2021版《ACG臨床指南：特異質(zhì)性藥物性肝損傷的診斷和處理》精粹介紹及相關(guān)思考

于樂成 劉鴻凌 趙新顏 馬世武 陳成偉

2021年5月，美國胃腸病學(xué)會(huì)(American College of Gastroenterology，ACG)發(fā)布了新版《ACG臨床指南：特異質(zhì)性藥物性肝損傷的診斷和處理》(簡稱《指南》)[1]。這是該《指南》自2014年首次發(fā)布以來[2]，時(shí)隔7年進(jìn)行的修訂和更新?，F(xiàn)對該《指南》進(jìn)行介紹。

特異質(zhì)性藥物性肝損傷(idiosyncratic drug-induced liver injury，IDILI)在胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)臨床實(shí)踐中頗為常見，臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀性肝臟生化指標(biāo)升高到出現(xiàn)肝細(xì)胞性或膽汁淤積性黃疸、肝衰竭或慢性肝炎。在西方國家，抗菌藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑(herbal and dietary supplements，HDS)及抗癌藥物(如酪氨酸激酶抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑)最為常見。診斷目前仍為排除性，需要對導(dǎo)致肝損傷的各種病因進(jìn)行仔細(xì)評估，以便排除其他病因和建立DILI的臨床診斷。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分和并存疾病負(fù)擔(dān)是疑似DILI患者病死率的重要決定因素。若存在肝細(xì)胞性黃疸，DILI的病死率可達(dá)10%。若出現(xiàn)進(jìn)展性黃疸，無論伴或不伴凝血功能異常，應(yīng)送至三級(jí)醫(yī)療中心接受專業(yè)診治，必要時(shí)需考慮肝移植。系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療DILI的價(jià)值尚有爭議，但如難以區(qū)分DILI還是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)，或DILI呈現(xiàn)突出的AIH樣特征，則可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

2021版《指南》共有23條 “提示點(diǎn)”(key concepts)和16條推薦意見。

一、概論

本《指南》寫作組受美國胃腸病學(xué)會(huì)和實(shí)踐準(zhǔn)則委員會(huì)的委托，依照循證醫(yī)學(xué)的策略進(jìn)行撰寫。檢索數(shù)據(jù)庫包括：(1)MEDLINE數(shù)據(jù)庫截止2020年9月收錄的關(guān)于DILI的正式評論和分析；(2)美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)手冊關(guān)于健康實(shí)踐和設(shè)計(jì)實(shí)踐指南的評估；(3)ACG的指南制定政策；(4)《指南》起草者和外部評審者關(guān)于IDILI診治的臨床經(jīng)驗(yàn)。

該《指南》提出的推薦意見(表1)具有一定的靈活性，對具體患者應(yīng)根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。推薦意見盡可能基于證據(jù)；若缺乏相關(guān)證據(jù)，則基于《指南》起草組的共識(shí)性意見。由2名經(jīng)過正規(guī)訓(xùn)練的方法學(xué)專家采用“推薦意見分級(jí)的評估、制定和評價(jià)(GRADE)系統(tǒng)”(表2)對證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評估。當(dāng)公眾健康獲益十分明確和/或收效非常值得懷疑時(shí)，推薦意見的強(qiáng)度并不總是取決于證據(jù)的GRADE質(zhì)量級(jí)別。對于不宜按照GRADE程序處理的聲明，則以“提示點(diǎn)”的形式表現(xiàn)。在某些情況下，提示點(diǎn)是基于對證據(jù)的外推和/或?qū)＜矣^點(diǎn)。

表1 推薦意見匯總

表2 推薦意見分級(jí)的評估、制定和評價(jià)(GRADE)

本《指南》未特別提及自身免疫性DILI，以及他汀類藥物和其他降脂藥物或化療藥物相關(guān)的DILI。建議讀者關(guān)注LiverTox網(wǎng)站，該網(wǎng)站為衛(wèi)生保健工作者和患者提供了1 200余種特定藥物和補(bǔ)充劑所致肝毒性最新的、無偏見的實(shí)用資源。

引起DILI的藥物及其臨床表現(xiàn)廣泛多樣，且缺乏客觀的診斷試驗(yàn)。盡管DILI在人群中的總體發(fā)病率較低，但臨床醫(yī)師在面對不明病因的急性和慢性肝損傷，以及在處方特定的藥物(例如咪唑硫嘌呤、抗TNF藥物、磺胺類藥物)時(shí)，必須考慮到DILI的可能性。

DILI可分為固有型(intrinsic type)和特異質(zhì)型(idiosyncratic type)。當(dāng)藥物劑量足夠大時(shí)，固有型DILI在人類和動(dòng)物模型中具有可預(yù)測性。特異質(zhì)型DILI相對少見，僅見于易感者，與藥物劑量的關(guān)系不夠一致，臨床表現(xiàn)差異更大。雖然新近有數(shù)據(jù)開始模糊這兩型DILI之間的區(qū)別，但這種劃分仍是有用的概念模式。對乙酰氨基酚(APAP)是最常見的、唯一仍在廣泛應(yīng)用的可導(dǎo)致固有型DILI的藥物。APAP肝毒性的臨床表現(xiàn)相對容易識(shí)別，且有關(guān)診治指南業(yè)已建立。本《指南》專注于更廣泛且更難診治的特異質(zhì)型DILI。此外，在臨床實(shí)踐中根據(jù)潛伏期、肝損傷模式(R值)、死亡風(fēng)險(xiǎn)(Hy’s法則)、結(jié)局(消退或慢性化)等特征(見表3)對DILI進(jìn)行評估和處置是至關(guān)重要的。

表3 術(shù)語和定義

兒童和成人的疾病譜不同，引起DILI的藥物也有所不同。年齡對DILI易感性的影響可具有藥物特異性。如抗驚厥藥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和米諾環(huán)素等抗微生物藥是引起兒童DILI最常見的病因。嬰幼兒和兒童對丙戊酸鈉相關(guān)肝損傷敏感，發(fā)生阿司匹林相關(guān)Reye綜合征的風(fēng)險(xiǎn)也增加。雖然各年齡段患者均可發(fā)生丙基硫氧嘧啶(PTU)相關(guān)肝損傷，但兒童患者更易發(fā)生嚴(yán)重甚至致命性的PTU肝中毒。隨著年齡增大，機(jī)體對異煙肼、阿莫西林-克拉維酸和呋喃妥因相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增高。

二、遺傳和非遺傳性危險(xiǎn)因素

目前對DILI的遺傳性風(fēng)險(xiǎn)因素認(rèn)知有限。非遺傳性風(fēng)險(xiǎn)因素可能與宿主、環(huán)境及藥物因素相關(guān)(表4)。

表4 易使個(gè)體發(fā)生特異質(zhì)型藥物性肝損傷的變量

尚無證據(jù)提示婦女對所有藥物所致的DILI均有更高的風(fēng)險(xiǎn)，但婦女罹患某些藥物(如米諾環(huán)素、甲基多巴、呋喃妥因和奈韋拉平)所致DILI的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。米諾環(huán)素、甲基多巴、雙氯芬酸和呋喃妥因所致DILI的典型特征是類似于自身免疫性肝炎(AIH)的慢性肝炎，女性多見。

DILI是引起妊娠期婦女急性肝損傷的少見病因。引起妊娠期DILI的藥物一般是不常使用的處方藥。無證據(jù)顯示妊娠本身可增加除了四環(huán)素之外藥物的易感性。常見引起孕婦DILI的藥物包括某些抗高血壓藥物(甲基多巴、肼苯噠嗪等)、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和PTU。在停用可疑藥物后，大多數(shù)肝損傷可自然恢復(fù)，但偶有需要肝移植和引起母體死亡的報(bào)道。

