糖尿病腎病腎小管損傷的研究進(jìn)展

張海橋 段鵬

【摘要】 隨著糖尿病（diabetes mellitus，DM）發(fā)病率的逐漸升高，糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）也越來越常見，現(xiàn)已成為糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。高血糖、糖基化終產(chǎn)物、生長因子、炎性因子及氧化應(yīng)激等各種發(fā)病因素相互存在，互為因果，形成惡性循環(huán)，最終可形成糖尿病腎病。在過去，腎小球損傷被認(rèn)為是糖尿病腎病的主要發(fā)病機(jī)制，但是越來越多的證據(jù)表明腎小管損傷也是引起糖尿病腎病發(fā)展的重要因素。本文將重點(diǎn)就腎小管損傷在糖尿病腎病發(fā)展中的機(jī)制進(jìn)行論述。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病 腎小管損傷 發(fā)病機(jī)制

Research Progress of Renal Tubular Injure in Diabetic Kidney Disease/ZHANG Haiqiao， DUAN Peng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： -185

[Abstract] With the gradual increase in the incidence of diabetes mellitus （DM）， diabetic kidney disease （DKD） has become more and more common and has become one of the most serious complications of diabetes. Various pathogenic factors such as hyperglycemia， advanced glycosylated-end products， growth factors， inflammatory factors and oxidative stress are inter-existing， causing each other to form a vicious circle， and eventually diabetic kidney disease can be formed. In the past， glomerular injury was considered to be the main pathogenesis of diabetic kidney disease， but more and more evidences showed that renal tubular injury was also an important factor in the development of diabetic kidney disease. This article focused on the mechanism of renal tubular injury in the development of diabetic kidney disease.

[Key words] Diabetic kidney disease Renal tubular injury Pathogenesis

First-authors address： The Third Hospital of Nanchang， Nanchang 330009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.044

2019年國際糖尿病聯(lián)盟公布的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)結(jié)果提示，20～79歲的群體中約有4.63億人患有糖尿病，發(fā)病率高達(dá)9.3%，其中，我國糖尿病患者高達(dá)1.16億，是全球糖尿病患者最多的國家[1]。約40%的糖尿病患者伴有糖尿病腎病，DKD是引起慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因。最初，DKD被認(rèn)為是一種以大量尿蛋白排泄和超濾為特征的進(jìn)行性疾病，最終可導(dǎo)致腎衰竭。微量白蛋白尿和腎小球濾過率升高被認(rèn)為是腎小球損害的標(biāo)志，但在一些糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)了其腎小球濾過率降低卻是正常白蛋白尿，故而人們的研究興趣轉(zhuǎn)向了腎小管[2]。腎小管可能在引起糖尿病腎病的早期發(fā)病機(jī)制中充當(dāng)引發(fā)劑、驅(qū)動器或貢獻(xiàn)者，因此對腎小管損傷在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中扮演的重要角色進(jìn)行綜述。

1 糖尿病的腎小管結(jié)構(gòu)和功能改變

腎單位是由腎小球、腎小管及腎間質(zhì)構(gòu)成的腎臟基本功能單位。腎小管是由近端腎小管和遠(yuǎn)端腎小管組成，其中近端腎小管通過包囊尿極直接與壁層上皮細(xì)胞相連。近端腎小管細(xì)胞管腔面附有刷狀緣，可以使細(xì)胞表面積變大，這利于腎小管重吸收。另外，腎小管是富有線粒體、溶酶體等細(xì)胞器的一種代謝旺盛的細(xì)胞，其對能量需求十分大，故腎小管細(xì)胞極易損傷[3]。由于近端腎小管在腎單位中的位置和主要的重吸收作用，它們位于腎小球濾過液、腎小管周圍毛細(xì)血管供血和間質(zhì)中，因此，它們可能會受到多種潛在的破壞性物質(zhì)的傷害，這些物質(zhì)會觸發(fā)促炎和促纖維化反應(yīng)，從而引起組織損傷。

