李靜 谷威

北京愛爾英智眼科醫(yī)院 100021

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一種常見于中老年人群的視網(wǎng)膜血管疾病，其發(fā)病率隨年齡的增長而升高。一項中國流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，40歲以上人群10年內(nèi)RVO發(fā)病率約為1.9%[1]。RVO患者視力損傷的原因復(fù)雜多樣，主要為繼發(fā)黃斑水腫[2-5]。目前，玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物是RVO繼發(fā)黃斑水腫的主要治療方法，但通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分患者對抗VEGF藥物反應(yīng)不佳，在規(guī)律抗VEGF治療下黃斑水腫仍持續(xù)存在[6-9]。研究表明，炎癥因素在RVO繼發(fā)黃斑水腫的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而糖皮質(zhì)激素類藥物具有強大的抗炎作用，可通過下調(diào)炎性因子水平、穩(wěn)定血管通透性以及間接抑制VEGF等途徑促進RVO患者的黃斑水腫消退[10-11]。地塞米松玻璃體腔植入劑Ozurdex是一種裝載0.7 mg地塞米松的可生物降解的緩釋植入物，是目前唯一在美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐盟獲批應(yīng)用于RVO繼發(fā)黃斑水腫的糖皮質(zhì)激素類藥物。多中心臨床試驗表明，Ozurdex用于RVO繼發(fā)黃斑水腫治療安全、有效，1次玻璃體腔內(nèi)注射可維持3～6個月的眼內(nèi)有效藥物濃度，其還可用于抗VEGF藥物治療效果不佳的RVO患者[9,12-16]。目前，基于中國RVO患者的Ozurdex相關(guān)研究尚少。因此，本研究探討抗VEGF藥物療效不佳RVO繼發(fā)黃斑水腫患者Ozurdex玻璃體腔注射的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用系列病例觀察研究方法，納入2016年3月至2019年9月在北京愛爾英智眼科醫(yī)院診斷為難治性RVO繼發(fā)黃斑水腫、并自愿接受玻璃體腔注射Ozurdex治療的患者21例21眼，其中男10例，女11例；年齡34～73歲，平均(57.9±12.6)歲；右眼9例，左眼12例；視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch RVO，BRVO)13例，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central RVO，CRVO)8例；Ozurdex注射前患者病程為3～27個月，平均(10.0±6.6)個月，16眼既往病程≥6個月，占76.2%，5眼病程<6個月；既往抗VEGF治療2～12次，平均(4.9±3.2)次；糖尿病患者9例，高血壓患者14例，人工晶狀體眼2例。

目前關(guān)于難治性RVO繼發(fā)黃斑水腫無公認的診斷標(biāo)準，本研究中將難治性RVO繼發(fā)黃斑水腫定義為連續(xù)2個月每月1次抗VEGF藥物玻璃體腔注射后黃斑水腫仍反復(fù)發(fā)作，視力無明顯提高或進一步下降。納入標(biāo)準：(1)年齡>18歲，RVO繼發(fā)黃斑水腫病程≥3個月，既往接受至少2次雷珠單抗或康柏西普玻璃體腔注射治療；(2)光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查示中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)>250 μm；(3)Ozurdex注射治療后隨訪時間≥6個月；(4)Ozurdex注射治療前眼壓正常(10～21 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)。排除標(biāo)準：(1)近3個月內(nèi)接受過眼內(nèi)注射曲安奈德等糖皮質(zhì)激素類藥物者；(2)青光眼、有眼壓升高史或淺前房者；(3)OCT提示存在黃斑前膜或玻璃體視網(wǎng)膜界面牽拉需行玻璃體切割手術(shù)者；(4)合并其他可引起黃斑水腫的視網(wǎng)膜病變者。本研究經(jīng)北京愛爾英智眼科醫(yī)院倫理委員會批準(批文號：BJAIER2020IRB01)，并遵循《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1眼科檢查 所有患者均經(jīng)過全面眼科檢查，使用國際標(biāo)準視力表檢查最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，并轉(zhuǎn)換成最小分辨角對數(shù)視力(logarithm of the minimum angle of resolution，LogMAR)，采用非接觸眼壓計(NT-510，日本NIDEK公司)測量患眼眼壓，使用OCT儀(德國Heidelberg Engineering GmbH公司)測量患眼CRT。

