徐海霞, 朱春蘭, 張尊勝, 夏亦冬, 張 瑜

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院 婦科, 上海, 200137;2. 上海市中醫(yī)醫(yī)院 婦科, 上海, 200071)

多囊卵巢綜合征(PCOS)在育齡期女性中的發(fā)生率為5%～10%, 患者往往有代謝障礙、多毛、月經(jīng)不調(diào)、不孕和雄激素過(guò)多等臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制目前仍未闡明[1-2]。血管增生在PCOS的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管生成的關(guān)鍵因子，與可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(sFlt-1)結(jié)合后發(fā)揮生物效應(yīng)。血管生成素樣蛋白(Angptl)在糖代謝相關(guān)疾病和肥胖方面具有重要作用[3], 其中Angptl-2和Angptl-4均與糖代謝和胰島素抵抗等具有重要聯(lián)系[4], 但關(guān)于其與PCOS關(guān)系的報(bào)道尚較少見(jiàn)。PCOS的西醫(yī)治療方法主要為激素續(xù)貫治療，但長(zhǎng)期使用激素會(huì)有較多的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療PCOS取得了較好的療效，本研究觀察了右歸丸聯(lián)合二陳湯加減治療腎虛痰濕型PCOS患者的療效及對(duì)血清Angptl-2、Angptl-4和sFlt-1水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2020年1月本院診治的92例PCOS患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。觀察組患者年齡22～38歲，平均(27.47±3.28)歲，病程1～7年，平均(3.28±1.37)年，平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(21.75±1.57) kg/m2; 對(duì)照組患者年齡23～40歲，平均(27.72±3.53)歲，病程1～6年，平均(3.37±1.43)年，平均BMI為(21.26±1.69) kg/m2。2組在年齡、病程、BMI等基線資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合西醫(yī)PCOS和中醫(yī)腎虛痰濕型PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 年齡22～40歲者; ③ 已婚患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 其他原因如卵巢功能早衰和敏感綜合征等引起的促性腺激素增高者; ② 3個(gè)月內(nèi)口服其他內(nèi)分泌疾病相關(guān)藥物者; ③ 惡性腫瘤、血液性和免疫性疾病患者; ④ 心腦血管疾病、精神性疾病和智力障礙患者。

PCOS的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]: 凡是符合以下3條中的2條，并排除其他原因引起的排卵障礙和其他原因引起的雄激素水平升高疾病即可診斷。① 不排卵或排卵稀少; ② 有高雄性激素血癥或相關(guān)癥狀者; ③ 卵巢發(fā)生多發(fā)囊性改變，并且體積≥10 mL和(或)一側(cè)或兩側(cè)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)量不小于12個(gè)。

腎虛痰濕型PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]: ① 主癥。形體肥胖; 月經(jīng)異常，后期可停經(jīng)或閉經(jīng); 腰膝酸軟。② 次癥。健忘; 日久不孕; 月經(jīng)量少; 帶下量多; 月經(jīng)質(zhì)稀; 頭暈，耳鳴耳聾; 性欲減退; 神疲怠倦; 便溏或經(jīng)行泄瀉; 胸悶痞滿。③ 體征。痤瘡、多發(fā)和形體肥胖。④ 舌脈。舌薄白或白膩，舌淡暗或淡胖; 脈細(xì)沉或沉滑。具備主癥，次證不少于4項(xiàng)及以上，并且具備1項(xiàng)及以上體征者即可診斷。每個(gè)癥狀按照無(wú)癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分進(jìn)行評(píng)分，主癥和次癥總分之和為中醫(yī)證候積分。

1.2 方法

對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用右歸丸聯(lián)合二陳湯加減治療。2組患者均在月經(jīng)來(lái)潮(必要時(shí)黃體酮膠囊撤退性出血)第5天開(kāi)始口服達(dá)英-35, 1片/d, 連續(xù)服用21 d, 持續(xù)6個(gè)月。觀察組患者同時(shí)服用右歸丸9 g/次, 3次/d, 連續(xù)服用6個(gè)月。二陳湯加減組方: 法半夏9 g、陳皮6 g、白茯苓15 g、生甘草 3 g、當(dāng)歸9 g、川芎6 g、莬絲子15 g、何首烏15 g、丹參12 g、白芍9 g、赤芍9 g。將上述中藥加水混合，用煎藥機(jī)煎至200 mL藥液, 1劑/d, 從月經(jīng)第5天開(kāi)始連續(xù)服用10 d, 持續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程, 2個(gè)療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效: 療程結(jié)束后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)價(jià)療效。治療后患者腹痛、陰道流血和腹脹等癥狀消失，中醫(yī)癥候積分較治療前減少≥95%, 為治愈; 陰道停止流血，腹痛和腹脹癥狀明顯減輕，中醫(yī)證候積分較治療前減少70%～<95%, 為顯效; 陰道停止流血或出血明顯減少，腹痛和腹脹明顯減輕，中醫(yī)證候積分較治療前減少30%～<70%，為有效; 陰道流血未減輕甚至加重，中醫(yī)證候積分較治療前減少<30%，為無(wú)效?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 痤瘡評(píng)分: 采用Rosenfield評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)痤瘡嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。面部或軀干痤瘡<10個(gè)，其直徑≥2 mm, 為1分; 痤瘡10～20個(gè)，為2分; 痤瘡>20個(gè)或膿皰<20個(gè)，為3分; 膿皰≥20個(gè)，為4分; 炎性病損直徑≥5 mm, 為5分。

