美國醫(yī)療器械管理類別動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制及其工作思路探究

【作 者】張春青，周良彬，王越，田利，余新華，計(jì)雄飛，張輝

1 中國食品藥品檢定研究院，北京市，100050

2 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所，廣州市，510663

3 國家市場監(jiān)督管理總局國家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)審評中心，北京市，100088

0 引言

2018年8月1日，我國新修訂的《醫(yī)療醫(yī)療器械分類目錄》正式實(shí)施，新分類目錄按照《醫(yī)療器械分類規(guī)則》制定完成，在一定時(shí)期內(nèi)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》是相對穩(wěn)定的，為保證醫(yī)療器械監(jiān)管的一致性和連續(xù)性提供了技術(shù)保障。但是，隨著醫(yī)療器械行業(yè)的快速發(fā)展，新技術(shù)、新產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，在醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)、經(jīng)營、使用過程當(dāng)中，生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管部門對產(chǎn)品的認(rèn)識也不斷積累經(jīng)驗(yàn)，基于“新信息”，會對產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重新評估，根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度的判斷，對部分產(chǎn)品管理類別進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，以適應(yīng)日新月異的行業(yè)發(fā)展帶來的監(jiān)管新需求和挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械分類的精準(zhǔn)性和科學(xué)性。

美國作為醫(yī)療器械監(jiān)管的先行者，其管理類別動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制[1]從1976年建立至今，通過動(dòng)態(tài)調(diào)整維持了其醫(yī)療器械分類系統(tǒng)的穩(wěn)定有效運(yùn)行。研究旨在通過回顧2013—2018年6年間，美國FDA對部分醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重新論證，實(shí)施動(dòng)態(tài)調(diào)整的工作思路和具體流程，為我國相關(guān)工作提供借鑒和參考。

1 工作基礎(chǔ)和依據(jù)

2012年7月9日，美國國會頒布了“食品藥品監(jiān)督管理局安全與創(chuàng)新法案”（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA），對FD＆C法案進(jìn)行修訂[2]。FDASIA第608(a)節(jié)修訂了FD＆C法案第513(e)節(jié)，將醫(yī)療器械管理類別調(diào)整程序的性質(zhì)由規(guī)則制定變更為行政命令，此前管理類別調(diào)整文件為規(guī)則（Rule），之后則為指令（Order）。FD＆C法案第513(e)(1)(A)(i)節(jié)隨后據(jù)此更新，規(guī)定了發(fā)布正式指令的程序，具體來說，在發(fā)布行政指令將醫(yī)療器械管理類別調(diào)整之前，須進(jìn)行以下操作：①在聯(lián)邦公報(bào)（Federal Register）中公布管理類別調(diào)整的指令草案；②醫(yī)療器械分類專業(yè)組召開會議；③綜合考慮公眾評論。醫(yī)療器械管理類別調(diào)整的指令草案必須列出擬定調(diào)整的管理類別，以及管理類別調(diào)整有效科學(xué)證據(jù)（valid scientific evidence）的概要，包括使用醫(yī)療器械的公共衛(wèi)生利益，以及該醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)和發(fā)生概率[1]。為了適應(yīng)這一法規(guī)變化，F(xiàn)DA修訂了其分類程序文件21CFR第860部分[3]，納入以上FDASIA最新要求，更新了管理類別調(diào)整程序，新增了由FDA主動(dòng)發(fā)起的管理類別調(diào)整程序，其管理類別調(diào)整程序不再限于對相關(guān)請求的回應(yīng)。