1.2.2玻璃體腔注射Ozurdex Ozurdex注射手術(shù)均在無菌層流手術(shù)室進行，由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成。術(shù)前3 d左氧氟沙星滴眼液點術(shù)眼，每日4次，注射前對患者進行常規(guī)結(jié)膜囊沖洗和眼周消毒，使用質(zhì)量分數(shù)0.4%奧布卡因滴眼液行表面麻醉，消毒鋪巾后生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，在顳下方角膜緣后4 mm進針將Ozurdex注射入玻璃體腔。注射完畢后結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素眼膏，無菌紗布覆蓋患眼。

1.2.3隨訪及觀察指標(biāo) Ozurdex玻璃體腔注射后1、2、3、6個月，采用與治療前相同的設(shè)備和方法隨訪觀察與安全性評價。隨訪期間，對于黃斑水腫復(fù)發(fā)或療效不佳者，根據(jù)患者自身情況考慮玻璃體腔再次注射Ozurdex或雷珠單抗。具體觀察指標(biāo)包括：(1)治療效果 測量Ozurdex注射后1、2、3和6個月時的BCVA及CRT，比較其與注射前基線值的差異；觀察并比較復(fù)發(fā)患者再次玻璃體腔注射Ozurdex前后的BCVA及CRT差異。(2)安全性 記錄并比較Ozurdex注射后1、2、3和6個月患眼眼壓差異；觀察并比較復(fù)發(fā)患者再次玻璃體腔注射Ozurdex前后眼壓；記錄并發(fā)性白內(nèi)障、出血、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)/百分比(n/%)表示，組間比較采用Fisher確切概率法檢驗，計量資料經(jīng)直方圖檢驗證實呈正態(tài)分布，以mean±SD表示。采用治療前后自身對照研究設(shè)計，基線及Ozurdex玻璃體腔注射后1、2、3和6個月患眼BCVA(LogMAR)、CRT和眼壓總體差異比較采用重復(fù)測量單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗；黃斑水腫復(fù)發(fā)患者Ozurdex再次玻璃體腔注射前后BCVA、CRT以及眼壓比較采用配對t檢驗，復(fù)發(fā)患者與非復(fù)發(fā)患者間計量資料比較采取獨立樣本t檢驗。不同病程患者組間計量資料比較采用重復(fù)測量兩因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗；在校正基線BCVA、CRT以及抗VEGF次數(shù)時，術(shù)后6個月BCVA和病程的關(guān)系分析采用偏相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ozurdex玻璃體腔注射療效觀察

2.1.1Ozurdex注射前后不同時間點BCVA比較 Ozurdex注射前后不同時間點患者BCVA總體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.975，P=0.137)(表1)。使用偏相關(guān)分析控制基線BCVA、CRT以及抗VEGF次數(shù)后，結(jié)果顯示注射后6個月BCVA與病程無顯著相關(guān)性(r=0.105，P=0.678)。不同病程患者注射前及注射后6個月BCVA總體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F分組=2.195，P=0.155；F時間=3.333，P=0.084；F交互作用=1.237，P=0.280)(表2)。

表2 不同病程組難治性RVO患者Ozurdex玻璃體腔注射前后BCVA比較(mean±SD，LogMAR)

2.1.2Ozurdex注射前后不同時間點CRT比較 Ozurdex注射前后不同時間點CRT總體比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=16.041，P<0.001)。Ozurdex注射后1、2、3、6個月，CRT均明顯低于注射前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；注射后2、3和6個月CRT與前一次隨訪CRT結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

表1 難治性RVO患者Ozurdex玻璃體腔注射前后不同時間點BCVA及CRT比較(mean±SD)

2.2 隨訪期間黃斑水腫復(fù)發(fā)情況

Ozurdex注射后6個月的隨訪過程中共有10眼黃斑水腫復(fù)發(fā)，占47.6%，距首次注射時間為2～6個月，平均(4.1±1.5)個月。復(fù)發(fā)組患者既往抗VEGF藥物注射次數(shù)明顯多于非復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.208，P=0.04)；復(fù)發(fā)組患者糖尿病患者比例明顯高于非復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)；年齡、性別、眼別、診斷、既往病程、高血壓分布情況、注射前及首次Ozurdex注射后6個月BCVA和CRT組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表3)。

