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      中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)在癌癥中的作用

      2021-06-08 04:07:24克,劉
      關(guān)鍵詞:中性粒細(xì)胞癌癥

      張 克,劉 瑤

      (1. 贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生;2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江西 贛州 341000)

      癌癥是人類健康的主要威脅之一。全球癌癥的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2018 年新增1 810 萬癌癥病例,960 萬死亡病例[1]。近年來,由于不良因素如吸煙、酗酒、腌制食品和缺乏運(yùn)動(dòng)等影響,癌癥的風(fēng)險(xiǎn)正在迅速增長(zhǎng)。

      中性粒細(xì)胞是一種在外周血中所占比例最大的白細(xì)胞。它們具有趨化、吞噬、殺菌等功能。當(dāng)局部組織受到細(xì)菌等侵害時(shí),中性粒細(xì)胞在趨化因子等作用下,穿越血管壁進(jìn)入炎癥組織,并大量聚集。這些細(xì)胞可吞噬和消化入侵病原體,構(gòu)成人體第一道免疫防線[2]。

      一些研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中存在大量中性粒細(xì)胞。FADY C 等[3]發(fā)現(xiàn),腫瘤組織中的中性粒細(xì)胞可作為免疫細(xì)胞,具有潛在抗癌功能。而另一項(xiàng)研究表明,一些中性粒細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。隨后的研究發(fā)現(xiàn),這種雙重作用可能歸因于腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(Tumor associated neutrophil,TAN)的2種不同亞型:抗腫瘤型中性粒細(xì)胞(N1)和促腫瘤型中性粒細(xì)胞(N2)。具有抗腫瘤效應(yīng)的N1可通過釋放高水平的超氧化物和過氧化氫等誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用,破壞腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤生長(zhǎng)[5];N2中性粒細(xì)胞可通過釋放大量免疫調(diào)節(jié)因子,如精氨酸酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶9 等促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[6-7]。在這兩種腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)

      胞中,N1的作用引起了研究人員的主要關(guān)注。最近研究發(fā)現(xiàn),由N1 形成的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(Neutrophil extracellular traps,NETs)可能在抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲中起關(guān)鍵作用。研究NETs 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制可為癌癥提供新的治療靶標(biāo)。本文對(duì)NETs及它在癌癥中的作用進(jìn)行綜述。

      1 NETs

      1.1 NETs 簡(jiǎn)介2004年BRINKMANN V 等[8]首次發(fā)現(xiàn)一種由中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),并命名為中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(Neutrophil extracellular traps,NETs)。NETs 由直徑15~17 nm的平滑纖維和直徑25 nm 的球狀結(jié)構(gòu)組成,且外周無膜結(jié)構(gòu)包被。在細(xì)菌脂多糖、真菌、病毒和激活的血小板等作用下,中性粒細(xì)胞會(huì)向胞外釋放去聚化的DNA,并以此為骨架,鑲嵌多種蛋白,共同構(gòu)成NETs(見 圖1)[9]。這些蛋白主要包括組蛋白(Histones)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(Neutrophil elastase,NE)、髓 過 氧 化 物 酶(Myeloperoxidase,MPO)、基質(zhì)金屬蛋白酶9、組織蛋白酶G(Cathepsin G,CG)等多種抗菌蛋白(見表1)[10]。

      圖1 中性粒細(xì)胞和NETs

      表1 NETs的構(gòu)成組分

      在體內(nèi),中性粒細(xì)胞形成NETs 有兩種模式:①自殺式NETs:中性粒細(xì)胞受到炎癥刺激,通過磷脂肌醇信號(hào)途徑(PKC)激活NADPH 氧化酶和Raf/MERK/ERK 信號(hào)通路,進(jìn)而刺激活性氧類物質(zhì)(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生,在肽?;彼崦搧啺泵福≒eptidylarginine deiminase4,PAD4)誘導(dǎo)下,組蛋白瓜氨酸化(Citrullinated histone H3,H3Cit)導(dǎo)致核染色體解聚。此過程耗時(shí)2~4 h。②活體式NETs:中性粒細(xì)胞的細(xì)胞核膜和細(xì)胞膜的完整性不被破壞,且不依賴于ROS 的產(chǎn)生和Raf/MERK/ERK信號(hào)通路的激活。此過程耗時(shí)5~60 min。Toll 樣受體、補(bǔ)體C3 蛋白可能是觸發(fā)此種類型的刺激因素,釋放NETS 后的中性粒細(xì)胞仍具有吞噬病原體的能力,且其壽命不受影響。