2 高血糖、炎性因子氧化應(yīng)激相互作用導(dǎo)致腎小管損傷

高血糖可使腎小管上皮細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子，如血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子和表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）等，繼而引起腎小管上皮細(xì)胞增殖和肥大[4]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是在高血糖的刺激下通過不同的代謝途徑生成：（1）通過激活葡萄糖的替代代謝途徑（多元醇途徑）增加山梨糖醇積累，刺激細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá);（2）細(xì)胞內(nèi)高級糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylated-end products，AGE）及AGE受體的表達(dá)和配體的激活增多;（3）蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）異構(gòu)體的激活;（4）己糖胺途徑的過度活躍;（5）抗氧化防御能力的降低[5]。氧化應(yīng)激可刺激單核吞噬細(xì)胞釋放出炎性因子導(dǎo)致蛋白氧化損傷。糖尿病患者的腎活檢中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在腎小球和小管間質(zhì)中過度浸潤。單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的重要趨化因子。MCP-1受腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1的高度調(diào)節(jié)，可誘發(fā)炎性細(xì)胞到間質(zhì)從而導(dǎo)致腎小管間質(zhì)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，MCP-1在腎小管間質(zhì)中表達(dá)增多，而糖尿病大鼠MCP-1的mRNA表達(dá)在30（SMP30）/GNL敲除后亦增加。SMP30大量表達(dá)于腎近端小管細(xì)胞，且其表達(dá)隨著年齡增長而下降，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α是調(diào)節(jié)線粒體生物合成和功能的轉(zhuǎn)錄激活因子。因此，腎細(xì)胞缺乏SMP30/GNL可以誘導(dǎo)線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)，最終引起腎小管損傷[6]。

3 腎纖維化引起糖尿病腎病腎小管損傷

腎小管間質(zhì)纖維化最終會導(dǎo)致終末期慢性腎臟疾病，且其嚴(yán)重程度與腎臟預(yù)后有關(guān)。最新研究表明，腎小管間質(zhì)纖維化主要是通過腎小管上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化而引起。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是一種促進(jìn)腎臟纖維化的新機(jī)制[7]。TGF-β1（transforming growth factor-β）、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、高糖和尿蛋白是腎小管上皮細(xì)胞誘發(fā)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的常見原因[8]。其中一個重要的信號通路包括TGF-β1/Smad2/Smad3信號通[9]，其他途徑可能包括整合素/整合素鏈接激酶（ILK）和Wnt/b連環(huán)蛋白信號[10-11]。腎小管上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的形態(tài)和表型變化，也可能導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞脫離管狀腎小管基底膜并遷移到間質(zhì)內(nèi)，最終導(dǎo)致腎小管損傷[12]。

Nox4因其在腎臟中大量存在而最初被稱為Renox（腎氧化酶），尤其存在于腎小管和足細(xì)胞中。大量研究顯示，在高血糖和TGF-β的作用下，通過上調(diào)足細(xì)胞中的Nox4可增強(qiáng)活性氧的產(chǎn)生，易導(dǎo)致蛋白尿，足突融合甚至糖尿病腎病[13-14]。有研究顯示，糖尿病患者的腎小管上皮細(xì)胞，尤其是近端小管中Nox4的表達(dá)與其他腎細(xì)胞相似。暴露于高糖的小鼠近端小管中Nox4源性活性氧的形成通過Nox4敏感p38-MAPK依賴途徑，其通過TGF-β與Nox4的相互作用介導(dǎo)腎小管損傷[13]。另一項使用腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的研究表明TGF-β/Nox4誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生通過激活Smad3和ERK途徑，促進(jìn)了成纖維細(xì)胞向纖維化表型的分化[15]。Manickam等[16]新型證據(jù)研究表明TGF-β誘導(dǎo)的腎成纖維細(xì)胞分化為成肌纖維細(xì)胞是由Rho/Rho相關(guān)蛋白激酶（ROCK）通過Nox4的激活介導(dǎo)的。隨著ROS在高血糖的刺激下逐漸增多，以及促纖維化生長因子[如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）]的激活，腎小管通過自分泌和旁分泌的作用產(chǎn)生I型和IV型膠原蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度積累，從而推動了腎纖維化的發(fā)展和硬化[17]。

4 糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致糖尿病腎病腎小管損傷

糖基化終產(chǎn)物（AGEs）是因血糖高引起蛋白質(zhì)非酶糖基化而形成。AGEs在糖尿病患者的血清中積累，并被重新吸收到近端小管并進(jìn)行分解代謝。AGEs的溶解度低，對酶抵抗，且不能用透析來清除。RAGEs是AGEs與AGEs受體結(jié)合體，廣泛存在于各種腎細(xì)胞，是AGEs的信號傳導(dǎo)受體，受體刺激后通過激活NF-κB使前炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加;RAGEs亦是一種內(nèi)皮細(xì)胞黏附受體可使白細(xì)胞聚集從而直接產(chǎn)生炎性作用。AGEs能誘導(dǎo)TGF-β的產(chǎn)生。AGEs在腎小球濾過，近端腎小管重吸收，腎小管RAGE激活可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)為肌纖維細(xì)胞從而引起腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化[18]。

