基于現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫分析阿爾茨海默病的用藥規(guī)律

吳霜霜 朱 紅 陳杏麗

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種慢性神經(jīng)衰退性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、執(zhí)行功能減退等認(rèn)知障礙為特征[1]。該病具高致殘性，是導(dǎo)致老年人死亡的第五大病因[2]。全球約有4400 萬AD 患者[2]，我國至2017 年AD 患者數(shù)量已超700 萬，居世界第一[3]。但AD 目前尚無特效治療，現(xiàn)證實(shí)有效的方法都屬于對(duì)癥治療[1]。研究表明，中醫(yī)藥在AD 的防治上具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多途徑的整合效應(yīng)，能通過抑制Tau 蛋白異常磷酸化、抑制Aβ 沉積、改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)等途徑發(fā)揮療效[4]。因此，本文通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)中醫(yī)藥治療AD 的核心藥物及組方規(guī)律進(jìn)行分析，以期為臨床用藥及科學(xué)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 采用計(jì)算機(jī)檢索和人工檢索相結(jié)合的方法，搜集中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普期刊網(wǎng)（VIP）、萬方醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)建庫至2020 年5 月26 日所有中藥治療AD 的隨機(jī)對(duì)照臨床研究中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索采用主題檢索，檢索詞包括兩組，第一組為阿爾茨海默病或（or）老年性癡呆or 阿爾茲海默病，第二組為中醫(yī)or 中藥or 中醫(yī)藥，檢索策略為第一組和（and）第二組。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) （1）中藥治療AD 的隨機(jī)對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)；（2）治療組以口服中藥為主要干預(yù)措施，可單用或配合西藥以及針灸等中醫(yī)非口服干預(yù)措施；（3）研究對(duì)象符合國際認(rèn)可的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，5-9]；（4）有明確的中藥藥物組成；（5）以心理學(xué)測評(píng)結(jié)果為療效判定標(biāo)準(zhǔn)且臨床療效確切。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、二次文獻(xiàn)研究、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、理論探討、個(gè)案報(bào)道、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)等非臨床研究文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象除AD 外還有其他類型癡呆；（3）中藥干預(yù)方式為非口服；（4）無明確藥方組成；（5）只有摘要；（6）重復(fù)發(fā)表和使用重復(fù)病例資料的文獻(xiàn)。

1.4規(guī)范化處理 參考《中藥學(xué)》[10]《中藥大辭典》[11]將收集的處方進(jìn)行規(guī)范化并分類、合并，將同一藥物不同別名以及不同炮制方法均統(tǒng)一為同一藥物。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Excel 軟件建立方劑數(shù)據(jù)庫，對(duì)藥物累計(jì)頻數(shù)、功效分類、性味采用描述性分析。應(yīng)用SPSS Statistics 19.0 軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析、因子分析，應(yīng)用SPSS Clementine 12.0 軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況 初步檢索文獻(xiàn)5712 篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩后為504 篇，閱讀全文后排除364 篇，最終納入文獻(xiàn)140 篇，其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫86 篇，萬方數(shù)據(jù)庫51 篇，維普數(shù)據(jù)庫3 篇。共涉及方劑165 首。

2.2藥物頻數(shù) 共涉及167 種中藥，累計(jì)用藥頻次1700 次。用藥次數(shù)最多的是石菖蒲，共93 次。使用頻次前12 位中藥見表1。

表1 140 篇治療阿爾茨海默病文獻(xiàn)中前12 位中藥使用頻數(shù)表（總頻數(shù)=1700 次）

2.3藥物功效分類 共涉及18 種功效類別，獲有效數(shù)據(jù)1700 個(gè)。其中累計(jì)頻數(shù)最高的是補(bǔ)虛藥，其次為活血化瘀藥、安神藥、開竅藥。見表2。

表2 140 篇治療阿爾茨海默病文獻(xiàn)中藥物分類頻數(shù)表（總頻數(shù)=1700 次）

2.4藥物性味 共獲藥性有效數(shù)據(jù)1700 個(gè)，藥味有效數(shù)據(jù)2731 個(gè)，其中頻數(shù)最多的是溫性藥物和甘味藥物。見表3。