      1.2 NETs 檢測(cè)方法目前,一般通過定性、定量檢測(cè)手段評(píng)估NETs 形成。定量方法有:①既往國內(nèi)外學(xué)者們通過PicoGreen 熒光分光光度法檢測(cè)血漿游離DNA(cf-DNA)來評(píng)判NETs 形成[11],雖然PicoGreen 熒光染料法是一種靈敏的雙鏈DNA 檢測(cè)方式,通過檢測(cè)儀可檢測(cè)到pg 級(jí)的微量DNA,但這種檢測(cè)方法因不能排除其它形式細(xì)胞死亡產(chǎn)生的DNA 的干擾,所以不能精確評(píng)判NETs 的形成[12];②酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)是近年來具有較高特異性、穩(wěn)定性的NETs定量檢測(cè)方法,一般是測(cè)量NETs來源蛋白(H3Cit、MPO、NE)和DNA 復(fù)合物[13-14]。定性方法有:①免疫印跡法通過比較NETs 標(biāo)志蛋白(H3Cit、MPO、NE)的相對(duì)表達(dá)水平來評(píng)價(jià)NETs 的生成;②免疫熒光激光共聚焦法通過分析DNA 和NETs 標(biāo)志蛋白(H3Cit、MPO、NE)共定位的熒光圖實(shí)現(xiàn)NETs 定性/半定量檢測(cè),可直觀觀察到NETs 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),是區(qū)分NETs 與細(xì)胞凋亡、壞死等機(jī)制的最可靠方法[15-17]。

      2 NETs在腫瘤發(fā)病過程中的作用

      2.1 NETs 與腫瘤發(fā)生在肺癌中,腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞和細(xì)胞外染色質(zhì)積累形成NETs,會(huì)促進(jìn)肺癌發(fā)生[18]。有報(bào)告顯示,在原發(fā)性腫瘤和結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)內(nèi)的切片中有大量NETs[19]。與正常對(duì)照組相比,荷瘤小鼠的血漿中產(chǎn)生NETs 更多[20]。腫瘤細(xì)胞通過分泌G-CSF、IL-8 等細(xì)胞因子直接誘導(dǎo)NETs 形成[21]。在胰腺癌小鼠和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者的胰腺腫瘤中觀察到瓜氨酸化組蛋白表達(dá),是NETs形成的標(biāo)志。自噬是胰腺癌細(xì)胞存活的重要調(diào)節(jié)因子,吞噬受體dectin1 通過促進(jìn)吞噬體形成使NE遠(yuǎn)離細(xì)胞核,抑制NETs 形成[22]。晚期糖基化終產(chǎn)物(Receptor for advanced glycation end products,RAGE)受體介導(dǎo)胰腺腫瘤微環(huán)境的自噬,促進(jìn)腫瘤發(fā)生。用氯喹抑制自噬或RAGE敲除術(shù)可降低瓜氨酸化組蛋白表達(dá),降低胰腺腫瘤微環(huán)境下的NETs形成傾向[23]。因此,可推論NETs 在胰腺癌中是通過RAGE依賴/自噬途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

      文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),HMGB1 和組蛋白通過TLR4/9信號(hào)通路促進(jìn)NETs 生成[24-26],發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和粘附循環(huán)腫瘤細(xì)胞,誘導(dǎo)結(jié)腸癌肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶形成[27]。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患者血漿中MPO-DNA 含量明顯增高,在鏈脲佐菌素與高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠NASH 模型的肝臟中可檢測(cè)到中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和游離脂肪酸(Free fatty acids,F(xiàn)FA)水平增加,且棕櫚酸和亞油酸等FFA 可誘導(dǎo)NETs 形成,隨后伴有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性細(xì)胞因子生成,最終導(dǎo)致肝癌[28]。

      2.2 NETs與腫瘤轉(zhuǎn)移NETs可通過物理作用,將循環(huán)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞錨定,有利于腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附。干擾這種相互作用,可以有效減少腫瘤細(xì)胞跨內(nèi)皮滲出和遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),誘導(dǎo)NETs 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在肺部及肝臟形成轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié);而使用DNase 酶切割NETs 的DNA 骨架,或使用NE 抑制劑抑制NETs 形成,可顯著減少遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)形成。COOLS-LARTIGUE 等在盲腸結(jié)扎和穿刺的敗血癥肺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了大量NETs,與無感染對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組小鼠轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,這種效應(yīng)可通過NETs 的降解酶DNaseI 來消除。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)A549 肺癌細(xì)胞在NETs存在下遷移和侵襲增加。循環(huán)中NETs可通過招募血小板保護(hù)轉(zhuǎn)移性細(xì)胞,為轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞提供了便利。

