HBV相關(guān)性肝癌患者合并不同程度肝硬化對預(yù)后的影響

沈宇 萬偉 立全晰 吳星星

肝癌是國內(nèi)常見惡性腫瘤，其發(fā)病率居所有惡性腫瘤第6位。近年來隨著肝癌診療技術(shù)的進(jìn)步，肝癌根治術(shù)得到長足發(fā)展，患者預(yù)后得到顯著改善[1]。既往報道顯示乙型肝炎不僅可能損傷肝功能，還可能進(jìn)展至肝硬化階段，并成為原發(fā)性肝癌的危險因素[2]。但肝硬化并非乙肝進(jìn)展至肝癌的必經(jīng)階段[3]，因而仍有部分乙肝相關(guān)性肝癌患者并未發(fā)生肝硬化改變或肝硬化程度存在差異，這可能成為影響肝癌治療效果和預(yù)后的因素。因臨床對此少有報道，故本研究收集乙肝相關(guān)性肝癌患者，旨在分析肝硬化與預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

一、臨床資料

按下述標(biāo)準(zhǔn)收集108例乙肝相關(guān)性肝癌患者作為研究對象：

納入標(biāo)準(zhǔn)：①乙肝與肝癌確診均參照指南標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；②患者均知悉本研究內(nèi)容。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有自身免疫性溶血性貧血者；②系統(tǒng)性紅斑狼瘡及重癥肌無力等自身免疫性疾病者；③意外死亡患者。

二、肝硬化分級

根據(jù)Laennec分級系統(tǒng)、Zhang EL等肝硬化評分系統(tǒng)[6-7]，對肝硬化程度進(jìn)行分級。0分為無肝硬化，1分為輕度，2～3分為中度，≥4分為重度。見表1。

表1 肝硬化程度評分方法

三、隨訪

對符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的108例乙肝相關(guān)性肝癌患者進(jìn)行隨訪，通過鏈接全民醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫記錄108例患者的治療和生存情況。對于少數(shù)未參與醫(yī)保的患者，通過電話隨訪記錄預(yù)后。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

選用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以(%)表示，組間行χ2檢驗，生存情況采用kaplan meier 生存曲線描述，預(yù)后影響因素采用Cox多因素風(fēng)險回歸模型分析，預(yù)測價值采用受試者操作曲線(ROC)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、隨訪結(jié)果

中位隨訪時間30.84個月(2～56個月)，死亡26例，存活82例，生存率75.93%。無肝硬化者20例，輕度者38例，中度者34例，重度者16例。

二、不同肝硬化程度患者預(yù)后比較

無肝硬化患者中死亡2例，生存率90.00%；輕度者5例，生存率86.84%；中度者11例，生存率67.65%；重度者8例，生存率50.00%。四組預(yù)后差異顯著(Log rankχ2=12.680，P=0.005)，見圖1。

圖1 不同肝硬化程度患者預(yù)后比較

三、肝硬化程度與病理特征

不同肝硬化程度患者腫瘤分化程度、血管侵犯及腫瘤分期水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 肝硬化程度與病理特征關(guān)系

四、患者預(yù)后Cox多因素分析

將可能影響預(yù)后的因素納入Cox多因素風(fēng)險回歸模型，分析結(jié)果顯示，分化情況、血管侵犯、腫瘤分期、肝硬化程度及治療方案是乙肝相關(guān)性肝癌預(yù)后的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 患者預(yù)后Cox多因素分析

五、乙肝相關(guān)性肝癌預(yù)后預(yù)測模型

根據(jù)Cox多因素分析結(jié)果，賦分后建立模型(表4)：Y1=1.103X1+1.037X2+0.912X3+0.734X4。Y2=1.103X1+1.037X2+0.912X3+0.734X4+0.284X5。以賦值情況為檢驗變量，以隨訪期間是否發(fā)生死亡為狀態(tài)變量，繪制ROC，見圖2，結(jié)果顯示模型Y1判斷預(yù)后的AUC為0.708(SE=0.057，95%CI=0.597～0.819，P=0.001)，模型Y2判斷預(yù)后的AUC為0.840(SE=0.042，95%CI=0.758～0.922，P<0.001)。模型Y2判斷預(yù)后的AUC高于Y1(Z=1.864，P=0.031)。

續(xù)表3

表4 影響因素賦分

圖2 乙肝相關(guān)性肝癌預(yù)后預(yù)測模型判斷死亡風(fēng)險的ROC結(jié)果

討 論

肝硬化作為原發(fā)性肝癌的高危因素已成為臨床共識，同時肝硬化的發(fā)生使肝癌預(yù)后進(jìn)一步惡化[8-10]。本研究結(jié)果也說明，對于合并肝硬化的乙肝相關(guān)性肝癌生存率更低，提示肝硬化與患者預(yù)后密切相關(guān)，肝硬化是乙肝相關(guān)性肝癌不良預(yù)后的高危因素。隨著肝硬化的進(jìn)展，肝實質(zhì)組織逐漸發(fā)生肝纖維化和肝小葉結(jié)構(gòu)損傷，進(jìn)而造成肝功能障礙，最終進(jìn)展至終末期肝病階段[11-12]。因而，乙肝相關(guān)性肝癌合并肝硬化時，密切監(jiān)測肝硬化病情有助于指導(dǎo)臨床，尤其是要注意篩查異型增生結(jié)節(jié)等癌前病變，進(jìn)而為指導(dǎo)臨床早期干預(yù)提供依據(jù)。

肝硬化程度與肝臟儲備功能密切相關(guān)[13]。當(dāng)肝癌未合并或僅有輕度肝硬化時，推薦解剖性肝切除。而對于重度肝硬化患者，肝切除術(shù)可能存在安全風(fēng)險[14-15]。因而，準(zhǔn)確評估肝功能狀態(tài)不僅有助于預(yù)測預(yù)后，對治療方案的確定也十分必要。本研究肝硬化分級參照Laennec和文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，該分級方案能客觀反映肝臟病理學(xué)改變水平，且克服了有創(chuàng)操作的限制，有助于臨床推廣應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化程度可能與乙肝相關(guān)性肝癌腫瘤病理相關(guān)，其具體機(jī)制尚不清楚。這可能是因低分化患者腫瘤生物學(xué)行為能力強(qiáng)，腫瘤增殖活躍，隨著腫瘤分期進(jìn)展和血管侵犯的發(fā)生，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[16]，成為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的誘因，進(jìn)而進(jìn)一步破壞肝臟組織結(jié)構(gòu)，促進(jìn)肝假小葉的形成和發(fā)展。

為進(jìn)一步評估肝硬化程度在判斷預(yù)后中的作用，本研究對比發(fā)現(xiàn)模型Y2的AUC顯著高于Y1，說明將肝硬化程度納入預(yù)后模型有助于提高預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，這對于指導(dǎo)臨床具有重要價值。

綜上，肝硬化與乙肝相關(guān)性肝癌預(yù)后相關(guān)，監(jiān)測肝硬化病變程度有助于判斷患者預(yù)后。