1.3.3 宮頸黏液評(píng)分: 采用Insler評(píng)分法和改良Insler評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，具體從宮頸口(閉, 0分; 裂隙, 1分; 部分張開(kāi), 2分; 瞳孔樣張開(kāi), 3分)、拉絲度(無(wú), 0分; 拉絲至陰道1/3長(zhǎng), 1分; 拉絲至陰道1/2長(zhǎng), 2分; 拉絲至陰道全長(zhǎng), 3分)、黏液量(無(wú), 0分; 少量從宮頸管拉出, 1分; 宮頸口見(jiàn)黏液，易拉出, 2分; 大量從宮頸口溢出, 3分)和黏稠度(極黏稠, 0分; 中度黏稠, 1分; 輕度黏稠, 2分; 稀稠, 3分)4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，每個(gè)方面0～3分，總分12分。

1.3.4 超聲檢查指標(biāo): 入院前和治療后6個(gè)月，于患者月經(jīng)周期的第3～5天開(kāi)始檢查，經(jīng)陰道超聲測(cè)量卵巢體積和卵泡數(shù)目。觀察較大的卵泡數(shù)，以卵泡數(shù)最多的切面作為觀察切面，計(jì)數(shù)卵泡數(shù)。測(cè)量卵巢最大縱切面的長(zhǎng)度、厚度和最大橫切面的厚度，卵巢體積=長(zhǎng)×寬×厚×0.5。采用多普勒超聲儀檢測(cè)子宮動(dòng)脈血液流動(dòng)狀態(tài)，指標(biāo)主要包括平均血流速度(Vm)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)和阻力指數(shù)(RI)。

1.3.5 血清性激素和Angptl-2、Angptl-4、sFlt-1水平: 入院后和療程結(jié)束時(shí)，采集2組患者空腹靜脈血約5 mL, 靜置30 min, 離心(3 000 轉(zhuǎn)/min, 離心半徑15 cm) 15 min后，留取上清液。采用免疫發(fā)光法檢測(cè)雌二醇、黃體生成素、促卵泡素和泌乳素。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Angptl-2、Angptl-4和sFlt-1水平，將需檢測(cè)標(biāo)本和試劑恢復(fù)至室溫，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，采用酶標(biāo)儀檢測(cè)各檢測(cè)孔的吸光度(OD), 檢測(cè)波長(zhǎng)設(shè)為450 nm, 參照波長(zhǎng)為630 nm, 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)樣品OD值繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，然后將樣品孔OD值代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出Angptl-2、Angptl-4和sFlt-1濃度，所有試劑盒來(lái)自上海酶聯(lián)生物，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 療效和不良反應(yīng)比較

觀察組的總有效率為95.65%, 高于對(duì)照組的78.26%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。對(duì)照出現(xiàn)乳房痛3例、惡心嘔吐2例、高血壓2例和頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.57%; 觀察組僅出現(xiàn)乳房痛1例和頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組療效比較[n(%)]

2.2 治療前后痤瘡評(píng)分、宮頸黏液評(píng)分、卵巢體積和卵泡數(shù)量比較

治療前, 2組痤瘡評(píng)分、宮頸黏液評(píng)分、卵巢體積和卵泡數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組痤瘡評(píng)分低于治療前，卵巢體積小于治療前，卵泡數(shù)量少于治療前，且觀察組痤瘡評(píng)分低于對(duì)照組，卵巢體積小于對(duì)照組，卵泡數(shù)量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 治療后, 2組宮頸黏液評(píng)分高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后痤瘡評(píng)分、宮頸黏液評(píng)分、卵巢體積和卵泡數(shù)量比較

2.3 治療前后血清雌二醇、黃體生成素、促卵泡素生成素和泌乳素水平比較

治療前, 2組血清雌二醇、黃體生成素、促卵泡素和泌乳素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組血清雌二醇、黃體生成素、促卵泡素和泌乳素水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清雌二醇、黃體生成素、促卵泡素和泌乳素水平比較

2.4 治療前后子宮動(dòng)脈血流變化比較

治療前, 2組RI、PI和Vm比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組RI、PI和Vm均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后子宮動(dòng)脈血流變化比較

2.5 治療前后血清Angptl-2、Angptl-4和sFlt-1水平比較

治療前, 2組血清Angptl-2、Angptl-4和sFlt-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組血清Angptl-2、sFlt-1水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 治療后, 2組Angptl-4水平高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后血清Angptl-2、Angptl-4和sFlt-1水平比較