表3 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組難治性RVO患者各臨床特征比較

復(fù)發(fā)眼中8眼予以再次注射Ozurdex治療，再次注射后BCVA和CRT分別為0.29±0.22和(283.50±30.30)μm，明顯低于復(fù)發(fā)時的0.51±0.21和(422.38±71.35)μm，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.277，P=0.004；t=5.254，P=0.001)。其余2眼因在隨訪末期復(fù)發(fā)，未予進一步分析。

2.3 注射后不良反應(yīng)

2.3.1Ozurdex注射前后不同時間點眼壓變化 Ozurdex注射前后不同時間點眼壓總體比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=5.734，P=0.01)，其中Ozurdex注射后2個月眼壓明顯高于注射前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，注射后3個月和6個月眼壓與注射前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；Ozurdex注射后2、3和6個月眼壓值與相應(yīng)前一次隨訪結(jié)果相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。6個月隨訪期內(nèi)共3眼眼壓≥25 mmHg，其中1眼于注射后1個月出現(xiàn)眼壓升高，2眼于注射后2個月出現(xiàn)眼壓升高，給予局部降眼壓藥物后眼壓得到控制。末次隨訪時，患眼眼壓為12～20 mmHg，所有患眼眼壓均正常(表4)。

表4 難治性RVO患者Ozurdex玻璃體腔注射前后不同時間點眼壓比較(mean±SD，mmHg)

再次接受Ozurdex注射治療的8眼，復(fù)發(fā)時和Ozurdex再次注射后(末次隨訪時)眼壓分別為(16.79±2.62)mmHg和(17.13±2.53)mmHg，二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.291，P=0.78)。

2.3.2注射后其他不良反應(yīng) 2眼為人工晶狀體眼，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)明顯后囊膜混濁，其余患眼未觀察到明顯的晶狀體混濁或原有晶狀體混濁加重，研究期間無眼內(nèi)出血、感染等其他嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

炎性因子在RVO繼發(fā)黃斑水腫發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，Ozurdex作為我國首個獲批用于RVO引起黃斑水腫的糖皮質(zhì)激素類眼內(nèi)植入劑，可長時間向玻璃體腔內(nèi)釋放地塞米松，發(fā)揮抗炎作用。國外大量研究已經(jīng)證實Ozurdex對難治性RVO繼發(fā)黃斑水腫患者的療效。Hussain等[17]納入了既往平均接受過7次治療(包括激光、抗VEGF或者曲安奈德)、黃斑水腫持續(xù)時間至少4個月的患者，發(fā)現(xiàn)注射Ozurdex后CRT有明顯下降。Manousaridis等[14]研究也發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射Ozurdex可有效改善對雷珠單抗玻璃體腔注射反應(yīng)不佳RVO患者的黃斑水腫，療效維持長達3～6個月。本研究結(jié)果顯示，玻璃體腔注射Ozurdex可明顯改善難治性RVO患者的黃斑水腫，在為期6個月的隨訪中，注射后不同時間點CRT均較注射前明顯降低。

本研究中，Ozurdex注射后雖然患者黃斑水腫得到緩解，但注射前后視力并無明顯變化，且不同病程患者注射前及注射后末次隨訪時BCVA總體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在控制可能影響患者視力預(yù)后的因素包括基線CRT、BCVA以及既往抗VEGF治療次數(shù)的情況下，患者注射后6個月時視力與病程并無明顯相關(guān)性。究其原因可能與本研究納入的大部分患者病程較長(病程≥6個月患者占76.2%)有關(guān)，患者可能伴有不可逆的結(jié)構(gòu)及功能性損傷，這表明發(fā)病早期及時予以O(shè)zurdex玻璃體腔注射治療的患者可獲得更好的臨床預(yù)后；且本研究隨訪時間較短，樣本量較小，先后共有10眼黃斑水腫復(fù)發(fā)，從而影響治療后視力評估。Manousaridis等[14]研究結(jié)果亦顯示視力改善僅體現(xiàn)在Ozurdex注射后2～3個月。一項多中心臨床研究結(jié)果顯示，Ozurdex治療難治性RVO繼發(fā)黃斑水腫的6個月隨訪期內(nèi)視力改善現(xiàn)象并未持續(xù)至隨訪末期[15]。Alshahrani等[16]研究也表明，Ozurdex單次注射后視力提高作用僅出現(xiàn)在注射后1～3個月，注射后6個月視力與注射前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