      2.3 NETs 與腫瘤相關(guān)血栓腫瘤通過產(chǎn)生組織因子(Tissue factor,TF)促進(jìn)血小板活化,活化的血小板通過P-選擇蛋白直接結(jié)合中性粒細(xì)胞上的P-選擇素糖蛋白配體(PSGL-1),依賴TLR4 機(jī)制介導(dǎo)NETs 生成[29]。P-選擇蛋白能促進(jìn)PMN 中ROS 產(chǎn)生,這一過程對(duì)該選擇蛋白誘導(dǎo)NETs 有著十分關(guān)鍵的作用(Etulain2015)。P-選擇蛋白缺乏小鼠的血小板不能誘導(dǎo)NETs 形成,而P-選擇蛋白高表達(dá)的小鼠血小板與中性粒細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)更容易誘導(dǎo)NETs 形成?;罨难“宕龠M(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒和吞噬作用,刺激中性粒細(xì)胞生成NETs,NETs 通過提供血小板粘附、活化和凝血酶生成的支架引發(fā)血栓形成[29]。ABDOL RAZAK 等發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞可快速誘導(dǎo)NETs 生成而不依賴于ROS 的產(chǎn)生,且血小板能促進(jìn)上述作用[30]。他們還進(jìn)一步評(píng)估了血小板在胰腺癌中誘導(dǎo)NETs 的作用,并觀察到胰腺癌細(xì)胞激發(fā)的血小板能使NETs釋放增多。

      此外,NETs 在靜脈切斷應(yīng)激下促進(jìn)血栓形成,即PaCa 誘導(dǎo)的NETs 很大可能使PaCa 患者并發(fā)靜脈血栓栓塞,并可將NETs 視為潛在治療靶點(diǎn)。綜上所述,血小板與NETs 兩者相互影響,共同在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著一定作用。THOMAS 等利用深靜脈血栓(Deep venous thrombosis,DVT)小鼠模型,排除了腫瘤細(xì)胞衍生的腫瘤微粒體(microparticles,MPs)不需要P-選擇蛋白及血管性血友病因子(Von willebrand factor,VWF)來誘發(fā)DVT 發(fā)生。在靜態(tài)或流動(dòng)條件下,MPs 可在體外粘附在NETs 上,DNaseI 處理可防止MPs 粘附,而MPs 在其表面表達(dá)足夠的TF,可推斷,NETs 將MPs 引入病理性血栓形成部位[31]。因此,針對(duì)它們的招募或活性可提供策略來預(yù)防與癌癥相關(guān)的血栓并發(fā)癥發(fā)生。

      3 針對(duì)NETs的腫瘤治療

      ①脫氧核糖核酸酶Ⅰ(Deoxyribonuclease Ⅰ,DNase Ⅰ)是核酸內(nèi)切酶,能催化DNA 和雙鏈DNA降解。DNA 作為NETs 的骨架,DNase Ⅰ降解NETs已被用作多種實(shí)驗(yàn)。報(bào)道表明DNase Ⅰ已在臨床應(yīng)用于治療兒童和成人的囊性纖維化和膿胸[32],目前無患者健康產(chǎn)生顯著影響的報(bào)道,這表明它作為一種藥物是安全的。②染色質(zhì)解聚的過程取決于組蛋白瓜氨酸化,而這一過程是由PAD4 調(diào)控,WANG 等設(shè)計(jì)了一種PAD4 抑制劑,不僅抑制腫瘤生長(zhǎng),也抑制癌相關(guān)血栓形成[33]。③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),NETs 的形成能促進(jìn)肺和肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的形成,使用DNase Ⅰ或NE 抑制劑,可顯著減少遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移瘤的形成[34]。④肝素長(zhǎng)期以來一直被用于臨床治療,其抗凝血作用可防止組蛋白介導(dǎo)的血小板聚集[35],破壞NETs 穩(wěn)定性,可能是一種治療手段。⑤針對(duì)活化的血小板與NETs 形成的相互作用,干預(yù)P-選擇蛋白/PSGL-1可能是一種潛在的治療策略。

      綜上所述,NETs可逮捕并殺滅病原微生物保護(hù)機(jī)體不受侵害,但在惡性疾病進(jìn)程中更傾向于產(chǎn)生負(fù)面影響,如血栓、術(shù)后轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)等。然而,目前仍然不清楚當(dāng)癌癥患者遭受感染風(fēng)險(xiǎn)后,NETS的抗感染作用和促癌作用哪個(gè)更重要。DNase Ⅰ或PAD4 抑制劑,成為阻斷NETs 形成的新治療靶點(diǎn)。這些抑制劑在遏制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的同時(shí),是否還會(huì)減弱宿主抵御病原微生物的入侵能力,需要進(jìn)一步的研究。

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