作為管理類別調(diào)整依據(jù)的FD＆C法案第513(e)(1)(A)(i)條規(guī)定，F(xiàn)DA可以通過行政命令，根據(jù)“新信息”對醫(yī)療器械的管理類別進(jìn)行調(diào)整。其中所指“新信息”一詞包括對原有分類數(shù)據(jù)重新評估而產(chǎn)生的信息，以及醫(yī)療器械原先分類時(shí)所沒有的信息。重新評估之前的數(shù)據(jù)是后續(xù)監(jiān)管行動(dòng)的基礎(chǔ)，這樣的重新評估是基于新的監(jiān)管思路或醫(yī)療科學(xué)的變化。無論數(shù)據(jù)新舊，根據(jù)FD＆C法第513(e)節(jié)，用于支持管理管理類別調(diào)整的“新信息”必須是“有效科學(xué)證據(jù)”。如FD＆C法案第513(a)(3)節(jié)的和21 CFR第860.7(c)(2)節(jié)所定義：有效科學(xué)證據(jù)來自良好對照研究、部分對照研究、無匹配對照的客觀試驗(yàn)及研究、由合格專家進(jìn)行的詳細(xì)記錄的案例歷史以及已上市醫(yī)療器械的重要使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告，合格的專家可以據(jù)此公平合理地確定醫(yī)療器械在其使用條件下的安全性和有效性。所需證據(jù)可能由于器械特性、使用條件、警告和其他限制的存在及充分性、使用經(jīng)驗(yàn)而有所不同。孤立的案例報(bào)告、隨機(jī)經(jīng)驗(yàn)、缺乏細(xì)節(jié)而無法進(jìn)行科學(xué)評估的報(bào)告以及未經(jīng)證實(shí)的意見，不能被視為體現(xiàn)安全性或有效性的有效科學(xué)證據(jù)。然而，在識別安全性和有效性值得懷疑的器械時(shí)，可以參考這樣的信息。在分類過程中，F(xiàn)DA依靠“有效科學(xué)證據(jù)”來確定醫(yī)療器械監(jiān)管水平。在管理類別調(diào)整過程中考慮的、FDA所依據(jù)的“有效科學(xué)證據(jù)”必須公開提供。公開信息不包括商業(yè)機(jī)密信息，例如，待批準(zhǔn)的上市前審批申請相關(guān)內(nèi)容。

2 工作文件要素

根據(jù)“有效科學(xué)證據(jù)”確定調(diào)整產(chǎn)品類別之后，相關(guān)決定形成管理類別調(diào)整文件面向公眾征求意見后正式發(fā)布。不管是作為規(guī)則還是指令，管理類別調(diào)整文件通常包括以下內(nèi)容：法規(guī)背景、器械信息、管理類別調(diào)整影響分析、擬修改的分類條款正文、1995文書削減法案相關(guān)內(nèi)容、參考資料。隨著監(jiān)管思路的完善，以及信息公開的需要，近年的管理類別調(diào)整文件中，對分類理由、討論過程、公眾意見及處理等方面信息的闡述更為詳盡，部分文件根據(jù)需要對相關(guān)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)識別以及風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行了具體的闡述（風(fēng)險(xiǎn)識別和控制措施通常出現(xiàn)在降類文件中，如：體外心臟擠壓器），文件信息豐富程度及篇幅普遍大幅度增加。

面向公眾征求意見的指令草案側(cè)重于對調(diào)整管理類別的理由進(jìn)行說明（主要為風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的論證，如經(jīng)陰道放置的盆腔器官脫垂用婦科泌尿外科網(wǎng)的分類指令草案中對其風(fēng)險(xiǎn)的詳盡討論），而最終規(guī)則/指令則更多篇幅用在說明對所征集意見的處理和解釋，以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)水平的界定和所需管控措施的確認(rèn)等方面。

3 近年工作成果概況

本小節(jié)匯總分析了作為監(jiān)管方的FDA對高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的整體回顧性審核，經(jīng)評估后降類產(chǎn)品的落實(shí)情況，2013—2018年6年間完成管理類別調(diào)整的產(chǎn)品情況。

3.1 2014—2015年對高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的整體回顧性審核

為取得行業(yè)發(fā)展和市場監(jiān)管的最佳平衡，促進(jìn)和加快高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械發(fā)展和審批，2014—2015年，F(xiàn)DA對當(dāng)時(shí)已上市的、需要上市前審批（PMA）的Ⅲ類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械進(jìn)行了全面的回顧性審核評估，基于這些產(chǎn)品臨床研究、非臨床數(shù)據(jù)以及實(shí)際臨床表現(xiàn)等信息，評估上市前/上市后數(shù)據(jù)要求對于其安全性的影響水平，并針對不同情況提出了相應(yīng)的調(diào)整方案[4-5]，其中明確擬由Ⅲ類調(diào)整為Ⅱ類的產(chǎn)品有34個(gè)[6]，目前僅完成5個(gè)（具體見表1），完成率為14.7%。