也有研究報道，單次Ozurdex注射可維持長達6個月的視力改善，該研究納入了既往至少抗VEGF治療2次反應(yīng)不佳的BRVO患者，基線BCVA(LogMAR)為0.53±0.26，Ozurdex注射后2個月和6個月分別提高至0.41±0.25和0.44±0.23，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；進一步多因素分析顯示，治療前較短的黃斑水腫時間與治療后視力提高相關(guān)[18]。但該研究僅納入了BRVO患者，這可能是其與本研究結(jié)果不同的原因。Hussain等[17]研究也表明，盡管注射后6個月患者視力較注射前有所改善，但視力獲益并未維持至注射后12個月。

本研究隨訪過程中共10眼復(fù)發(fā)，首次注射后復(fù)發(fā)時間為2～6個月，平均(4.1±1.5)個月，其中8眼再次注射Ozurdex后黃斑水腫明顯緩解，視力提高，末次隨訪顯示，復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)患者BCVA及CRT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明對于首次注射Ozurdex后復(fù)發(fā)的患者，再次注射Ozurdex依然可獲得解剖學(xué)與功能性改善。

本研究進一步比較了黃斑水腫復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)患者的臨床特征，結(jié)果顯示與非復(fù)發(fā)組患者比較，復(fù)發(fā)患者既往抗VEGF治療次數(shù)更多，合并糖尿病的患者比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。究其原因，既往較多的抗VEGF治療次數(shù)在一定程度上反映患者病情更嚴重、易反復(fù)；而糖尿病作為一種血管性疾病，或許也是病情復(fù)發(fā)的危險因素之一，但其具體機制有待進一步探索證實。

眼壓升高是糖皮質(zhì)激素類藥物眼部應(yīng)用最主要的不良反應(yīng)，本研究中僅Ozurdex注射后2個月患者眼壓較注射前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，隨訪中共3眼眼壓≥25 mmHg，但均通過局部應(yīng)用降眼壓藥物得到控制。Ozurdex再次注射并未引起明顯眼壓升高，且注射后6個月所有患者眼壓均在正常范圍內(nèi)，表明Ozurdex并不會引起不可控制的眼壓升高相關(guān)不良反應(yīng)。為期3年的MEAD研究采用Ozurdex玻璃體腔注射治療糖尿病性黃斑水腫，結(jié)果顯示平均眼壓峰值時間出現(xiàn)在Ozurdex注射后第1.5～3個月，且在第6個月時降回基線水平[19]，與本研究結(jié)果一致。

眼部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物常見的不良反應(yīng)還包括白內(nèi)障形成或加重，本研究隨訪過程中所有患者均未出現(xiàn)白內(nèi)障明顯加重的情況，其可能受隨訪時間較短的影響。此外，隨訪期內(nèi)并無患者發(fā)生玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、晶狀體損傷等嚴重并發(fā)癥。

本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量小、隨訪時間偏短等問題，未來需要多中心、前瞻性的大樣本量隨機對照研究為Ozurdex治療難治性RVO繼發(fā)黃斑水腫提供更多證據(jù)。

既往研究已表明，炎性因子在RVO繼發(fā)黃斑水腫發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，炎癥因素或許是本研究中難治性RVO患者發(fā)病的關(guān)鍵因素，因此既往對抗VEGF藥物治療反應(yīng)不佳，而玻璃體腔注射Ozurdex后則可獲得進一步的解剖學(xué)改善，防止視力進一步惡化[20]。本研究結(jié)果顯示，玻璃體腔注射Ozurdex可明顯改善難治性RVO患者的黃斑水腫，在為期6個月的隨訪中，注射后不同時間點CRT均較注射前明顯降低。

綜上所述，本研究表明Ozurdex用于對抗VEGF藥物反應(yīng)不佳的RVO繼發(fā)黃斑水腫安全、有效，可顯著改善黃斑水腫，防止患者視功能進一步損傷，可以作為此類患者臨床用藥方案選擇。首次Ozurdex注射后復(fù)發(fā)的患者再次注射Ozurdex后依然可獲得解剖學(xué)及功能學(xué)改善。密切隨訪、防止黃斑水腫復(fù)發(fā)或許有助于獲得長期視力改善。眼壓升高是Ozurdex玻璃體腔注射最常見的不良反應(yīng)，應(yīng)密切關(guān)注。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突