表3 140 篇治療阿爾茨海默病文獻(xiàn)中藥物性味頻數(shù)表（藥性總頻數(shù)=1700 次，藥味總頻數(shù)=2731 次）

2.5高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 采用組間聯(lián)接法，對(duì)31 種高頻藥物（頻數(shù)≥20 次）進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，共聚為12 類。C1：桃仁、紅花、赤芍、黃精、郁金、益智仁；C2：菟絲子、山藥、枸杞子；C3：水蛭、地龍、巴戟天、麥冬、五味子、肉蓯蓉；C4：黨參、白術(shù)、酸棗仁；C5：何首烏、淫羊藿；C6：熟地黃、山茱萸；C7：遠(yuǎn)志、茯苓；C8：石菖蒲、川芎；C9-C12 分別是甘草、當(dāng)歸、丹參、人參、黃芪。見圖1。

圖1 140 篇治療阿爾茨海默病文獻(xiàn)中高頻藥物系統(tǒng)聚類結(jié)果（頻數(shù)≥20 次）

2.6高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用GRI 建模，對(duì)31種高頻藥物（頻數(shù)≥20）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度為15%，置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，共得到核心藥物組合12 個(gè)。見表4、圖2。

圖2 140 篇治療阿爾茨海默病文獻(xiàn)中高頻藥物間組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（頻數(shù)≥20 次）

表4 140 篇治療阿爾茨海默病文獻(xiàn)中高頻藥物間組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（頻數(shù)≥20 次）

2.7高頻藥物因子分析 選取最大方差法旋轉(zhuǎn)，對(duì)31 種高頻藥物（頻數(shù)≥20 次）進(jìn)行因子分析。其中，KMO 值為0.636，Bartlett 的球形度檢驗(yàn)的χ2值為1872.481（自由度465），P＜0.001。共提取10 個(gè)公因子，累計(jì)方差貢獻(xiàn)率67.802%。見表5、圖3。

圖3 140 篇治療阿爾茨海默病文獻(xiàn)中高頻藥物旋轉(zhuǎn)空間中的成分圖（頻數(shù)≥20 次）

表5 140 篇治療阿爾茨海默病文獻(xiàn)中高頻藥物公因子分析（頻數(shù)≥20 次）

3 討論

中醫(yī)無AD 病名，相關(guān)文字記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，指出年老臟腑功能減退為致病因素[12]。后世醫(yī)家認(rèn)為其病因以內(nèi)因?yàn)橹?，由于稟賦不足，七情內(nèi)傷，年邁體虛等致氣血不足，腎精虧虛，痰瘀痹阻，漸使腦髓空虛，腦髓失養(yǎng)所致；其證候特征以氣血、腎精虧虛為本，痰濁、瘀血邪實(shí)為標(biāo)，病變有虛有實(shí)，以虛為本[13]。

本研究從藥物頻數(shù)來看，頻數(shù)最高的是石菖蒲，其次為熟地黃、川芎等。石菖蒲氣味芳香，辛溫行散，能醒神開竅、化濕豁痰，善治痰濕穢濁蒙蔽清竅所致神志昏亂，可見現(xiàn)代醫(yī)家將痰濁蒙竅作為AD 的常見病機(jī)。藥理研究表明，石菖蒲甲醇提取物能通過抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性實(shí)現(xiàn)抗AD 的作用[14]。熟地黃甘溫質(zhì)潤，能滋補(bǔ)肝腎，填精益髓，其用藥機(jī)制與AD 的基本病機(jī)“髓減腦消，神機(jī)失用”相契合。藥理研究亦表明，熟地黃能通過中樞抑制、抗衰老、抗氧化、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制Aβ 形成等途徑發(fā)揮抗AD 作用[15]。川芎辛溫升散，能上行頭目，又能活血行氣，為血中氣藥。川芎的高頻使用提示瘀血阻滯、腦脈不通是AD 的基本病機(jī)之一。