5 血流動力學(xué)的改變引起糖尿病腎病腎小管損傷

然而，除了在高糖狀態(tài)下會引起腎小管的損傷，局部血管活性激素系統(tǒng)的激活可能也會影響近端小管。內(nèi)皮素和局部血管緊張素Ⅱ在腎小管中的過度表達(dá)、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的激活和一氧化氮（NO）的減少可能導(dǎo)致傳入和傳出小動脈以及小葉間動脈血管收縮[19-20]。幾種血管和代謝作用的組合可能會誘發(fā)近端腎小管上皮細(xì)胞的缺血性損傷。由于葡萄糖，AGEs和蛋白質(zhì)的重吸收增加，以及腎小球后血管收縮引起的腎小管周圍血流減少和腎小管間質(zhì)擴(kuò)張后的毛細(xì)血管丟失，這可能導(dǎo)致腎小管的能量需求增加[19]。此外，體循環(huán)血壓升高會引起腎小管周圍毛細(xì)血管網(wǎng)的機(jī)械應(yīng)力，與腎小球相比，這種壓力不足以應(yīng)對血壓升高和機(jī)械剪切應(yīng)力。上述血管因子的所有變化都可以降低糖尿病患者的腎小球后血流量，并進(jìn)一步減少向小管的氧氣輸送和缺氧，最終導(dǎo)致腎小管損傷[21]。

6 炎癥引起糖尿病腎病腎小管損傷

先前的研究指出高糖可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)以及激活的炎癥相關(guān)信號途徑，但具體的信號機(jī)制并不明確。最新研究表明，高糖就是通過Sirt1/NF-κB/microR-29/Keap1信號途徑誘導(dǎo)腎小管上皮損傷[22]。先前的研究發(fā)現(xiàn)，在CKD小鼠模型中，蛋白尿會引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥[23]。DKD患者大量蛋白尿可激活腎小球內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，如CRP、IL、TNF-α、NF-κB和ROS，可導(dǎo)致近端腎小管上皮細(xì)胞損傷、凋亡和細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。炎癥引起脂質(zhì)過氧化，膜結(jié)構(gòu)破壞，膜蛋白功能抑制和膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能障礙，如鈉泵、鈣泵和GPR蛋白偶聯(lián)受體功能障礙，誘導(dǎo)近端腎小管上皮細(xì)胞凋亡[24]。蛋白質(zhì)、許多糖尿病底物（包括高糖本身）、糖基化終產(chǎn)物及其羰基中間體、血管緊張素Ⅱ和超濾生長因子激活了許多信號通路，包括核因子κB、蛋白激酶C、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2、p38、信號轉(zhuǎn)錄-1的傳感器和激活劑以及活性氧的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致腎小管細(xì)胞肥大，并在間質(zhì)中積聚一系列能夠引起進(jìn)一步炎癥和纖維化的趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子和粘附分子。近年來的研究表明，腎近端腎小管上皮細(xì)胞中的激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)和toll樣受體也參與這一過程[25]。

7 凋亡與糖尿病腎病腎小管損傷

凋亡是全部多細(xì)胞生物的發(fā)育和正常穩(wěn)態(tài)中必不可少的，亦是自然細(xì)胞死亡的過程。DKD患者腎活檢中也發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞同樣發(fā)生凋亡[5]。有些研究認(rèn)為凋亡是由細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑網(wǎng)的激活引起的，所述細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信號傳導(dǎo)途徑，但對此具體機(jī)制尚不完全了解[26]。

總之，在糖代謝紊亂的基礎(chǔ)上，上述因素相互作用，共同促進(jìn)糖尿病腎病腎小管損傷的發(fā)生、發(fā)展，具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步探討，以期從各個方面尋求糖尿病腎病的治療措施，延緩腎功能惡化，提高生活質(zhì)量，延長壽命。

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（收稿日期：2020-03-02） （本文編輯：程旭然）