新生兒起病的鉬輔因子缺乏癥3例病例報告

徐素華 張 鵬 楊 琳 曹 云 周文浩 程國強(qiáng)

1 病例資料

1.1 病例報告

例1，男，4日齡，因“皮膚黃染3 d，突然青紫1次”于2018年2月至復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)就診?；純合礕1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3 100 g，5和10 min Apgar評分均為10分。生后第2 d無明顯誘因出現(xiàn)皮膚黃染，進(jìn)行性加重，出現(xiàn)2次雙眼上翻，持續(xù)2～3 s后自行緩解，無發(fā)熱、少吃、少哭、少動等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢測經(jīng)皮膽紅素(TcB)150 mg·L-1、CRP 110 mg·L-1，予抗感染治療和光療，期間出現(xiàn)面色發(fā)紺，經(jīng)皮血氧飽和度(SPO2)下降至83%，無呼吸暫停、抽搐、嘔吐等，血糖5 mmol·L-1，故轉(zhuǎn)入我院新生兒科病房。其母孕產(chǎn)史未見異常報告 ，否認(rèn)近親婚配及家族相關(guān)遺傳病史。查體：面容未見異常，反應(yīng)稍差。鼻導(dǎo)管吸氧下，呼吸平穩(wěn)，SPO2正常。皮膚中度黃染，四肢肌張力正常。入院第2 d出現(xiàn)反復(fù)口唇紫紺，呼吸不規(guī)則，高流量輔助通氣下，SPO2最低可至60%，每次持續(xù)10 s至1 min，期間出現(xiàn)四肢抖動、雙眼凝視，疑似角弓反張，反應(yīng)及胃納差。

輔助檢查：血?dú)夥治鋈樗?.3～4.5 mmol·L-1，BE -6.3～-7.2 mmol·L-1；血生化檢查肌酐71 μmol·L-1，尿素8.2 mmol·L-1，TBIL 213.1 μmol·L-1，DBIL 10.7 μmol·L-1，ALT 37 U·L-1，AST 56 U·L-1，尿酸287 μmol·L-1，CK 1 343 U·L-1，血氨57.9 μmol·L-1。血常規(guī)和分類、CRP、腦脊液檢查(常規(guī)、生化和病原學(xué))、TORCH、血培養(yǎng)、血氨基酸、血?；鈮A譜和尿有機(jī)酸譜檢測均未見異常。8日齡頭顱MR(圖1 A～D)顯示，雙側(cè)額顳頂枕葉、基底節(jié)及腦干廣泛異常信號灶。視頻腦電圖(vEEG)顯示，背景活動中度不連續(xù)伴多灶性放電。新生兒聽力篩查通過。

圖1 例1(生后8 d)頭顱MR

例2，男，3月6 d，因“反復(fù)抽搐2月余”于2019年8月至我院首次就診并住院?；純合礕1P1，足月順產(chǎn)，出生體重2 950 g。生后7 d外院診斷“新生兒高膽紅素血癥”，行血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相色譜質(zhì)譜檢測未見異常，心超提示房間隔缺損。新生兒后期無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙上肢上舉或擁抱樣動作，多在入睡前發(fā)生，每天1～2次，持續(xù)數(shù)十秒自行緩解，清醒時四肢肌張力增高，家屬未予重視。3月齡體檢發(fā)現(xiàn)頭圍小，外院行頭顱MR顯示，大腦半球多發(fā)軟化灶，兩側(cè)側(cè)腦室增寬，大枕大池，胼胝體菲薄。其母孕產(chǎn)史未見異常報告，否認(rèn)近親婚配及家族相關(guān)遺傳病史。查體：尖顱，頭圍38 cm，前囟0.3 cm×0.3 cm；追聽、追視欠佳，抬頭不穩(wěn)，四肢肌張力顯著增高，腱反射活躍。

