發(fā)感染。

2.4 外周血細胞分析 16例患兒均行多次血常規(guī)檢查(表3)。WBC計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)均為2型>1型>3型。淋巴細胞計數(shù)3型與1、2型比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，1型與2型比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.833)；WBC計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)在不同類型患兒間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 減毒活疫苗接種及接種后感染情況

表3 不同類型戈謝病患者外周血細胞計數(shù)

2.5 隨訪 對16例患兒進行電話回訪，其中3例失訪，5例存活，8例死亡。8例死亡患兒中，2型7例，其中4例因重癥肺炎死亡，3例因反復驚厥死亡；1型1例，因心力衰竭死亡。

3 討論

GD是GBA基因突變引起葡萄糖腦苷脂酶活性缺乏，導致葡萄糖腦苷脂在巨噬細胞溶酶體貯積，造成肝、脾、骨骼、肺、腦等損害的疾病。臨床根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和進展速度，1型無神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，2型為急性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，3型為亞急性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)受累[10]。本研究16例患兒中4例未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，為1型；8例早期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，為2型，除1例失訪外均在2歲內(nèi)死亡；4例出現(xiàn)慢性神經(jīng)系統(tǒng)損害，為3型。本研究2型患兒中女性占87.5%，3型中女性占50%，1型中無女性，既往并無研究提到GD有明顯的性別差異，本研究顯示的性別差異可能與樣本量少有關(guān)。

溶酶體參與細胞表面受體介導的信號轉(zhuǎn)導的控制，在正常免疫系統(tǒng)功能中具有重要作用[1,11,12]。GD作為一種常見的溶酶體貯積性疾病，常導致各種免疫系統(tǒng)功能異常，表現(xiàn)為機體細胞功能障礙。這些變化使機體對病原微生物的免疫防衛(wèi)受損[5,13]，易發(fā)生各種病原體感染。本研究16例患兒中4例發(fā)生反復呼吸道感染，均為2型，1型、3型無反復呼吸道感染患兒，提示呼吸道感染風險2型高于1型和3型。死亡原因中，1型和3型中無患兒因呼吸道感染死亡，2型中4例(80%)因重癥肺炎死亡，提示2型患兒不僅機體易感性高于1型和3型，并且在感染后造成疾病嚴重程度也高于1型和3型。

GD作為一種免疫功能缺陷疾病，發(fā)生感染已得到較多關(guān)注，但尚未見關(guān)于GD患兒接種減毒活疫苗后的感染情況的研究。本研究發(fā)現(xiàn)僅有1例2型患兒接種卡介苗后發(fā)生卡介苗病，1型和3型患兒均未發(fā)現(xiàn)接種減毒活疫苗后感染情況，提示GD患兒接種減毒活疫苗后可能會發(fā)生疫苗相關(guān)感染，尤其是在2型患兒中。分析其可能原因是溶酶體在巨噬細胞貯積，形成戈謝細胞，直接損害巨噬細胞的功能并減弱其抗菌反應[14]，且影響巨噬細胞遷移等，導致了對結(jié)核病的易感[15]。除了發(fā)生卡介苗接種后感染外，其他減毒活疫苗接種后尚未見感染表現(xiàn)，提示GD患者接種減毒活疫苗后感染風險不大，但卡介苗接種除外。

在外周血中，中性粒細胞除吞噬的主要作用外，在生理刺激下還表達多種細胞因子和趨化因子，在炎癥和免疫反應中發(fā)揮作用[2]。淋巴細胞也是參與機體免疫的重要細胞。本研究發(fā)現(xiàn)，不同類型患兒外周血粒細胞計數(shù)差異有統(tǒng)計學意義，結(jié)合不同類型間發(fā)生感染、死亡例數(shù)分析，提示粒細胞數(shù)量與機體免疫功能障礙嚴重程度存在負相關(guān)，即外周血細胞中WBC、中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)越高，機體免疫功能障礙表現(xiàn)越明顯。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因目前認為主要是中性粒細胞遷移能力下降，有研究報告約50%的GD患者存在中性粒細胞隨機遷移缺陷[16]，而在淋巴細胞中T、B淋巴細胞功能等存在缺陷[2]。不同類型患兒中性粒細胞遷移功能及淋巴細胞功能缺陷存在差異，缺陷程度之間的關(guān)系可能為2型>1型>3型。但目前尚無實驗數(shù)據(jù)證實。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，2型患兒發(fā)病年齡和死亡年齡均早于1型和3型。2型患兒病死率明顯高于1型和3型。