雖然動(dòng)物試驗(yàn)顯示糖尿病可增加某些藥物(如APAP)所致DILI的易感性，但臨床上并無證據(jù)提示糖尿病可增加患者對所有藥物所致DILI的易感性。在糖尿病患者，甲氨蝶呤和抗結(jié)核藥物所致的肝損傷可能增多。美國藥物性肝損傷網(wǎng)(US-DILIN)數(shù)據(jù)顯示，這些患者的糖尿病基礎(chǔ)與死亡或肝移植需求獨(dú)立相關(guān)。

雖然RUCAM量表將飲酒作為DILI因果關(guān)系評估的一大因素，大量飲酒也是APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等藥物所致DILI的危險(xiǎn)因素，但并無證據(jù)顯示慢性飲酒是所有類型藥物所致DILI的危險(xiǎn)因素。建議大量飲酒者不要使用度洛西汀。US-DILIN新近報(bào)告，導(dǎo)致重度飲酒者DILI最常見的病因是合成代謝類固醇(可能是聯(lián)想相關(guān))，但與非DILI患者相比，重度飲酒與臨床結(jié)局的惡化并無關(guān)聯(lián)。

盡管尚無證據(jù)顯示藥物-藥物相互作用(DDI)及多重用藥可增加所有類型藥物所致DILI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但這兩種情況常與DILI的危險(xiǎn)因素相關(guān)。DDI可具有潛在的增加抗結(jié)核藥物和丙戊酸鈉等抗驚厥藥物所致DILI的風(fēng)險(xiǎn)。

(關(guān)于DILI危險(xiǎn)因素的)提示點(diǎn)：

1.雖然文獻(xiàn)描述了有關(guān)DILI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多種宿主因素、環(huán)境因素和藥物相關(guān)因素，但沒有證據(jù)提示這些因素是所有藥物相關(guān)DILI的主要危險(xiǎn)因素。

2.年齡、性別、飲酒等因素可增加某些特定藥物引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。

三、DILI的診斷和因果關(guān)系評估

DILI的診斷仍為排除法，主要依賴詳細(xì)的病史采集、合理的血液檢查、肝膽影像檢查和肝活檢等進(jìn)行判斷。診斷流程基于相關(guān)臨床評分系統(tǒng)。雖然這些評分系統(tǒng)的診斷架構(gòu)有助于將臨床病史和各項(xiàng)檢查進(jìn)行整合，但清晰度不足，準(zhǔn)確性也未得到充分證明。診斷DILI所需的最低建議數(shù)據(jù)見表5。

表5 疑似藥物性肝損傷(DILI)診斷評估的最低建議要素

詳細(xì)的病史調(diào)查對診斷DILI非常必要。準(zhǔn)確掌握用藥史、肝損傷發(fā)病時(shí)間、肝臟生化指標(biāo)的變化過程至關(guān)重要。DILI通常在開始用藥6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，但也有例外，例如呋喃妥因、米諾環(huán)素、他汀類藥物(表6)傾向于在更長的潛伏期后引起DILI。

表6 最常引起或已得到詳細(xì)描述的引起肝損傷的藥物及其所致肝損傷模式

了解最常見和最罕見與DILI相關(guān)的藥物，將大大促進(jìn)DILI相關(guān)病史的準(zhǔn)確采集。還應(yīng)注意到非法藥物的使用，例如亞甲基二氧甲基苯丙胺等藥物與肝損傷有關(guān)，在某些情況下還與ALF有關(guān)?？傮w上，抗生素和抗癲癇藥物是最常見引起DILI的藥物，占DILI總數(shù)的60%，而抗高血壓藥和降糖藥相對不太常見引起DILI。HDS所致DILI報(bào)告越來越多，因此密切詢問HDS的使用情況是至關(guān)重要的。

四、診斷評估：血液試驗(yàn)和影像研究

DILI的診斷可以根據(jù)發(fā)病時(shí)的肝損傷類型加以劃分。通常，R>5為肝細(xì)胞損傷型，R<2為膽汁淤積型，2

急性肝細(xì)胞型肝損傷的鑒別診斷包括：急性病毒性肝炎，自身免疫性肝炎(AIH)，缺血性肝損傷，急性布加綜合征和威爾遜病。值得注意的是，急性膽道梗阻一開始可表現(xiàn)出肝細(xì)胞型損傷的特點(diǎn)，但隨后進(jìn)展為膽汁淤積型的表現(xiàn)。

急性丙型肝炎和急性戊型肝炎感染?！皞窝b”成DILI。由于最初丙型肝炎抗體可能為陰性，因此其診斷具有挑戰(zhàn)性。最近一項(xiàng)DILIN前瞻性研究報(bào)道，1.5%的急性丙型肝炎患者被誤診為DILI。因此對于疑診為肝細(xì)胞損傷型DILI患者，推薦檢測HCV RNA以排除急性丙型肝炎感染。另一項(xiàng)DILIN前瞻性研究報(bào)道，3%疑診為DILI的患者檢測出戊型肝炎IgM抗體陽性。由此可見：對于疑似DILI的人群，特別是與急性病毒性肝炎臨床特征相符合的人群，推薦進(jìn)行急性戊型肝炎血清學(xué)檢測。雖然通過檢測抗-HEV IgM可以很容易診斷出多數(shù)急性戊型肝炎，但當(dāng)前該檢測的可靠性仍不高。因此HEV血清學(xué)檢測最適于具有明顯危險(xiǎn)因素的患者(如疫區(qū)旅行史)，在這種前提下能夠提高檢測的準(zhǔn)確度和預(yù)測值。急性巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒(HSV)感染有時(shí)也可能會(huì)出現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)的異常，但這類患者常伴有一些特征性表現(xiàn)，包括淋巴結(jié)病、皮疹及異型淋巴細(xì)胞全身系統(tǒng)表現(xiàn)等。

所有類型的DILI均應(yīng)與AIH進(jìn)行鑒別。事實(shí)上，一些藥物易于導(dǎo)致自身免疫樣DILI(autoimmune-like DILI，AL-DILI)，例如米諾環(huán)素和呋喃妥因。通常需要檢測血清抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)等自身抗體及IgG水平，少數(shù)患者可考慮肝活檢加以鑒別。低滴度(<1:80)自身抗體水平對于鑒別診斷價(jià)值有限，因?yàn)榧s30%成年人，特別是女性，可能會(huì)出現(xiàn)低水平自身抗體。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)相關(guān)的肝損傷正在迅速增加，其診斷通常依據(jù)特定的臨床背景，自身免疫性標(biāo)記物可陰性，組織學(xué)不一定出現(xiàn)特發(fā)性AIH的典型病理表現(xiàn)。

威爾遜病(Wilson disease)是一種罕見病，盡管小于40歲的年輕患者疑診為DILI時(shí)均應(yīng)篩查血清銅藍(lán)蛋白，但也有老年人診斷為威爾遜病的報(bào)道。通常，銅藍(lán)蛋白正?；蛟龈呖膳懦摬?，但銅藍(lán)蛋白是一種急性期反應(yīng)蛋白，可能會(huì)在急性肝炎過程中出現(xiàn)假性正常或增高。當(dāng)存在疑問或銅藍(lán)蛋白水平減低時(shí)，可根據(jù)威爾遜病診斷指南進(jìn)行以下檢測，包括24 h尿銅、裂隙燈檢測K-F環(huán)、血清銅水平、ATP7B基因檢測。布加綜合征有時(shí)與DILI表現(xiàn)類似，存在痛性肝腫大和/或腹水量迅速增加時(shí)，應(yīng)考慮此病。

