小兒腓骨小細胞性骨肉瘤一例

翟書珩 付 勤

小細胞性骨肉瘤(small cell osteosarcoma,SCOC)是一種非常罕見的骨肉瘤，約占骨肉瘤的1.3%～4%。發(fā)病年齡與普通骨肉瘤相似，多發(fā)生在10～20歲[1,2]。該病于1979年由Sim等[3]首次發(fā)現(xiàn)。這種小細胞骨肉瘤組織學形態(tài)類似于尤文氏肉瘤，預后比傳統(tǒng)的骨肉瘤更差。其與尤文氏肉瘤的區(qū)別在于二者對治療的反應不同，SCOC不具有放療敏感性，根治性手術和輔助化療是目前主要的治療方式。SCOC組織學特征是小而均勻的圓形腫瘤細胞，這些小圓細胞間可見少量骨樣基質(zhì)，這是骨肉瘤與尤文肉瘤等小圓細胞惡性腫瘤相鑒別的典型形態(tài)特征。本研究首次報道1例腓骨SCOC，并對其臨床病理特征作簡要分析。

患者1歲，因發(fā)現(xiàn)走路不穩(wěn)、右小腿腫脹2個月就診。體格檢查見右小腿近端外側表皮正常，可觸及包塊，大小約2.0 cm×2.0 cm×4.0 cm，深壓痛陽性，活動時疼痛。于2019年3月住院治療。右側脛腓骨正側位顯示：右側腓骨近端占位，右側腓骨近端見混雜稍高密度腫塊，邊界欠清，局部骨質(zhì)破壞，大小約2.4 cm×3.7 cm×1.4 cm，可見骨膜增生伴破壞(圖1A)。右脛腓骨近端MR顯示：右脛腓骨近端占位伴周圍多發(fā)滲出、水腫，不除外骨肉瘤(圖1B)；化療3周后，右側脛腓骨正側位X線片提示右側腓骨近端混雜稍高密度腫塊較前增大，大小約7.0 cm×5.7 cm，邊界欠清，骨質(zhì)破壞范圍較前增大，可見骨膜增生伴破壞(圖1C)。

圖1 小細胞性骨肉瘤患者影像學資料 注 A：右側脛腓骨正側位X線片提示右側腓骨近端見混雜稍高密度腫塊，邊界欠清，局部骨質(zhì)破壞，大小約2.4 cm×3.7 cm×1.4 cm，可見骨膜增生伴破壞； B：右脛腓骨近端MR顯示右脛腓骨近端占位伴周圍多發(fā)滲出、水腫，不除外骨肉瘤； C：右側脛腓骨正側位X線片顯示右側腓骨近端混雜稍高密度腫塊較前增大，大小約7.0 cm×5.7 cm，邊界欠清，骨質(zhì)破壞范圍較前增大，可見骨膜增生伴破壞

手術取部分腫物做病理活檢，術中見腓骨近端腫瘤呈黃白色魚肉樣組織，腓骨近端骨皮質(zhì)有破壞，鉗夾取出部分腓骨骨皮質(zhì)和骨髓內(nèi)腫瘤組織。鏡下可見瘤細胞圓形，核空泡狀，核仁明顯，彌漫生長，見鈣化壞死，浸潤橫紋肌，見不定形類骨質(zhì)(圖2A)。病理檢查結果提示腓骨近端小圓細胞惡性腫瘤，考慮小細胞骨肉瘤。免疫組化結果： SATB2(+)；Ki-67(40%+)；Vimentin(+)；P63(-)；Syn(-)；S-100(-)；CD68(-)；EMA(-)；LCA(-)；CK(-)； NSE(-)； MyoD1(-)；Myogenin(-)；CD99(-)。

圖2 小細胞性骨肉瘤患者病理結果 注 A：腫瘤組織HE染色(200×); B：SATB2免疫組化染色，腫瘤細胞核強陽性表達(200×)

組織活檢后2周開始化療，具體方案為鹽酸表柔比星注射劑 6 mg，D1-D5；環(huán)磷酰胺注射劑 0.08 g，D1-D5；硫酸長春新堿注射劑 0.7 mg，D1化療；一個周期后患者病灶增大伴不適，改用依托泊苷40 mg，D1-D5，異環(huán)磷酰胺注射劑0.8 g，D1-D5行第二、三、四周期化療；此方案化療結束時局部病灶進展，改用安維汀100 mg，D0,長春新堿0.5mg，D1，D8，伊立體康20 mg，D1-5,替莫唑胺40 mg，D1-D5行2個周期化療。

目前隨訪8個月，患者尚存活，腫物明顯增大，雙肺及左側髂骨發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移(圖3)。現(xiàn)疾病進展為中晚期，多線治療耐藥，無指南推薦有效治療方案；患者右下肢病灶處疼痛明顯，予以嗎啡口服止痛治療，疼痛控制尚可。