3.2 2013—2018年管理類別調(diào)整情況匯總

FDASIA第608(c)節(jié)要求FDA每年公布上年度管理類別調(diào)整的器械數(shù)量和類型。為符合這一法規(guī)要求，F(xiàn)DA官方網(wǎng)站以列表形式給出了從2013年（即FDASIA頒布后的第一個(gè)完整年度）開始至今完成管理類別調(diào)整的所有器械列表[7]。FDA將在每次管理類別調(diào)整完成后更新表格。基于以管理類別調(diào)整列表中鏈接的管理類別調(diào)整指令，查詢聯(lián)邦公報(bào)網(wǎng)站[8]以及FDA產(chǎn)品分類數(shù)據(jù)庫[9]，對產(chǎn)品管理類別調(diào)整情況及調(diào)整類別經(jīng)歷的時(shí)間等相關(guān)信息進(jìn)行了匯總，具體內(nèi)容見表2。

如表2所示，2013—2018年，F(xiàn)DA通過發(fā)布指令，對25個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行了管理類別調(diào)整，降類20個(gè)，升類5個(gè)。截至2019年7月，F(xiàn)DA產(chǎn)品分類數(shù)據(jù)庫產(chǎn)品總數(shù)為6 530，2013—2018年的6年時(shí)間調(diào)整管理類別產(chǎn)品占比約為0.38%。按照表2的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，從發(fā)布擬調(diào)整管理類別的指令草案征集公眾意見，到正式發(fā)布調(diào)整指令，所用時(shí)間從6個(gè)月到40個(gè)月不等，平均為20.5個(gè)月（產(chǎn)品升類平均為23.4個(gè)月，產(chǎn)品降類平均為19.8個(gè)月）。對各產(chǎn)品管理類別調(diào)整用時(shí)統(tǒng)計(jì)表明，不管是升類還是降類，都是一個(gè)耗時(shí)較長的過程。

4 案例分析

4.1 降類舉例

隨著行業(yè)對某一類產(chǎn)品了解的加深，收集到該類產(chǎn)品安全性和有效性相關(guān)的數(shù)據(jù)不斷豐富，F(xiàn)DA從之前對產(chǎn)品逐個(gè)評估其風(fēng)險(xiǎn)-收益特征，逐漸總結(jié)歸納該類產(chǎn)品共同風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。在以上工作基礎(chǔ)上，如果產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)可以通過制定并執(zhí)行該類產(chǎn)品通用的特殊控制措施（必要時(shí)，結(jié)合一般控制措施）而得以控制，建立合理的安全性和有效性保證，該類產(chǎn)品經(jīng)過評估后，可從Ⅲ類降到Ⅱ類。如果Ⅱ類產(chǎn)品被認(rèn)為執(zhí)行一般控制措施即可建立其安全性和有效性的合理保證，則其管理類別可能被調(diào)整為Ⅰ類。本小節(jié)以體外心臟擠壓器（DRM）為例，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，對其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別和有效控制措施，全面闡釋了管理類別降低的研究論證過程和考慮因素。

表1 2014—2015 年 FDA 對高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械回顧性審核中已經(jīng)完成降類的產(chǎn)品 Tab.1 Reclassified products in FDA's retrospective review of high-risk medical devices

表2 2013-2018年FDA醫(yī)療器械管理類別調(diào)整情況統(tǒng)計(jì) Tab.2 Summaries of FDA medical device classification adjustments from 2013 to 2018

在分類程序文件21CFR中，關(guān)于體外心臟擠壓器的描述是：施用于患者外部的處方器械，可以為電動(dòng)、氣動(dòng)或手動(dòng)，用于在患者心臟區(qū)域間歇性地壓縮胸部以在心臟停搏期間提供血液流動(dòng)。當(dāng)有效的手動(dòng)心肺復(fù)蘇術(shù)（cardiopulmonary resuscitation，CPR）不可能實(shí)施時(shí)（例如當(dāng)患者在轉(zhuǎn)運(yùn)途中需要持續(xù)的CPR，或可以提供有效CPR的醫(yī)療人員不足時(shí)），體外心臟擠壓器作為手動(dòng)心肺復(fù)蘇的補(bǔ)充使用。

體外心臟擠壓器管理類別調(diào)整指令草案[10]中，F(xiàn)DA提出了該類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)主要存在于組織/器官損傷、血流不足、心律失常或電擊、皮膚不良反應(yīng)四個(gè)方面，且現(xiàn)在已有足夠的有效信息來建立特殊控制措施，包括設(shè)定醫(yī)療器械的特定使用人群、標(biāo)明使用條件、限定由經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)人員使用，以及確保醫(yī)療器械的完整性能測試等方面的控制措施，從而確保得到足夠的胸部壓縮頻率和深度，充分降低該類器械的風(fēng)險(xiǎn)。FDA認(rèn)為這樣的特殊控制措施，結(jié)合一般控制措施，足以提供合理的安全性和有效性保證。因此，根據(jù)FD＆C法案的第513(e)和515(i)節(jié)和21 CFR 第860.130節(jié)，基于醫(yī)療器械的相關(guān)新信息，F(xiàn)DA主動(dòng)提出將該器械管理類別由Ⅲ類降為Ⅱ類。