對于疑似膽汁淤積型DILI的人群，特別需要鑒別胰膽管疾病，其可累及肝內(nèi)或肝外膽管。肝外膽管受累的病因包括膽總管結(jié)石或惡性腫瘤(如胰膽管腫瘤或淋巴瘤)，很容易通過腹部影像技術(shù)(超聲、CT或MRI)加以鑒別。然而，各種肝內(nèi)膽管受累性疾病可與DILI表現(xiàn)類似，必須加以鑒別。鑒別診斷的方法包括：詳細(xì)的病史采集和物理診斷(例如敗血癥、全胃腸外營養(yǎng)或心力衰竭)，用于診斷原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的抗線粒體抗體(AMA)等血清學(xué)檢查，或影像學(xué)檢查(肝臟轉(zhuǎn)移瘤，副癌綜合征或硬化性膽管炎)。對于疑似DILI的患者，內(nèi)鏡下逆行膽管造影僅用于常規(guī)影像檢查無法排除嵌頓性膽管結(jié)石或原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的患者。

五、肝活檢

在DILI評估過程中，肝活檢為非必要檢查。在DILIN注冊研究中，前300例接受肝活檢的比例不足50%。DILIN入組患者因轉(zhuǎn)診偏倚和入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，肝損傷嚴(yán)重程度較重。據(jù)推測，輕度肝損傷患者肝活檢率可能更低。然而，對于某些疑診DILI的病例而言，肝活檢是有益的、甚或具有診斷價(jià)值。最近一項(xiàng)DILIN前瞻性研究描述了大量確診為DILI患者的組織學(xué)特征。其他研究中也有類似報(bào)道。但依據(jù)肝活檢進(jìn)行確診的DILI比例較低。肝活檢通常作為常規(guī)檢查的補(bǔ)充，可提示其他診斷或排除競爭性病因，而非揭示教科書級(jí)的典型DILI病理學(xué)表現(xiàn)。

某些情況下，例如鑒別AIH和DILI時(shí)，強(qiáng)烈推薦肝活檢。目前AIH的診斷流程包括組織學(xué)檢查。AIH通常會(huì)對免疫抑制治療產(chǎn)生應(yīng)答，但往往需要長期治療，并且具有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和副作用。因此，在仍需鑒別AIH或擬采用免疫抑制治療時(shí)，推薦肝活檢。值得注意的是，在某些病例，藥物可能誘發(fā)AIH。多數(shù)情況下，藥物誘導(dǎo)的AIH在停用免疫抑制劑后不會(huì)引起AIH的復(fù)發(fā)，而特發(fā)性AIH一旦停用免疫抑制劑多數(shù)患者的病情將復(fù)發(fā)。近來的數(shù)據(jù)表明應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，ALT早期應(yīng)答可能有助于鑒別DILI和AIH。

一般而言，肝臟生化指標(biāo)的持續(xù)異常會(huì)增加肝活檢的必要性。大多數(shù)DILI病例在停用導(dǎo)致肝臟損傷的藥物后，肝生化指標(biāo)穩(wěn)定下降。這種現(xiàn)象通常被稱為藥物廓清(washout)或去激發(fā)(dechallenge)，同時(shí)有助于DILI診斷。而肝臟生化指標(biāo)持續(xù)異常往往不支持診斷DILI，而是增加了其他診斷的可能性，如PSC、AIH、PBC、惡性腫瘤或肉芽腫性肝炎。膽汁淤積型DILI的病程一般長于肝細(xì)胞損傷型。肝活檢時(shí)機(jī)視具體情況而定。一些學(xué)者認(rèn)為，(對于肝細(xì)胞型DILI)停用可疑藥物30 d后ALT峰值下降不足50%，診斷為DILI的可能性減低。也有學(xué)者則認(rèn)為ALT降低一半以上的截點(diǎn)時(shí)間(cutoff time)為60 d。對膽汁淤積型DILI而言，若在發(fā)病180 d時(shí)ALP或膽紅素水平無顯著下降(較峰值下降50%以上，或降至<2×ULN)，則不支持診斷DILI。但目前尚無前瞻性研究對基于這些時(shí)間截點(diǎn)的肝活檢結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)。因此，若急性肝細(xì)胞型DILI發(fā)作后60 d或膽汁淤積型DILI發(fā)作后180 d肝臟生化指標(biāo)仍未復(fù)常，則進(jìn)行肝活檢是合理的。如果肝臟生化指標(biāo)持續(xù)上升，特別是有肝衰竭征象時(shí)，有理由進(jìn)行早期活檢。反之，如果肝臟生化指標(biāo)逐步下降，盡管速度慢，則推遲肝臟活檢也是合理的。DILI也可能導(dǎo)致慢性損傷如膽管消失綜合征，若懷疑此種情況，則肝活檢有助于診斷和判斷預(yù)后。

當(dāng)臨床考慮有必要繼續(xù)或再次應(yīng)用可疑藥物時(shí)，肝活檢也是必要的。關(guān)于長期接受甲氨蝶呤治療時(shí)肝活檢的評估指南已經(jīng)發(fā)布。對于其他一些藥物(如異煙肼和化療藥物)，肝活檢也有助于評估再次暴露的風(fēng)險(xiǎn)。對于甲氨蝶呤引起的纖維化和脂肪變性，Roenigk分類系統(tǒng)是公認(rèn)的組織學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對于其他藥物，風(fēng)險(xiǎn)分層通常是基于對壞死和纖維化程度的評估。在DILIN和其他隊(duì)列研究中，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和壞死程度較輕提示生化復(fù)常的可能性增加。接受過肝移植手術(shù)的患者較為特殊，需通過肝活檢除外排斥反應(yīng)等競爭性病因后才能考慮診斷DILI。

研發(fā)有關(guān)DILI診斷和預(yù)后判斷的血清生物標(biāo)志物也越來越引起人們的興趣。血清谷氨酸脫氫酶和miRNA-122是有潛力的候選標(biāo)志物，而角蛋白18、骨橋蛋白和巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體可能有助于預(yù)測急性DILI的預(yù)后。但該領(lǐng)域的研究尚不成熟，這些生物標(biāo)志物還不能常規(guī)應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

對疑似DILI患者的評估流程見圖1。

*R值僅作為參考。檢查及其順序必須基于患者整體情況，包括鑒別診斷中的危險(xiǎn)因素(例如最近到HEV流行區(qū)旅行)，相關(guān)癥狀(例如腹痛和發(fā)熱)以及實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)間(R值可能隨DILI發(fā)展而變化)。ALP，堿性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CMV，巨細(xì)胞病毒；EBV，EB病毒；HCV，丙型肝炎病毒；HEV，戊型肝炎病毒；HSV，單純皰疹病毒；ULN，正常上限值。圖1 疑似特異質(zhì)型DILI的評估流程圖

(關(guān)于DILI診斷的)提示點(diǎn)：

1.當(dāng)疑診DILI時(shí)，應(yīng)明確用藥史及起病時(shí)的肝臟檢測異常項(xiàng)目。

2.DILI是一種排除性診斷，因此應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)性排除其他需要進(jìn)行鑒別的病因。

3.根據(jù)R值可以將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型或混合型。這種分型允許對需要進(jìn)行鑒別的病因進(jìn)行系統(tǒng)性排查。

