盧樂,江祥,薛建鋒,徐笑天(南通醋酸化工股份有限公司,江蘇 南通 226017)
2-氯乙酰乙酸乙酯屬于重要的醫(yī)藥農(nóng)藥中間體。2-氯乙酰乙酸乙酯(ethyl 2-chloroacetoacetat)又稱α-氯代乙酰乙酸乙酯,是一種重要的醫(yī)藥化工原料,主要用于2-巰基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基?;邕虻鹊暮铣?。而2-巰基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑又是生產(chǎn)第四代、第五代新型頭孢類抗生素不可缺少的中間體,2-氯三乙主要用于頭孢類藥物,我國是從20世紀(jì)60年代開始研發(fā)頭孢類抗生素的,如今我國臨床上應(yīng)用的品種已超過40只。頭孢菌素憑著其藥性穩(wěn)定,引起的過敏反應(yīng)只有青霉素出現(xiàn)不良反應(yīng)的25%左右等相對比較安全的優(yōu)勢,已成為我國抗感染藥物中一支強大的生力軍,在過去的5年中,國內(nèi)臨床使用的頭孢類抗生素平均增長速度已經(jīng)超過了醫(yī)藥產(chǎn)品的平均增長速度。由此可見,頭孢類藥無可爭議地成為我國現(xiàn)階段抗感染藥物市場中的領(lǐng)軍品種,所以本產(chǎn)品市場前景非常好,擁有較高的抗市場風(fēng)險能力[1-2]。
目前2-氯乙酰乙酸乙酯的合成技術(shù)均為間歇反應(yīng),間歇反應(yīng)由于反應(yīng)過程中存在返混,氯化的副產(chǎn)物較多,因此其收率較低,一般為70%左右,其產(chǎn)品品質(zhì)較差[3-4]。因此本文通過采用以乙酰乙酸乙酯為原料,以氯化亞砜為氯化劑,采用微通道為反應(yīng)器,實現(xiàn)了2-氯乙酰乙酸乙酯的連續(xù)化反應(yīng),大大的提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量,同時也縮短了反應(yīng)時間,可實現(xiàn)綠色連續(xù)化生產(chǎn)。
乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)式如式(1)所示:
試劑規(guī)格如表1所示。
表1 試劑規(guī)格
儀器規(guī)格如表2所示。
表2 儀器規(guī)格
微通道反應(yīng)器如圖1所示。
圖1 微通道反應(yīng)器
安捷倫氣相色譜,程序升溫,進(jìn)樣溫度為160 ℃,50 ℃保持10 min,以40 ℃/min的速率升溫至250 ℃,保持10 min,進(jìn)樣量為1 μL。
工藝流程圖如圖2所示。
圖2 工藝流程圖
(1)首先將乙酰乙酸乙酯和二氯甲烷的按一定比例配制成混合液,再將混合液與氯化亞砜分別用計量泵按一定比例流量連續(xù)打入微通道反應(yīng)器,控制反應(yīng)器出料溫度為5~10 ℃;再將配制好的飽和食鹽水與反應(yīng)液連續(xù)混合分層,下層為反應(yīng)液,上層的食鹽水。
(2)在常壓條件下,對洗滌后反應(yīng)液進(jìn)行緩慢升溫,當(dāng)釜底溫度達(dá)到55 ℃,開始有二氯甲烷蒸出,直至釜溫達(dá)到100 ℃后(保證溶劑完全蒸出),停止加熱,冷卻收集蒸餾出的溶劑;
(3)回收溶劑后,在真空度-0.1 MPa下,進(jìn)行減壓精餾,緩慢升溫,當(dāng)釜溫85~90 ℃,控制回流比為4,開始有成品蒸出,當(dāng)釜溫升至120 ℃,停止加熱,并關(guān)掉真空泵,得到合格成品,并測其色譜含量[5]。
在相同的反應(yīng)條件下,不同反應(yīng)物料摩爾比的考察情況如表3所示。
表3 反應(yīng)物料摩爾比
從表3可見,當(dāng)反應(yīng)摩爾比為1∶1時,乙酰乙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率偏低,當(dāng)反應(yīng)摩爾比為1∶1.06時,反應(yīng)的選擇性下降,因此當(dāng)三乙與氯化亞砜摩爾比為1∶1.02為最佳摩爾比。
在相同的反應(yīng)條件下,不同溶劑比例的考察情況如表4所示。
表4 溶劑的比例
從表4可見,當(dāng)m(二氯甲烷):m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1時,乙酰乙酸乙酯的選擇性偏低;當(dāng)m(二氯甲烷):m(乙酰乙酸乙酯)=5∶1時,反應(yīng)的選擇性提高,但溶劑比再提高后,反應(yīng)收率相差不大,因此二氯甲烷與乙酰乙酸乙酯最佳質(zhì)量比為5∶1。
在相同的反應(yīng)條件下,不同反應(yīng)溫度的考察情況如表5所示。
表5 溫度對反應(yīng)的影響
從表5可見,當(dāng)反應(yīng)溫度偏低時,乙酰乙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率偏低,當(dāng)溫度升高后選擇性下降,因此溫度控制在5~10 ℃時,2-氯三乙的收率最高為96.37%。
在相同的反應(yīng)條件下,不同反應(yīng)停留時間的考察情況如表6所示。
表6 溫度對反應(yīng)的影響
從表6可見,連續(xù)反應(yīng)條件下,當(dāng)停留時間為5 min時,乙酰乙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率偏低,當(dāng)停留時間為5 min時選擇性下降,因此停留時間控制在10 min時,2-氯三乙的收率最高為96.36%;相同條件下對比間歇反應(yīng),反應(yīng)時間為2h,反應(yīng)收率僅為89.51%。
本實驗在最佳反應(yīng)條件下制得的2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)液,再對其進(jìn)行溶劑回收,按照2.3的工藝流程進(jìn)行回收,溶劑回收的具體情況如表7所示。
表7 溶劑的回收
從表7可見,二氯甲烷的平均回收率可達(dá)到90.70%(由于溶劑易揮發(fā),所以小試溶劑有一定量的損失),二氯甲烷平均含量達(dá)到99.59%,達(dá)到原料規(guī)格,可用于套用。
在確定的連續(xù)反應(yīng)條件下,本實驗進(jìn)行了穩(wěn)定性考察,具體實驗情況如表8所示。
表8 未套用溶劑
由上表可知,成品收率平均為92.30%,產(chǎn)品的含量均大于99.00%。
如圖3所示,主產(chǎn)物的質(zhì)譜圖與2-氯乙酰乙酸乙酯的結(jié)構(gòu)式相符合,從而可以推斷產(chǎn)品即為2-氯乙酰乙酸乙酯。
圖3 氯三乙質(zhì)譜圖
(1)本實驗以乙酰乙酸乙酯為原料,以氯化亞砜為氯化劑,在二氯甲烷作溶劑的條件下,在低溫和微正壓條件下反應(yīng),采用微通道反應(yīng)器進(jìn)行連續(xù)化反應(yīng),確定的連續(xù)反應(yīng)條件為:乙酰乙酸乙酯與氯化亞砜摩爾比為1∶1.02,m(二氯甲烷):m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1,反應(yīng)溫度為5~10 ℃,反應(yīng)的停留時間為10 min。
(2)在穩(wěn)定條件下,反應(yīng)收率達(dá)到96.36%,精餾收率達(dá)到95.80%,成品收率平均為92.30%,產(chǎn)品的含量均大于99.00%。