輔助檢查：血生化檢查肌酐18 μmol·L-1，尿素1.1 mmol·L-1，TBIL 13.7 μmol·L-1，DBIL 4.1 μmol·L-1，ALT 38.8 U·L-1，AST 57.3 U·L-1，尿酸6 μmol·L-1，CK 236 U·L-1，血氨82 μmol·L-1。TORCH檢查CMV-IgM、IgG陽性；血CMV-DNA陰性。血常規(guī)、CD系列、免疫球蛋白等未見異常。血氨基酸、?；鈮A譜檢測，甲硫氨酸、精氨酸略升高；尿有機(jī)酸譜檢測，2-酮戊二酸、檸檬酸、烏頭酸顯著升高。聽力及眼底檢查未見異常。視覺誘發(fā)電位，有雙側(cè)波形可引出，分化差。vEEG顯示，醒睡大量廣泛及多灶性棘波、尖慢波、多棘慢波發(fā)放，右側(cè)顳區(qū)及雙側(cè)后頭部顯著，睡眠時顯著，家長指認(rèn)抽動事件不伴同步異常放電。

例3，男，10月齡，因“生后發(fā)育落后”于2015年7月至我院神經(jīng)內(nèi)科門診就診?；純荷蠹闯霈F(xiàn)發(fā)育落后，6月齡抬頭，不能獨(dú)坐。8月齡因“腸道感染”后出現(xiàn)抽搐，大發(fā)作，經(jīng)治療(具體不詳)后，抽搐未再發(fā)作，但雙眼向上凝視。外院血串聯(lián)質(zhì)譜檢測未見異常；EEG：兩側(cè)適量尖波、尖慢波、棘慢波發(fā)放伴陣發(fā)，兩前額部明顯；頭顱MR：雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、腦白質(zhì)異常信號；考慮“線粒體腦病(Leigh’s)待排除”，故至我院就診?；純合礕1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3 600 g，其母孕產(chǎn)史未見異常報告，否認(rèn)近親婚配及家族相關(guān)遺傳病史。查體：反應(yīng)差，前額突出，雙眼向上凝視，無眼球震顫，四肢肌張力增高明顯，病理征陰性。

1.2 基因檢測 在取得患兒父母的知情同意后對3例患兒及其父母行基因檢測，例1行新生兒panel檢測，例2和3均行家系WES測序，根據(jù)我院高通量測序數(shù)據(jù)分析流程[1]進(jìn)行分析，并行Sanger測序驗(yàn)證。表1顯示，3例患兒均經(jīng)基因診斷為鉬輔因子缺乏癥(MoCD，MIM:252150)，例1和2為A型，例3為B型。例1檢測到MOCS1基因的2個雜合突變c.45delG(p.A17Qfs*79)和c.199C>T(p.R67W)，c.199C>T為人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)已收錄的致病突變位點(diǎn)，錯義突變，來自患兒母親；c.45delG為新發(fā)現(xiàn)的突變，移碼突變，來自患兒父親。例2檢測到MOCS1基因的2個雜合突變c.203delinsCGGCA(p.Q68Pfs*122)和c.646-2A>G，均為新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)。c.203delinsCGGCA為移碼突變，來自患兒母親；c.646-2A>G為剪切突變，來自患兒父親。例3檢測到1個MOCS2基因的純合無義突變，位于1號外顯子的c.16C>T(p.Q6X)，是HGMD已收錄的致病突變位點(diǎn)。

1.3 治療和隨訪 例1予禁食、補(bǔ)液、機(jī)械通氣、止驚、改善循環(huán)等治療后，病情好轉(zhuǎn)，自主呼吸平穩(wěn)，無青紫、驚厥發(fā)作，喂養(yǎng)耐受。生后15 d隨訪血尿酸49 μmol·L-1，余指標(biāo)未見異常。出院后門診隨訪，基因明確診斷后家屬放棄治療。患兒1月齡起出現(xiàn)四肢肌張力增高，頻繁四肢抽動，喂養(yǎng)困難，生長發(fā)育遲緩，隨訪清醒腦電圖提示多量尖波、尖慢波發(fā)放。后反復(fù)發(fā)熱，極度消瘦，18月齡死亡。