4.肝活檢可支持臨床疑似DILI病例的診斷，提供有關(guān)疾病嚴(yán)重程度的重要信息，也有助于排除需要進(jìn)行鑒別的其他肝損傷病因。

推薦意見：見表1第1～3條，是關(guān)于DILI診斷的建議。

六、因果關(guān)系評估量表

DILI因果關(guān)系評估方法包括：(1)RUCAM量表；(2)Maria和Victorino系統(tǒng)，又稱臨床診斷量表(Clinical Diagnostic Scale，CDS)；(3)2004日本消化病周量表(the Digestive-Disease-Week Japan 2004 scale，DDW-J)，該表僅在日文文獻(xiàn)中發(fā)表，但在英文文獻(xiàn)中有引用。這些因果關(guān)系評估工具與DILI診斷的黃金標(biāo)準(zhǔn)和專家共識(shí)相比表現(xiàn)良好，其中以RUCAM量表[3-4]應(yīng)用最廣，頗受部分臨床醫(yī)師、制藥工業(yè)和藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)的青睞。

RCUAM被設(shè)計(jì)用來在床邊或診所應(yīng)用，總分為-10到14，評分越高則DILI的可能性也越大。評分結(jié)果分為以下幾個(gè)可能性水準(zhǔn)：(1)排除(excluded，≤0分)；(2)不可能(unlikely，1～2分)；(3)可能(possible，3～5分)；(4)很可能(probable，6～8分)；(5)極可能(highly probable，≥9分)。RUCAM量表將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。根據(jù)暴露的時(shí)間和肝臟生化指標(biāo)復(fù)常情況，DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素，合并用藥情況，其他病因的排查(鑒別診斷)，以及再用藥情況等進(jìn)行加減分。對RUCAM量表的某些指標(biāo)如何評分尚存在歧義，復(fù)測的可靠性也不盡滿意(據(jù)2008年Rochon等的研究報(bào)告，可靠系數(shù)為0.51，95%可信區(qū)間上限為0.76)。而且，2010年Rockey等報(bào)告，RUCAM與基于專家共識(shí)觀點(diǎn)的美國DILI網(wǎng)絡(luò)(DILIN)因果關(guān)系評分系統(tǒng)相比，一致性僅為中等(相關(guān)系數(shù)r=0.42，P<0.05)。

DDW-J和CDS評分系統(tǒng)是對RUCAM的修訂，在評估項(xiàng)目的數(shù)量方面存在差異，對藥物因素或患者特征的賦分權(quán)重也有所不同。其中CDS在將因果關(guān)系歸結(jié)為“很可能”(probable)方面更為嚴(yán)格，采用了一個(gè)苛刻的數(shù)值評分范圍。盡管有這些限制，但有助于加強(qiáng)對DILI的臨床印象，尤其是對于不常見到DILI的臨床醫(yī)師。其最大用途也許在于為臨床醫(yī)師如何整合病史和相關(guān)檢查結(jié)果以診斷DILI提供了一個(gè)邏輯框架。它提醒臨床醫(yī)師要特別注重DILI病史的采集，尤其要注意精準(zhǔn)記錄藥物暴露時(shí)間和潛伏期。

(關(guān)于DILI因果關(guān)系評估量表和專家共識(shí)的)提示點(diǎn)：

1.包括RUCAM量表在內(nèi)的DILI評分系統(tǒng)不應(yīng)作為識(shí)別DILI的唯一工具，因?yàn)檫@些評分系統(tǒng)在重復(fù)測試的可靠性方面尚不令人滿意，也缺乏嚴(yán)格的驗(yàn)證；但臨床醫(yī)師可將其作為DILI的診斷框架，以便在對疑似DILI患者進(jìn)行評估時(shí)排除其他肝損傷病因。

2.肝損傷病因進(jìn)行全面評估后的專家共識(shí)觀點(diǎn)，可能是目前對疑似DILI患者建立藥物與肝損傷之間因果關(guān)系的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種方法在臨床實(shí)踐中難以廣泛開展，因此不推薦在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。

3.對病史和肝損傷病因進(jìn)行仔細(xì)評估后，仍不能明確DILI的診斷，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮尋求咨詢相關(guān)專家，以便確認(rèn)DILI的診斷及可疑藥物和肝損傷之間的因果關(guān)系。

七、預(yù)后因素

急性DILI患者停用可疑藥物后6個(gè)月內(nèi)通常能自行恢復(fù)，部分患者可發(fā)展至ALF或慢性肝損傷。美國DILIN前瞻性研究納入的899例確診(definite)、很可能(probable)或可能(possible)DILI的患者中，69%康復(fù)，17%發(fā)展至慢性肝損傷(定義為發(fā)病6個(gè)月以上肝臟生化指標(biāo)仍升高)，10%死亡或接受肝移植。有一項(xiàng)基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，23%的DILI患者需住院治療，黃疸是最常見癥狀。年齡、種族和性別等臨床特征與嚴(yán)重肝損傷的相關(guān)性研究也有報(bào)道。一項(xiàng)納入99例DILI患者的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性肝損傷患者的年齡明顯高于治愈患者(平均年齡52歲對43.7歲，P=0.01)。與白人相比，非裔美國人更易發(fā)生嚴(yán)重肝損傷、住院率更高、肝移植或肝臟相關(guān)死亡的發(fā)生率更高，且容易發(fā)展為慢性肝損傷。非裔美國人和白人中，最常使用的導(dǎo)致DILI的藥物分別是甲氧芐氨-磺胺甲惡唑和阿莫西林-克拉維酸。大樣本DILI研究提示，女性患者占56%～70%，這表明女性發(fā)生特異質(zhì)型DILI的風(fēng)險(xiǎn)較高，且發(fā)生更嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)也更高。

DILI預(yù)后部分取決于肝損傷類型。膽汁淤積型肝損傷患者發(fā)生慢性肝損傷的概率是肝細(xì)胞損傷型患者的兩倍。相比之下肝細(xì)胞型DILI更可能致命或需要肝移植。多數(shù)情況下，導(dǎo)致ALF的肝細(xì)胞型DILI表型發(fā)展較慢，這與APAP導(dǎo)致的ALF不同。

多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)支持Zimmerman于1978年最初發(fā)現(xiàn)的10%規(guī)律，后來將其定義為“ Hy’s法則”(見表3)。美國ALF研究小組一項(xiàng)納入1 198例ALF的研究顯示，有11%的ALF患者明確為DILI所致，3周無移植存活率僅為27%。未行移植患者的死亡原因主要是全身感染和/或腦水腫。在美國，除APAP外，因ALF導(dǎo)致肝移植患者的最常致病藥物包括抗結(jié)核藥、抗癲癇藥和抗生素。對于DILI相關(guān)ALF患者，可參考英國國王學(xué)院(King's College)標(biāo)準(zhǔn)和美國ALF研究小組非APAP相關(guān)ALF標(biāo)準(zhǔn)對其預(yù)后和肝移植時(shí)機(jī)進(jìn)行評估，但這兩種標(biāo)準(zhǔn)并非專門為DILI所制定。

Hayashi等報(bào)道，MELD評分19分和修正的Hy’s法則(nrHy’s法則，定義為TBil≥2.5 mg/dL，R>5)可以很好地預(yù)測DILI發(fā)病后26周內(nèi)與肝臟相關(guān)的死亡情況，c統(tǒng)計(jì)量分別為0.83和0.73。Ghabril等最近研發(fā)并驗(yàn)證了一種模型，包括白蛋白、MELD評分和Charlson合并癥指數(shù)等指標(biāo)，可準(zhǔn)確預(yù)測可疑DILI患者的6個(gè)月病死率；該模型的這種預(yù)測效能在306名疑似DILI患者中得到證實(shí)，c統(tǒng)計(jì)量為0.89(95%CI=0.86～0.94)。在含有254名患者的驗(yàn)證隊(duì)列中，c統(tǒng)計(jì)量高達(dá)0.91(95%CI=0.83～0.99)。據(jù)此模型研發(fā)的病死率計(jì)算器，可在診所或床旁使用(圖2)。

