陸迪明 趙奕寧 李溱 何詠菁 高學仁

摘 要：Cornelia de Lange綜合征（CdLS）是一組罕見的累及多器官系統(tǒng)的遺傳異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機制尚未完全闡明。本研究采用生物信息學方法綜合分析CdLS患者與健康個體的基因表達譜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)63個在CdLS患者中失調(diào)的基因，其中37個基因在CdLS患者中上調(diào)，26個基因在CdLS患者中下調(diào)。GO和KEGG通路富集分析顯示，失調(diào)的基因顯著富集在“整合素介導(dǎo)的細胞粘附”“細胞對生長因子刺激的負調(diào)節(jié)”“JAK-STAT級聯(lián)”“鈣信號通路”等生物學過程和信號通路。對失調(diào)基因表達的蛋白質(zhì)進行相互作用網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果顯示IL-6是網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵基因?？傊?，當前研究發(fā)現(xiàn)了一些與CdLS有關(guān)的基因、生物學過程和信號通路。研究結(jié)果將有助于闡明CdLS的發(fā)病機制，為以后的治療提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：CdLS; 生物信息學; 基因; 罕見病

中圖分類號：R596.02 文獻標識碼：A 文章編號：1006-3315（2021）4-196-002

Cornelia de Lange綜合征（CdLS）是一組罕見的累及多器官系統(tǒng)的臨床及遺傳異質(zhì)性疾病，其臨床表型主要包括特殊面容、肢體缺陷、生長發(fā)育落后等[1，2]。據(jù)報道CdLS的全球患病率為1/30000～3/30000，但由于患者臨床表型的多樣性和臨床醫(yī)生對本病的認識不足，實際患病率可能更高[3]。目前已知的CdLS相關(guān)基因有5個：NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8基因，其中SMC1A、SMC3和RAD21基因編碼的蛋白共同構(gòu)成黏連蛋白環(huán)的核心亞基，NIPBL和HDAC8基因編碼的蛋白分別調(diào)控黏連蛋白環(huán)的乙?；腿ヒ阴；痆1，4]。黏連蛋白環(huán)的主要功能是調(diào)控細胞分裂期姐妹染色單體的凝聚，同時黏連蛋白環(huán)還能影響細胞中DNA修復(fù)、基因表達和骨的形成[5-8]。在臨床診斷的CdLS患者中，以NIPBL基因突變最多見（>60%），SMC1A和HDAC8基因突變各占約5%，SMC3和RAD21基因突變較罕見（<1%），而約30%的患者仍未明確分子病因[9]。為了進一步探討與CdLS有關(guān)的基因，本研究采用生物信息學方法綜合分析CdLS患者與健康個體的基因表達譜數(shù)據(jù)。

1.材料和方法

從GEO數(shù)據(jù)庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi？acc=GSE64034）中獲得2個CdLS患者（NIPBL 742_743delCT，L248TfsX6和NIPBL 2969delG;G990DfsX2）和4個正常個體的成纖維細胞基因表達譜數(shù)據(jù)。采用GEO2R在線工具（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/）分析基因表達譜數(shù)據(jù)，獲取在Cornelia de Lange綜合征中失調(diào)的基因。利用clusterProfiler R包對失調(diào)基因進行GO和KEGG通路富集分析。通過STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/）對失調(diào)基因表達的蛋白質(zhì)進行相互作用網(wǎng)絡(luò)分析。利用Cytoscape軟件繪制蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，并分析網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點的度。

2.結(jié)果

通過分析CdLS患者與健康個體的基因表達譜數(shù)據(jù)，共發(fā)現(xiàn)63個在CdLS患者中失調(diào)的基因，其中37個基因在CdLS患者中上調(diào)，26個基因在CdLS患者中下調(diào)（表1）。GO和KEGG通路富集分析顯示，失調(diào)的基因顯著富集在“整合素介導(dǎo)的細胞粘附”，“細胞對生長因子刺激的負調(diào)節(jié)”，“JAK-STAT級聯(lián)”，“鈣信號通路”等生物學過程和信號通路（表2）。對失調(diào)基因表達的蛋白質(zhì)進行相互作用網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果顯示IL-6具有最高的度，是網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵基因（圖1）。

3.討論

隨著醫(yī)學科學，特別是分子生物學、醫(yī)學遺傳學的迅猛發(fā)展，研究人員對CdLS的病因和發(fā)病機制已有深入的了解。然而，CdLS的發(fā)病機制目前尚未闡明。當前研究通過生物信息學方法綜合分析CdLS患者與健康個體的基因表達譜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一些與CdLS有關(guān)的基因、生物學過程和信號通路。研究結(jié)果將有助于闡明CdLS的發(fā)病機制，為以后的治療提供理論基礎(chǔ)。

基金項目：國家自然科學基金青年科學基金項目，項目編號：81800780

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