正式指令[11]中，以主要篇幅闡述了FDA和專業(yè)組對公眾意見的回復(fù)、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的識別以及特殊控制措施的確定。在面向公眾征集意見的基礎(chǔ)上，經(jīng)FDA與體循器械專業(yè)組的反復(fù)討論，并對指令相關(guān)內(nèi)容不斷修改，最終確認(rèn)該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)已充分識別，制定了針對性的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并作為該產(chǎn)品的特殊控制要求寫入正式指令（體外心臟擠壓器的風(fēng)險(xiǎn)及控制具體內(nèi)容見表3）。在FDA與專業(yè)組就風(fēng)險(xiǎn)識別和控制措施內(nèi)容取得一致認(rèn)識，且對公眾意見能作出適當(dāng)回應(yīng)與解釋的情況下，F(xiàn)DA認(rèn)為產(chǎn)品執(zhí)行一般控制和特殊控制措施可以提供產(chǎn)品安全性和有效性的合理保證，最終確定將該類產(chǎn)品管理類別從Ⅲ類降為Ⅱ類，并發(fā)布了該類產(chǎn)品的特殊控制要求。

表3 體外心臟擠壓器類醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)及控制措施Tab.3 Risks to health and mitigation measures for external cardiac compressor devices

4.2 升類舉例

如果作為“有效科學(xué)證據(jù)”的新信息顯示，產(chǎn)品現(xiàn)有管控措施不能建立起針對其預(yù)期用途的安全性和有效性的合理保證，F(xiàn)DA或相應(yīng)的專業(yè)組會建議啟動(dòng)產(chǎn)品管理類別調(diào)高的工作程序。本小節(jié)詳細(xì)闡釋經(jīng)陰道放置的盆腔器官脫垂用婦科泌尿外科網(wǎng)（合成OTP/非合成PAI）產(chǎn)品升類論證分析、征集意見和發(fā)布正式調(diào)整管理類別指令的過程。

在分類程序文件21CFR中，關(guān)于盆腔器官脫垂用婦科泌尿外科網(wǎng)（合成OTP/非合成PAI）的描述是：用于加強(qiáng)骨盆底部軟組織的處方器械。該器械為合成的、非合成的或兩者兼有的多孔植入物。該器械不包括用于其他預(yù)期用途的外科網(wǎng)。

該產(chǎn)品管理類別調(diào)整指令草案[12]中，以主要篇幅引用大量臨床研究和不良事件數(shù)據(jù)來作為討論產(chǎn)品安全性和有效性的“有效科學(xué)證據(jù)”。第一，安全性方面。FDA通過對產(chǎn)品并發(fā)癥報(bào)道、隨機(jī)對照試驗(yàn)等公開文獻(xiàn)以及不良事件數(shù)據(jù)等信息的整理分析，明確該類產(chǎn)品存在潛在不合理的疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)，主要在三個(gè)方面存在風(fēng)險(xiǎn)，分別是：①術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)（穿孔、出血）；②手術(shù)網(wǎng)在陰道中暴露（在陰道上皮可見手術(shù)網(wǎng)，可造成骨盆疼痛、感染、陰道再次出血等，往往需要二次手術(shù)）；③手術(shù)網(wǎng)在陰道中被擠壓（手術(shù)網(wǎng)進(jìn)入膀胱、直腸等內(nèi)臟器官，造成骨盆疼痛、感染、瘺管形成等，往往需要二次手術(shù)）。第二，有效性方面。FDA對該類產(chǎn)品有效性的資料進(jìn)行分析后，認(rèn)為依據(jù)現(xiàn)有臨床資料，不能給出該類產(chǎn)品具有比傳統(tǒng)的、非手術(shù)網(wǎng)修復(fù)方式更有效的結(jié)論?；谝陨戏治?，F(xiàn)DA和專業(yè)組一致認(rèn)為這一產(chǎn)品類型的安全性和有效性尚未確定，正面的風(fēng)險(xiǎn)-收益特征（benefit-risk profile）未能建立（即不能確定該類產(chǎn)品帶來的收益高于風(fēng)險(xiǎn)）。根據(jù)FD＆C法案第513(a)(1)(C)節(jié)和21CFR第860.3(c)節(jié)，F(xiàn)DA認(rèn)為該類產(chǎn)品現(xiàn)有的信息不足以確定一般控制和特殊控制能夠提供安全性和有效性的合理保證，并且考慮其用途對于人生命健康具有重要意義，又具有潛在不合理的疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)，符合法規(guī)關(guān)于Ⅲ類產(chǎn)品的表述，應(yīng)將其管理類別調(diào)整為Ⅲ類。每個(gè)器械應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行評估，通過與原生組織修復(fù)方式進(jìn)行比較分析，建立其安全性和有效性合理保證，并在相關(guān)資料中同提供研究獲得的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)-收益特征相關(guān)信息。