(關(guān)于DILI預(yù)后的)提示點(diǎn)：

1.特異質(zhì)型DILI預(yù)后相對較好，約10%患者可達(dá)到急性肝衰竭(ALF)的閾值(凝血功能障礙和腦病)，發(fā)展為慢性肝損傷者不足20%。

2.DILI相關(guān)ALF預(yù)后較差，其中40%需要肝移植，42%死亡。肝性腦病重和MELD評分高者預(yù)后差。

3.預(yù)后評分系統(tǒng)已研發(fā)成功，在識(shí)別有死亡風(fēng)險(xiǎn)的DILI患者方面表現(xiàn)良好。

推薦意見：見表1第4條，是關(guān)于DILI預(yù)后的建議。

這項(xiàng)經(jīng)過驗(yàn)證的預(yù)測模型，納入了Charlson合并癥指數(shù)、終末期肝病(MELD)模型評分和血清白蛋白水平，可預(yù)測疑似急性DILI患者的6個(gè)月病死率。頂部的線性評分為Charlson合并癥指數(shù)、MELD評分和血清白蛋白評分的指定得分。與總分相關(guān)的6個(gè)月病死率風(fēng)險(xiǎn)在圖底部的2個(gè)線性刻度上。引自參考文獻(xiàn)[5]。圖2 藥物性肝損傷(DILI)患者6個(gè)月病死率預(yù)測列線圖

八、再激發(fā)

一般情況下，對于正在發(fā)生或既往發(fā)生DILI的患者，最好避免再次應(yīng)用可疑肝毒性藥物。臨床醫(yī)師對肝損傷藥物再刺激的擔(dān)憂是基于機(jī)體對藥物肝毒性存在記憶反應(yīng)。在這樣的情況下，甚至是在初次用藥時(shí)肝損傷較輕的情況下，再次用藥也可能會(huì)導(dǎo)致較初次用藥更快、更嚴(yán)重甚至致命的肝損傷發(fā)作。雖然并非對所有藥物均是如此，但免疫反應(yīng)是許多此類肝損傷反應(yīng)的發(fā)病基礎(chǔ)，這也支持何以重復(fù)用藥會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝損傷。除非可疑肝損傷藥物對最為威脅生命的原發(fā)性疾病而言是無可替代的治療方法。例如，在艾代拉利司(Idelalisib)、瑞格非尼(Regorafenib)、瑞博西尼(Ribociclib)和帕唑帕尼(Pazopanib)等新型抗癌藥物的說明書中，越來越多地插入關(guān)于在劑量調(diào)整的情況下恢復(fù)用藥(再次用藥)的建議。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到藥物的這些肝毒性反應(yīng)，并對患者進(jìn)行細(xì)致的教育培訓(xùn)，告知患者疑似傷肝藥物的名稱，鼓勵(lì)患者佩戴提示再用藥可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)后果的醫(yī)學(xué)警報(bào)腕帶和卡片。

推薦意見：見表1第5條，是關(guān)于再用藥(再暴露或再激發(fā))的建議。

九、治療

DILI治療的關(guān)鍵是停用可疑藥物。早期停藥可能阻止進(jìn)展至ALF，但缺乏確鑿證據(jù)支持。某些患者僅服藥用2～3 d即可發(fā)生致命性肝損傷。對特異質(zhì)型DILI相關(guān)ALF，目前尚無獲批的解毒劑。大多數(shù)臨床醫(yī)生使用苯海拉明和羥嗪等抗組胺藥物治療癥狀性瘙癢。此外，入組DILIN前瞻性研究的患者中，多達(dá)30%接受了熊去氧膽酸(UDCA)治療，但其在急性和慢性DILI中的療效尚不確切。

重度DILI患者接受糖皮質(zhì)激素治療并不少見，但尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估其療效和安全性。僅有有限的回顧性研究表明，可能與病情改善有關(guān)，但也有相關(guān)研究結(jié)果顯示其與不良事件增加相關(guān)。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種獲準(zhǔn)用于治療APAP過量(引起固有型DILI)的解毒劑。在一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中，NAC被用來治療非APAP 相關(guān)的ALF，主要研究結(jié)果未達(dá)預(yù)期(總體生存率改善)，但可顯著改善伴有早期肝性腦病(Ⅰ-Ⅱ)患者的病情，無移植生存率在NAC組為52%，而在安慰劑對照組為30%。在現(xiàn)代醫(yī)療條件下，所有ALF相關(guān)的臨床試驗(yàn)都受到肝移植的影響，因?yàn)楦我浦部赏炀燃s40%的非APAP相關(guān)ALF患者的生命，但這些患者的真實(shí)自然病程將永遠(yuǎn)未知。NAC臨床試驗(yàn)中明確為DILI的患者(N=42)，NAC治療組的無移植存活率為58%，而未接受NAC治療組為27%。但靜滴NAC治療非APAP 相關(guān)ALF患兒的1年生存率較低。南非一項(xiàng)研究應(yīng)用NAC治療102名抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷住院患者，結(jié)果顯示，兩個(gè)治療組間的主要終點(diǎn)(達(dá)到ALT<100 U/L的時(shí)長)和總病死率并無明顯差異，但NAC組的住院時(shí)間顯著縮短(中位數(shù)9 d對18 d)研究者認(rèn)為對于抗結(jié)核藥物相關(guān)DILI住院患者，應(yīng)考慮靜脈使用NAC。

推薦意見：見表1第6～9條，是關(guān)于DILI治療的建議。

十、隨訪

約17%的DILI患者可發(fā)展為慢性(發(fā)病后6個(gè)月進(jìn)行肝功能評估)，其中膽汁淤積性肝損傷的慢性化發(fā)生率更高。西班牙一項(xiàng)研究以肝損傷發(fā)病后1年的肝生化指標(biāo)異常情況來判斷DILI的慢性化發(fā)生率約為8%。預(yù)測DILI慢性化的因素包括年齡較大、血脂異常、嚴(yán)重DILI、以及與他汀類和抗感染藥相關(guān)的肝毒性。慢性DILI可能類似于AIH并對糖皮質(zhì)激素治療有應(yīng)答，只要血清學(xué)標(biāo)志物和肝活檢檢查支持該診斷。曾觀察到急性DILI之后可發(fā)展至肝硬化及出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，但總體上這種情況罕見。

十一、HDS誘導(dǎo)的肝損傷(HDS-DILI)

(一)HDS-DILI的流行病學(xué) 在全球范圍內(nèi)，HDS-DILI越來越常見，并可導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和病死率。在美國，HDS是導(dǎo)致DILI的第二常見藥物。但DILIN前瞻性研究表明，在2004—2014年所有入組病例中，HDS肝毒性例數(shù)呈上升趨勢，其中用于健身和減肥的補(bǔ)充劑是與肝損傷最常相關(guān)的HDS類型。

(二)HDS的監(jiān)管 臨床醫(yī)生和消費(fèi)者應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，HDS并不像普通藥品研發(fā)那樣經(jīng)過嚴(yán)格的監(jiān)督過程。特別是HDS既沒有經(jīng)過臨床前和臨床毒理學(xué)安全性測試，也沒有通過臨床試驗(yàn)對其安全性或有效性進(jìn)行檢驗(yàn)。