圖2 例2(11月齡)頭顱MR

2 討論

鉬輔因子(MoCo)的生物合成途徑高度保守。從遺傳學(xué)上，可將MoCD分為3種類型(圖3A)。A型MoCD(MIM:603707)因MOCS1基因變異導(dǎo)致MoCo合成的中間代謝產(chǎn)物環(huán)吡喃蝶呤單磷酸(cPMP)缺乏所致，占MoCD大多數(shù)；B型MoCD(MIM：603708)因編碼含硫基因的鉬蝶呤(MPT)合成酶亞基的MOCS2基因變異，或編碼MOCS3硫酸化酶的MOCS3基因變異，導(dǎo)致MPT合成障礙所致；C型MoCD(MIM：603930)由編碼催化鉬與硫基團(tuán)結(jié)合的橋尾蛋白的GPHN基因變異所致，目前僅有2例GPHN致病變異引起MoCD的報告[2, 3]。

圖3 鉬輔因子(MoCo)合成途徑(A)及鉬輔因子缺乏癥(MoCD)引起代謝異常(B)

體內(nèi)MoCo依賴酶包括：亞硫酸鈉氧化酶(SOX)、黃嘌呤氧化還原酶(XOR)、線粒體偕胺肟還原組分和醛氧化酶。SOX參與蛋氨酸和半胱氨酸等硫化氨基酸降解途徑(圖3B)，其活性降低可導(dǎo)致蛋氨酸、半胱胺酸、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、?；撬岷蚐-磺酸半胱氨酸等代謝產(chǎn)物堆積，其中亞硫酸鹽和S-磺酸半胱氨酸水平升高可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性損害[5]。高效液相色譜法對檢測尿液中亞硫酸鹽和S-磺酸半胱氨酸有較高敏感度[6]，可協(xié)助MoCD的診斷。XOR參與嘌呤代謝，其活性異常可導(dǎo)致尿酸生成減少、黃嘌呤水平升高(圖3B)。因MoCD臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)與亞硫酸氧化酶缺乏癥(MIM：272300)十分相似，故血、尿液中尿酸下降、黃嘌呤水平升高，有助于兩類疾病的鑒別。因?qū)υ擃惣膊〉牧私獠粔?，在基因明確診斷以前，雖然本文例1和2病程中血尿酸有顯著降低，但并未進(jìn)一步檢測尿亞硫酸鹽、S-磺酸半胱氨酸、黃嘌呤等代謝產(chǎn)物。

MoCD患兒頭顱MR異常表現(xiàn)似乎按時間順序發(fā)展，疾病早期可見全面性腦梗死所致腦水腫和擴(kuò)散加權(quán)受限改變，基底神經(jīng)節(jié)、丘腦等受累也較早可見，最終進(jìn)展為嚴(yán)重的囊性腦軟化；還可觀察到胼胝體發(fā)育不良、皮質(zhì)下囊腫、小腦腦萎縮、腦干發(fā)育不良等其他異常[11-14]。本文中例1生后8 d頭顱MR病變以彌漫性腦水腫為主，例2在3月齡及12月齡隨訪時頭顱MR可見腦內(nèi)多發(fā)軟化灶形成。MoCD早期影像學(xué)發(fā)現(xiàn)易與嚴(yán)重HIE混淆，尤其是當(dāng)患兒存在明確圍生期窒息史時。越來越多的證據(jù)表明，部分病例在胎兒期頭顱影像學(xué)已發(fā)生改變，目前確診的病例中最早見于孕26周，胎兒B超見巨枕大池和第六腦室[8, 15]。

cPMP是MoCo最直接、最穩(wěn)定的前體，目前研究已表明，A型MoCD患兒采用cPMP替代治療安全且有效[16]，在腦病發(fā)生前即予以替代治療，患兒長期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育良好，但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)產(chǎn)生的腦損傷。然而，cPMP目前仍處于臨床試驗(yàn)性階段。其他類型的MoCD尚缺乏特異性治療，以對癥支持治療為主。

綜上所述，MoCD是一種罕見的遺傳代謝病，主要臨床癥狀為頑固性新生兒驚厥發(fā)作、喂養(yǎng)困難、肌張力異常、發(fā)育遲緩、面部畸形，其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)易與HIE、氨基酸代謝異常等混淆；血中尿酸水平下降，尿液中亞硫酸鹽、S-磺酸半胱氨酸、黃嘌呤等水平升高，可協(xié)助診斷；及時基因診斷對確診及產(chǎn)前診斷至關(guān)重要。