正式指令[13]中，主要介紹公眾對指令草案的反饋意見和FDA在對各方面意見疑問進(jìn)行解答的基礎(chǔ)上，確認(rèn)了一般控制和特殊控制不足以為該類器械提供合理的安全性和有效性保證，而且在產(chǎn)品未建立積極的利益-風(fēng)險(xiǎn)概況的情況下，該類產(chǎn)品的使用表現(xiàn)出潛在不合理的疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)。正式指令最終確定該產(chǎn)品管理類別由Ⅱ類調(diào)整為Ⅲ類，并發(fā)布了最終的分類規(guī)章及PMA要求。

5 總結(jié)與展望

按照前文數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，美國FDA雖然多年持續(xù)執(zhí)行了醫(yī)療器械管理類別動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，但是實(shí)際調(diào)整管理類別產(chǎn)品的數(shù)量較少，表明FDA醫(yī)療器械分類系統(tǒng)具有整體穩(wěn)定性，監(jiān)管方和行業(yè)相關(guān)方都注重保持產(chǎn)品監(jiān)管要求的長期一致性。同時(shí)，對各產(chǎn)品管理類別調(diào)整用時(shí)統(tǒng)計(jì)表明，不管是升類還是降類，都是一個(gè)較為耗時(shí)的過程。說明管理類別作為對產(chǎn)品監(jiān)管水平的基本定位，想要對其做出調(diào)整，需要在充分收集相關(guān)信息、行業(yè)各方面充分論證的前提下才能最終得以確認(rèn)。調(diào)整管理類別的工作，不僅要響應(yīng)行業(yè)對產(chǎn)品日益積累不斷加深的認(rèn)識，對安全性和有效性進(jìn)行及時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)評估，也要綜合考慮公共衛(wèi)生利益和企業(yè)合規(guī)成本之間更為合理的平衡。最后落實(shí)到實(shí)際中能夠調(diào)整管理類別的產(chǎn)品，都經(jīng)歷了一個(gè)長期的慎重的論證過程。

美國FDA的醫(yī)療器械管理類別動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制已經(jīng)實(shí)踐多年，其中專業(yè)組和FDA的互動(dòng)關(guān)系和管理類別調(diào)整工作程序、分類調(diào)整草案和正式文稿的起草與修改、“有效科學(xué)證據(jù)”的分析確立、管理類別調(diào)整論證思路和邏輯等相關(guān)內(nèi)容，在一定程度上可以作為我國醫(yī)療器械管理類別動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制建立和完善過程中的參考和借鑒，以建立和完善更加科學(xué)的醫(yī)療監(jiān)管體系，使得監(jiān)管政策和行業(yè)產(chǎn)品發(fā)展之間建立更加良性的互動(dòng)關(guān)系，不斷促進(jìn)醫(yī)療器械領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展，也為優(yōu)化監(jiān)管資源配置提供依據(jù)，最終為滿足不斷發(fā)展的臨床使用需求、為實(shí)現(xiàn)健康中國發(fā)揮更好的作用。

美國醫(yī)療器械管理類別動(dòng)態(tài)調(diào)整工作思路是在最新的有效科學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，以風(fēng)險(xiǎn)識別和控制為依據(jù)，以提供更加合理、有效的產(chǎn)品安全性和有效性保證為目的，行業(yè)相關(guān)方展開反復(fù)討論并取得最終一致。該工作機(jī)制經(jīng)多年實(shí)踐，已相對成熟，其程序和工作思路可以作為我國工作參考和借鑒。