根據(jù)1994年《膳食補(bǔ)充劑健康教育和安全法案》的規(guī)定，HDS可以在未經(jīng)FDA事先批準(zhǔn)的情況下上市銷售。根據(jù)該法案，膳食補(bǔ)充劑的定義是旨在補(bǔ)充膳食缺乏的營養(yǎng)素，而不是完整的膳食。補(bǔ)充劑由飲食成分組成，包括維生素、礦物質(zhì)、植物萃取劑、氨基酸、酶、器官或腺體組織和代謝產(chǎn)物。醫(yī)用食品盡管被認(rèn)為是膳食補(bǔ)充劑，但與常規(guī)藥物一樣在醫(yī)師的監(jiān)督下進(jìn)行管理。但與藥物不同的是，醫(yī)用食品并未經(jīng)過與藥物同樣嚴(yán)格的安全性和功效測試。在DILIN系列案例中，有醫(yī)用食品黃酮過氧化物引起了肝細(xì)胞損傷/膽汁淤積混合型肝損傷，部分患者肝損傷嚴(yán)重。

2007年的《膳食補(bǔ)充劑現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范最終規(guī)則》要求生產(chǎn)商有責(zé)任標(biāo)注產(chǎn)品的真實(shí)信息和銷售安全的產(chǎn)品。FDA的職責(zé)是通過食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心監(jiān)測HDS上市后引起的不良事件報(bào)告，并在懷疑某種HDS有毒性時(shí)將其確定為不安全產(chǎn)品。消費(fèi)者和醫(yī)療保健提供者可以通過藥品監(jiān)督網(wǎng)(MEDWATCH)系統(tǒng)自愿報(bào)告不良事件。膳食補(bǔ)充劑制造商必須報(bào)告與其產(chǎn)品相關(guān)的不良事件，但是報(bào)告的自愿性可能會(huì)導(dǎo)致報(bào)告不足。FDA一旦認(rèn)為某種產(chǎn)品不安全，就會(huì)向消費(fèi)者和醫(yī)生發(fā)布警告，尤其是在該藥物使用受限或需要退出市場的情況下。

(三)HDS-DILI的因果關(guān)系評估 當(dāng)前的因果關(guān)系評分系統(tǒng)和評估過程對診斷HDS-DILI存在明顯的局限性。

目前尚無專門針對HDS-DILI的因果關(guān)系評估量表。與HDS相關(guān)的細(xì)微差別可能會(huì)對因果關(guān)系評估方法造成干擾。膳食補(bǔ)充劑的品質(zhì)易受多種因素影響，包括草藥的生長地域或生長條件，以及炮制方法和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。這些因素可能導(dǎo)致它們的成分或濃度隨時(shí)間以及生產(chǎn)批次的不同而存在差異。此外，HDS產(chǎn)品可能還含有標(biāo)簽上未標(biāo)明的成分，如污染物或混雜物。有些未標(biāo)明的成分常常是強(qiáng)效的處方藥成份，用以保持HDS產(chǎn)品的預(yù)期效果，例如增強(qiáng)性功能成分。還有些未標(biāo)記的成分，準(zhǔn)確地說可能是污染物，包括微生物或重金屬。最后需要指出，即使在肝損傷事件和HDS產(chǎn)品之間建立了關(guān)聯(lián)，但HDS產(chǎn)品常常包含很多復(fù)雜的成分。盡管某些成分更可能造成肝損傷，但難以排除其他成分的影響，從而很難將肝損傷歸因于HDS中的某種成分。

較常用的評估方法包括RUCAM量表和專家評估意見，兩者的共同點(diǎn)是都受說明書警示和藥物肝毒性事件報(bào)告的影響，但RUCAM量表受此影響更為明顯。在RUCAM量表中，若有藥物肝毒性警告標(biāo)記則會(huì)增加得分。但HDS標(biāo)簽上通常不存在此類警告，因此RUCAM評分很少會(huì)得到最高分?jǐn)?shù)?？梢?，對于HDS肝毒性的判斷，專家評估意見可能是最好的方法。專家意見允許評估者考慮所有可用的臨床信息，包括對已發(fā)表文獻(xiàn)的定性評估，以及對相關(guān)產(chǎn)品的個(gè)人使用經(jīng)驗(yàn)。

(關(guān)于HDS-DILI流行病學(xué)、管理及因果關(guān)系評估的)提示點(diǎn)：

1.草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)在美國藥物性肝損傷(DILI)病因中所占比例越來越高，其中最常見的是健身和減肥補(bǔ)充劑。

2.當(dāng)前對HDS的管理與傳統(tǒng)處方藥有很大不同。最重要的是對HDS上市前安全性分析未作要求。

3.患者和(衛(wèi)生保健服務(wù))提供者必須意識(shí)到目前對膳食補(bǔ)充劑的監(jiān)管不夠嚴(yán)格，無法確保市售產(chǎn)品完全安全。應(yīng)讓患者意識(shí)到HDS有引起肝損傷的可能性這一事實(shí)。

4.考慮到HDS產(chǎn)品的多樣性和污染的可能性，當(dāng)前的(量表)因果關(guān)系評估方法不太適合于HDS肝毒性的評估；但專家評估意見很可能最適合HDS肝毒性因果關(guān)系的評估，因?yàn)槠湓谂袛喔螕p傷的可能性時(shí)會(huì)考慮所有相關(guān)信息。

5.有必要通過食品藥品管理局(FDA)的MEDWATCH系統(tǒng)，自愿報(bào)告疑似HDS肝毒性病例。

(四)HDS-DILI的臨床表現(xiàn)和診斷 HDS肝毒性的診斷方法與常規(guī)藥物相同，主要在于排除非藥物性肝損傷的原因。但臨床醫(yī)生必須詢問患者是否使用HDS，因?yàn)樵S多患者都不會(huì)主動(dòng)告知這類病史。診斷HDS肝毒性時(shí)需注意某些病例的肝損傷潛伏期可能很長。美國目前HDS-DILI占肝毒性病例總數(shù)的20%，主要涉及合成代謝類固醇、綠茶提取物和含有多種成分的保健品。合成代謝類固醇通常導(dǎo)致長時(shí)間的膽汁淤積性肝損傷，而綠茶提取物則引起急性和肝細(xì)胞損傷。

某些藥物或其同類藥物引起的DILI模式相對固定，這一重要特征使得臨床醫(yī)生對診斷DILI更有把握。許多藥物和肝損傷的這種關(guān)聯(lián)是通過詳細(xì)觀察仔細(xì)記錄的患者病歷后得出的。但在HDS肝毒性病例中，只在少數(shù)產(chǎn)品可以觀察到常見和重復(fù)的肝損傷模式。某些含合成代謝類固醇的健身產(chǎn)品可引起膽汁淤積癥，而吡咯雙烷類生物堿常引起肝竇阻塞綜合征(SOS)。醫(yī)用食品Flavocoxid和營養(yǎng)補(bǔ)充劑Oxy ELITE Pro與嚴(yán)重的肝損傷相關(guān)。大多數(shù)HDS引起肝細(xì)胞型肝損傷(R>5)，但市售健身類HDS產(chǎn)品則是明顯的例外。新近DILIN研究報(bào)道，在40例綠茶引起的肝損傷患者中，95%為肝細(xì)胞損傷型，且與HLA-B * 35：01有關(guān)。膽汁淤積性肝損傷患者中，膽管消失的程度預(yù)示預(yù)后不良。

(五)HDS-DILI的處置 最佳管理方法是臨床醫(yī)生能高度懷疑到HDS與肝損傷有關(guān)。由于中草藥肝損傷過程的不可預(yù)測性，應(yīng)及時(shí)停用相關(guān)可疑產(chǎn)品，并密切觀察患者病情變化。HDS所致ALF和嚴(yán)重膽汁淤積的處置，與處方藥所致肝損傷的處理相似。