3 討 論

達(dá)英-35由炔雌醇和環(huán)丙孕酮組成，目前已被廣泛應(yīng)用于PCOS的治療中，其中環(huán)丙孕酮能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雙氫睪酮受體，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制還原酶活性，同時(shí)對(duì)促性腺激素具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，進(jìn)而抑制雄激素的合成; 炔雌醇可促進(jìn)血液中的性激素與球蛋白結(jié)合，導(dǎo)致游離睪酮減少，削弱雄激素的生物效應(yīng)[7], 但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。中醫(yī)理論認(rèn)為腎主生殖，腎虛是發(fā)生PCOS的先導(dǎo)，腎臟的陰陽(yáng)失衡失調(diào)，導(dǎo)致腎臟陰陽(yáng)偏盛或不足，導(dǎo)致臟腑陰陽(yáng)紊亂，腎臟功能失調(diào)，造成卵巢局部病變，最終出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂。因此，腎臟的陰陽(yáng)失衡是導(dǎo)致PCOS發(fā)生的中醫(yī)病理基礎(chǔ)，而調(diào)整腎臟的陰陽(yáng)平衡可達(dá)到治療目的。本研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸聯(lián)合二陳湯加減治療PCOS的總有效率顯著高于單純西藥治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，說(shuō)明右歸丸聯(lián)合二陳湯加減能夠明顯提高PCOS的療效。

右歸丸組方出自《景岳全書(shū)》，其君藥為鹿角、肉桂和附子，具有補(bǔ)腎和祛寒之功效[8], 臣藥主要為枸杞子、山藥、熟地黃和山茱萸，具有填精補(bǔ)髓和滋陰益腎等功效，佐藥為杜仲和菟絲子，具有補(bǔ)腎和健腰膝之效，并予當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血，諸藥合用能夠溫腎陽(yáng)為主，陰陽(yáng)兼顧，并在陰中求陽(yáng)，使元陽(yáng)得以歸還[9]。二陳湯加減方中，半夏為君藥，具有燥濕化痰、和胃降逆之功效; 陳皮為臣藥，具有健脾和胃、行氣寬中、降逆化痰等功效，可化痰行氣; 茯苓為佐藥，具有健脾滲濕之功效，脾是生痰之源，健脾需滲濕，濕去則脾健; 甘草為使藥，主要補(bǔ)氣和中，調(diào)和諸藥; 諸藥合用，具有理氣和中、燥濕化痰的功效。右歸丸與二陳湯合用相得益彰，可補(bǔ)腎陽(yáng)和理氣化痰，提升治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，治療后觀察組卵巢體積更小，卵泡數(shù)量更少，宮頸黏液評(píng)分更高，且痤瘡評(píng)分和血清雌二醇、黃體生成素、促卵泡素生成素和泌乳素水平更低，說(shuō)明右歸丸聯(lián)合二陳湯加減能夠緩解腎虛痰濕型PCOS患者的癥狀，并降低機(jī)體性激素水平。本研究還顯示，觀察組的RI、PI和Vm顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明右歸丸聯(lián)合二陳湯加減能夠改善卵巢血液供應(yīng)，從而提高療效。

Angptl-2是Angptl分泌蛋白家族成員之一，在腫瘤、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗方面具有重要作用[10], 相關(guān)研究[11]證實(shí)Angptl-2在肺癌細(xì)胞中呈高表達(dá)，并且與淋巴轉(zhuǎn)移和腫瘤分期具有顯著相關(guān)性。一項(xiàng)2型糖尿病研究[12]發(fā)現(xiàn)，糖尿病組血清Angptl-2水平顯著高于健康對(duì)照組，并認(rèn)為Angptl-2參與了糖尿病的發(fā)病過(guò)程。肥胖PCOS患者血清Angptl-2水平顯著高于非肥胖者, Angptl-2在脂肪代謝中也具有重要作用。Angptl-4同樣也參與了糖脂代謝和血管發(fā)生發(fā)展過(guò)程[13], 2型糖尿病患者血清Angptl-4水平顯著低于對(duì)照組，與Angptl-2水平呈相反趨勢(shì)[14]。另一項(xiàng)2型糖尿病研究[15]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清Angptl-2水平顯著升高，而Angptl-4水平顯著降低，兩者水平呈負(fù)相關(guān)，可能存在拮抗作用并保持動(dòng)態(tài)平衡。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清Angptl-2水平顯著低于對(duì)照組, Angptl-4水平顯著高于對(duì)照組。sFlt-1是一種被修飾的可溶性受體，與VEGF結(jié)合后能夠顯著減少VEGF的生成，抑制血管生成，影響卵巢正常功能。sFlt-1促進(jìn)PCOS的發(fā)生，一方面是通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)VEGF, 阻滯卵母細(xì)胞的成熟，另一方面作用于類固醇激素，對(duì)雄激素和雌激素產(chǎn)生影響，擾亂卵巢功能。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療后觀察組血清sFlt-1水平顯著降低，說(shuō)明右歸丸聯(lián)合二陳湯加減能夠降低血清sFlt-1水平。

綜上所述，右歸丸聯(lián)合二陳湯加減治療PCOS療效顯著，可明顯改善患者癥狀，降低性激素水平，改善子宮血液循環(huán)，其機(jī)理可能與調(diào)節(jié)血清Angptl-2、Angptl-4和sFlt-1水平有關(guān)。