圖3 小細胞性骨肉瘤患者影像學資料 注 A:右側脛腓骨近端MR顯示右側腓骨近端占位伴周圍軟組織占位較前進一步增大，大小約9.7 cm×7.1 cm×11.1 cm，右側腓骨骨質(zhì)破壞范圍較前增大，伴病理性骨折； B：骨盆三維CT顯示左側髂骨不規(guī)則骨質(zhì)破壞，骨質(zhì)密度不均勻，邊界不清，局部似見少許骨膜反應，考慮轉(zhuǎn)移； C：胸部CT顯示雙肺可見新增散在結節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移

討論原發(fā)性骨肉瘤是骨骼中最常見的原發(fā)性高等級肉瘤，呈雙峰年齡分布，第一高峰為10歲左右，第二高峰為40歲以上。本研究報道了一例1歲患者腓骨小細胞骨肉瘤，與以往報道相比，發(fā)病年齡較小。Bishop等[4]報道了5例SCOC患者，發(fā)現(xiàn)疼痛是最常見的臨床表現(xiàn)，存在于所有患者中，持續(xù)時間為1～20個月。Ayala等[2]研究發(fā)現(xiàn)腫物累及部位和腫脹是最常見的癥狀，與本文報道的患者特征相符。SCOC的發(fā)病部位主要在四肢長骨，包括股骨遠端(30%)、脛骨近端(15%)和肱骨近端(15%)，也有2%～9%的病例發(fā)生于顱面骨[5]。本例發(fā)病部位在腓骨近端，該部位發(fā)生SCOC較少見。

SCOC需要與原發(fā)性骨小圓細胞瘤[尤文肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤(Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor，ES/PNET)、淋巴瘤和間充質(zhì)軟骨肉瘤]相鑒別[6]。各種原發(fā)性骨小圓細胞腫瘤均可見單一成片的小圓形細胞，細胞質(zhì)極少。如果有類骨質(zhì)的產(chǎn)生，就可診斷為SCOC。類骨質(zhì)是一團無定形或纖絲狀的物質(zhì)，與ES/PNET中存在的透明膠原蛋白很難區(qū)分。與膠原蛋白相比，類骨質(zhì)具有更多的條狀和花邊質(zhì)，邊界不明確，缺乏裸露的纖維母細胞核。然而，類骨質(zhì)的數(shù)量通常較少，在缺乏類骨質(zhì)的情況下，明顯的細胞多形性是診斷SCOC的重要特征，而存在Homer Wright菊形團和假菊形團則支持ES/PNET的診斷。此外，有文獻表明，評估CD99和SATB2的免疫組化表達有助于區(qū)分小細胞骨肉瘤和其他原發(fā)性骨小細胞惡性腫瘤[7,8]。SATB2是成骨細胞分化的標志物，在小細胞骨肉瘤中，SATB2核表達均較強。CD99在ES/PNET中通常呈強陽性表達，而陰性結果或少數(shù)細胞有胞漿弱陽性表達則支持診斷SCOC。本病例的免疫組化結果符合SCOC。分子檢測在鑒別診斷中也起到重要作用，EWSR1-FLI1融合基因t(11;22)(q24;q12)是診斷ES/PNET的指標，SCOC病例未發(fā)現(xiàn)EWSR1-FUS基因重排。間充質(zhì)軟骨肉瘤發(fā)生在較年長的年齡組，其特征是兩個細胞群:小圓細胞成分和軟骨樣基質(zhì)相關的腔隙細胞。軟骨樣基質(zhì)S100染色灶陽性，原始間充質(zhì)細胞CD99陽性。淋巴瘤細胞與SCOC相比，細胞核較大，染色質(zhì)呈泡狀，核仁突出，可見淋巴腺體，白細胞共同抗原陽性表達。

此外，SCOC還需要與轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細胞瘤和橫紋肌肉瘤鑒別。轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細胞瘤的腫瘤細胞呈典型菊形團樣排列。神經(jīng)母細胞瘤對Syn和CgA有免疫反應，但對CD99幾乎沒有免疫反應。在橫紋肌肉瘤中，可見三角形的、帶狀的橫紋肌母細胞，其細胞質(zhì)呈強嗜酸性，免疫組化染色Desmin、myogenin和MyoD1陽性。

雖然小細胞性骨肉瘤的發(fā)病率很低，但是由于SCOC的預后較普通骨肉瘤和尤文肉瘤更差，并且治療方案不同，因此準確的診斷骨肉瘤這種特殊的亞型就顯得十分重要。SCOC對放療不敏感，積極的根治性手術加多藥輔助化療是其主要的治療方式。