推薦意見：見表1第10～13條，是關(guān)于HDS-DILI處置的建議。

十二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)引起的肝損傷

晚期惡性腫瘤患者因使用ICIs而引起肝損傷的現(xiàn)象在臨床上越來越常見。ICI作用機(jī)制包括阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)和程序性細(xì)胞死亡受體配體1(PDL1)。迄今已有7種ICIs獲得US-FDA批準(zhǔn)(見表6)。接受ICI治療的患者高達(dá)90%出現(xiàn)了與免疫相關(guān)的不良事件，并認(rèn)為這是由于ICIs的脫靶效應(yīng)所致。約30%的患者出現(xiàn)血清肝酶升高。還需重視的是，HBV再激活既可能發(fā)生在那些有慢性HBV感染的患者，也可能發(fā)生在既往感染過HBV的患者，其臨床表現(xiàn)可能與DILI相似，因此應(yīng)當(dāng)對患者進(jìn)行HBV血清學(xué)標(biāo)志物的評估。DILI通常發(fā)生在應(yīng)用ICI 4～12周或1～3劑之后。DILI起病時(shí)通常無癥狀，且一般為混合型肝損傷，但隨后肝損傷演變?yōu)楦渭?xì)胞型。高達(dá)50%的患者可檢測到低滴度ANA，但很少出現(xiàn)ASMA。黃疸和肝衰竭非常少見。組織學(xué)上，ICIs導(dǎo)所致的DILI與AIH不同。德克薩斯州安德森癌癥中心最近一項(xiàng)大型回顧性研究顯示，在接受各種ICI治療的5 000多例晚期惡性腫瘤患者中，發(fā)生中或重度肝毒性的概率為2%。在這項(xiàng)研究中，對于有或無潛在肝病的患者，其肝損傷特征、對類固醇治療的反應(yīng)及臨床結(jié)局沒有差異。盡管接受ICIs聯(lián)合治療的患者其DILI發(fā)病率高于單純接受ICI治療的患者(9.2%對1.2%，P<0.001)，但肝損傷的嚴(yán)重程度在ICI單藥治療和聯(lián)合治療之間并無顯著差異。

在應(yīng)用ICI或其他化療藥物之前，應(yīng)進(jìn)行HBV和HCV的血清學(xué)檢測。對于病毒血清學(xué)試驗(yàn)陽性的患者，不管是以前感染還是并發(fā)感染，應(yīng)根據(jù)臨床情況應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目笻BV或抗HCV治療，或給予乙肝疫苗接種預(yù)防。

對于中至重度ICI肝毒性，主要治療方法是停用或推遲應(yīng)用ICI，并啟動(dòng)免疫抑制治療。皮質(zhì)類固醇是主要使用的免疫抑制劑；對全身皮質(zhì)類固醇治療無應(yīng)答或產(chǎn)生不良反應(yīng)的嚴(yán)重DILI患者，可加用或保留使用嗎替麥考酚酯等替代藥物。對于HBV再激活的患者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。

十三、慢性肝病(CLD)患者的藥物性肝損傷

美國約有450萬成年人或1.8%的成年人被診斷為CLD。最常見的CLD是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，20%)、酒精性肝病(5%)、慢性丙型肝炎(1%～5%)和慢性乙型肝炎(0.5%～1%)。CLD在普通人群中的發(fā)病率不斷上升，加上越來越多的藥物用于治療各種急慢性疾病，這將導(dǎo)致臨床醫(yī)生更多地面臨在CLD基礎(chǔ)上發(fā)生DILI的患者。美國DILIN前瞻性研究顯示，10%的入組患者存在CLD。但有研究提示，臨床上表現(xiàn)為急性肝損傷的住院或門診患者隊(duì)列中，DILI占比不足1%。某些臨床特征，如暴露于已知的肝毒性藥物、DILI發(fā)病的潛伏期、生化指標(biāo)、臨床和組織學(xué)特征，以及先前發(fā)表的肝毒性報(bào)告，均有助于提高對CLD患者發(fā)生DILI的懷疑度。但由于缺乏客觀和確證的實(shí)驗(yàn)室檢查，使得很難在CLD背景下確診DILI。因此DILI在很大程度上仍然是一種排除性診斷，需要根據(jù)臨床情況首先考慮更為常見的急性肝損傷原因，如病毒性肝炎、胰膽管疾病、飲酒和缺血。更復(fù)雜的情況是，有些CLD可出現(xiàn)黃疸(例如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎和慢性乙型肝炎)，可能會(huì)被誤認(rèn)為是DILI。所幸大多數(shù)NAFLD和丙型肝炎患者在疾病活動(dòng)時(shí)并無黃疸表現(xiàn)，盡管肝臟生化指標(biāo)可能在2～5×ULN之間消長。Lewis和Stine撰寫的肝硬化患者處方用藥指南可供進(jìn)一步參考。

由于CLD可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)藥物清除減少、代謝異常、排泌改變或適應(yīng)性應(yīng)答減弱，臨床上可能會(huì)認(rèn)為CLD患者更易于發(fā)生DILI，但目前支持這種假設(shè)的證據(jù)有限。少數(shù)研究提示，疑似NAFLD可增加所有藥物所致DILI的風(fēng)險(xiǎn)，包括一些特定的藥物如甲氨蝶呤、他莫昔芬和ICIs。盡管擔(dān)心他汀類藥物應(yīng)用于NAFLD等潛在肝病患者時(shí)的肝毒性，卻有大量的文獻(xiàn)報(bào)告潛在的肝病并非DILI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的因素。實(shí)際上，US-DILIN在歷時(shí)8年的研究中，在1 188例DILI患者中僅發(fā)現(xiàn)22例可歸因于服用他汀類藥物，CLD并非DILI風(fēng)險(xiǎn)增加的因素。而且，不斷更新的數(shù)據(jù)表明，NAFLD或HCV感染者實(shí)際上可能從他汀類藥物的治療中獲益?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物的肝毒性似乎在合并HCV或HBV感染的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中更為常見。然而，越來越多地使用含有替諾福韋(TDF)的方案，減少使用與急性肝損傷相關(guān)的藥物如雙脫氧核苷酸、阿巴卡韋和奈韋拉平，可能會(huì)使得HIV相關(guān)藥物所致的嚴(yán)重急性DILI的發(fā)病率下降。慢性HBV、HCV和HIV感染者發(fā)生異煙肼肝中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能增高，但臨床上很難區(qū)分肝損傷是病毒感染的自發(fā)性發(fā)作或波動(dòng)，還是真正的DILI。肝組織學(xué)數(shù)據(jù)有助于診斷肝移植受者的DILI，但尚需要更多的數(shù)據(jù)來證實(shí)這些觀察結(jié)果。

Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)肝硬化患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，在給患者處方藥物時(shí)應(yīng)當(dāng)十分謹(jǐn)慎。治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑可能會(huì)加重Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)肝硬化患者的肝臟失代償，所以對此類患者應(yīng)選用不含蛋白酶抑制劑的方案。有報(bào)道顯示，PBC相關(guān)肝硬化患者應(yīng)用奧貝膽酸治療可能存在劑量依賴肝毒性，因此對于這類患者有關(guān)于奧貝膽酸肝毒性的警告和減少劑量的建議。

關(guān)于CLD患者發(fā)生DILI后的臨床結(jié)局，似更有可能發(fā)展為重癥或緩解過程較慢，因?yàn)檫@類患者肝臟再生能力受損，這與在慢性丙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生急性甲型和乙型肝炎時(shí)的情況一致。支持這種見解的證據(jù)還有：(1)慢性乙型肝炎患者發(fā)生異煙肼相關(guān)嚴(yán)重肝細(xì)胞損傷的風(fēng)險(xiǎn)高于無慢性乙型肝炎的患者；(2)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(HAART)引起的肝損傷在病毒性肝炎患者中似乎更為嚴(yán)重；(3)DILIN前瞻性研究顯示，與無潛在肝病的個(gè)體相比，有潛在CLD的個(gè)體發(fā)生DILI的病死率顯著增高(16%對5.2%，P<0.001)；與不飲酒的DILI患者相比，大量飲酒的DILI患者有更高的氨基轉(zhuǎn)移酶峰值，盡管與肝臟相關(guān)的死亡或肝移植情況在兩組之間并無顯著差異。尚有數(shù)據(jù)顯示，因DILI住院的肝硬化患者，其住院病死率達(dá)15.8%。

(關(guān)于慢性肝病與DILI關(guān)系的)提示點(diǎn)：

1.目前尚無確切數(shù)據(jù)表明潛在的慢性肝病(CLD)是DILI的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，但CLD可能會(huì)增加某些特定藥物引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。慢性HBV和HCV感染者可能更容易發(fā)生特定藥物(如異煙肼和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物)引起的肝損傷，其后果也可能更為嚴(yán)重。

2.潛在的脂肪性肝病并不增加他汀類藥物肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。失代償期肝硬化患者應(yīng)用他汀類藥物時(shí)應(yīng)重新評估其指征，因?yàn)橛性黾影l(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3.慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者應(yīng)避免使用含有蛋白酶抑制劑的方案進(jìn)行抗病毒治療。罹患原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)與Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)肝硬化的患者，應(yīng)用高于推薦劑量的奧貝膽酸治療與肝功能失代償有關(guān)。

推薦意見：見表1第14～16條，是關(guān)于慢性肝病患者DILI處置的建議。

十四、兒童藥物性肝損傷

DILI多見于成年人，高齡是其危險(xiǎn)因素。許多人誤認(rèn)為兒童DILI發(fā)生率低是因?yàn)槭褂锰幏剿庉^少所致。但兒童DILI確實(shí)是存在的，且很可能被低估。兒童DILI以肝細(xì)胞損傷型居多。更為有趣的是，兒童對肝損傷的反應(yīng)與成人存在差異，例如APAP肝毒性在兒童低于成人，而抗癲癇藥物在兒童更容易導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷。

DILIN前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，抗菌藥和抗癲癇藥是兒童DILI最常見的原因。米諾環(huán)素是與兒童DILI相關(guān)的最常用的抗菌藥物，在成人則是阿莫西林-克拉維酸鹽。兒童丙戊酸鈉和其他抗癲癇藥相關(guān)DILI的發(fā)生率明顯高于成人，且肝損傷程度更加嚴(yán)重。兒童APAP-DILI程度相對較輕，可能與缺乏伴隨危險(xiǎn)因素(如大量飲酒)，以及體內(nèi)谷胱甘肽水平相對較高等因素有關(guān)。

與兒童DILI相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括既往記錄的藥物過敏病史和潛在的醫(yī)學(xué)狀況；因?yàn)閮和喜Y較少而且很少用藥。因此目前尚不清楚潛在的醫(yī)學(xué)狀況是否是真正的危險(xiǎn)因素。藥物代謝酶的個(gè)體發(fā)生差異可能是特定藥物導(dǎo)致兒童DILI的危險(xiǎn)因素。丙戊酸鈉DILI病例中，嬰兒肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加主要與肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)2C9的表達(dá)較低有關(guān)，先天性代謝障礙和線粒體功能不全也可能起重要作用。在大多數(shù)情況下，兒童DILI的臨床特征與成人相似，但也有例外。

兒童DILI與成人一樣，具有一定的發(fā)病率和病死率。在DILIN前瞻性研究中，63%的DILI兒童需要住院治療，24%伴有嚴(yán)重肝功能不全，其中5%患者需要肝移植。以發(fā)病6個(gè)月是否恢復(fù)為判斷標(biāo)準(zhǔn)，慢性DILI的發(fā)生率為17%。兒童DILI潛伏期較長，尤其是米諾環(huán)素用于面部痤瘡時(shí)多見。米諾環(huán)素相關(guān)DILI可能具有AIH特征，如自身抗體陽性和血清免疫球蛋白升高。許多米諾環(huán)素相關(guān)DILI的兒童可能需要皮質(zhì)類固醇激素治療。

(關(guān)于兒童DILI的)提示點(diǎn)：

1.兒童很少發(fā)生DILI。用于治療面部痤瘡的抗菌藥物(如米諾環(huán)素)和抗癲癇藥是美國兒童DILI的最常見原因。

2.兒童DILI可能與需要肝移植或?qū)е滤劳龅闹匕YDILI的發(fā)病率和病死率相關(guān)。

3.米諾環(huán)素引起的DILI潛伏期可能較長(例如>1年)，可具有類似AIH的表現(xiàn)。對于有肝病等自身免疫性疾病表現(xiàn)的青少年，應(yīng)仔細(xì)詢問是否使用米諾環(huán)素治療面部痤瘡。

十五、對2021版《指南》的思考

2021版ACG《指南》立足臨床實(shí)際和實(shí)用，提出23條提示信息點(diǎn)和16條賦予了推薦強(qiáng)度和證據(jù)質(zhì)量等級(jí)的推薦意見。新《指南》專注于對IDILI的診斷和處置，信息量很大，值得深入品讀。其中有幾個(gè)觀點(diǎn)和提法需要特別指出和思考。

1.雖然IDILI對單個(gè)藥物而言多是相對稀少的事件，但在總體上IDILI是臨床上一種常見的肝病。

2.雖然新近有數(shù)據(jù)試圖模糊固有型和特異質(zhì)型DILI之間的區(qū)別，但這種劃分仍是有用的概念模式。

3.藥物的特異質(zhì)性肝毒性反應(yīng)不是絕對沒有劑量依賴性，而是對劑量的依賴性較小。

4.熟悉常見的和典型的DILI相關(guān)藥物及其肝損傷特點(diǎn)，有助于臨床上更精準(zhǔn)地判斷DILI。

5.強(qiáng)調(diào)基于全面排查肝損傷病因的專家共識(shí)觀點(diǎn)，認(rèn)為專家評估意見可能是最好的診斷策略，優(yōu)于RUCAM等評分量表。

6.包括RUCAM量表在內(nèi)的DILI因果關(guān)系評分系統(tǒng)可作為臨床醫(yī)師診斷DILI的邏輯框架，評估結(jié)果僅供參考，不能作為診斷DILI的唯一依據(jù)。還需指出，新版《指南》引用的仍是1993版RUCAM量表[3-4]，未提及、評論和引用由RUCAM量表主要研發(fā)者Danan教授等親自修訂的2016版RUCAM量表[6]。

7.新版ACG《指南》對診斷慢性DILI的病程界定，既不是2014版ACG《指南》[2]和我國2015版《藥物性肝損傷診治指南》[7]建議的肝臟生化指標(biāo)在起病后6個(gè)月仍未恢復(fù)至基線或正常水平，也不是歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)2019版《EASL臨床實(shí)踐指南：藥物性肝損傷》中提出的1年為界[8]，而是折中界定為DILI發(fā)病6～9個(gè)月后，肝酶或膽紅素水平仍不能恢復(fù)到DILI發(fā)病前的基線水平，和/或有肝病進(jìn)展的其他癥狀或體征(例如腹水、腦病、門脈高壓、凝血功能異常等)。