從藥物性味和功效分布來看，治療AD 的中藥性味總體偏甘溫，功效分類以補(bǔ)虛藥居多，其次為活血化瘀藥、安神藥、開竅藥、利水滲濕藥等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋”，“血?dú)庹?，人之神，不可不?jǐn)養(yǎng)”，指出臟腑陽氣的溫煦以及血脈通利是神志得以濡養(yǎng)的前提。AD 患者多年事已高，陽氣漸衰，臟腑溫煦功能不足，神明失養(yǎng)，加之陽衰推動(dòng)無力，易生痰瘀，上蒙腦竅，神機(jī)失用，發(fā)為癡呆。從高頻藥物可知，多采用補(bǔ)氣類（黃芪、人參、黨參）、補(bǔ)血類（熟地黃、當(dāng)歸、何首烏）、補(bǔ)陽類（淫羊藿、巴戟天、益智仁）、活血化瘀類（川芎、丹參、桃仁）、安神類（遠(yuǎn)志、酸棗仁）、開竅類（石菖蒲）、利水滲濕類（茯苓）。通觀AD 用藥，溫補(bǔ)氣血、安神以扶正，活血、化濕（痰）、開竅以祛邪，多從心、脾、腎三臟論治。

高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，熟地黃、石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓、川芎是治療AD 的核心藥物，不僅使用頻率最高，且與其他藥物的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。AD 的發(fā)病因素以虛、痰（濕）、瘀為主，關(guān)聯(lián)規(guī)則所示12 對(duì)核心藥物組合即為“治虛、治痰（濕）、治瘀”間的配伍組合。如補(bǔ)虛組（熟地黃-山茱萸）適用于腎虛精虧，髓海不足者；補(bǔ)虛化濕組（熟地黃-茯苓-山茱萸、茯苓-巴戟天）適用于脾腎兩虛，濕濁內(nèi)阻者；補(bǔ)虛化痰組（遠(yuǎn)志-石菖蒲-肉蓯蓉、茯苓-石菖蒲-肉蓯蓉、石菖蒲-益智仁、石菖蒲-肉蓯蓉）適用于腎陽虧虛，痰蒙清竅者；痰瘀共治組（石菖蒲-川芎-丹參、石菖蒲-川芎-茯苓、石菖蒲-遠(yuǎn)志-丹參）適用于痰瘀痹阻，神明失用者；虛痰瘀兼顧組（川芎-石菖蒲-淫羊藿、石菖蒲-熟地黃-川芎）適用于本虛標(biāo)實(shí)，腎虛痰瘀并見者。

由聚類分析結(jié)果可知，高頻藥物共聚為12 類。C1：桃仁、紅花、赤芍、黃精、郁金、益智仁，其中桃仁、紅花、赤芍、郁金寒溫并用、活血化瘀，黃精、益智仁陰陽雙補(bǔ)、健脾益腎，適用于AD 瘀阻腦絡(luò)為主，脾腎虧虛為輔者，又能佐證瘀血是AD 的主要病機(jī)之一。C2：菟絲子、山藥、枸杞子，三藥雖有補(bǔ)陽、補(bǔ)氣、補(bǔ)陰等不同，但皆能補(bǔ)腎益精，生髓充腦，適用于腎虛精虧，髓海不足者，也提示了腎虛是AD 的常見病機(jī)。C3：水蛭、地龍、巴戟天、麥冬、五味子、肉蓯蓉，其中水蛭、地龍為血肉有情之品，善通經(jīng)絡(luò)、破血逐瘀，巴戟天、肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽，五味子補(bǔ)腎澀精，協(xié)同麥冬益氣生津，適用于AD 瘀阻日久，并見腎虛津虧者。C4：黨參、白術(shù)、酸棗仁，其中黨參、白術(shù)長于益氣健脾，酸棗仁功偏養(yǎng)心安神，三藥合用，心脾同治，適用于心脾兩虛，神不守舍者。C5-C8 為AD 常用藥對(duì)：何首烏、淫羊藿溫腎壯陽，補(bǔ)益精血；熟地黃、山茱萸補(bǔ)益肝腎，補(bǔ)血養(yǎng)陰；遠(yuǎn)志、茯苓化痰開竅，安神益智；石菖蒲、川芎痰瘀共治，開竅醒神。C9-C12 分別是甘草、當(dāng)歸、丹參、人參、黃芪，均為AD 常用藥，功偏補(bǔ)氣養(yǎng)血活血，根據(jù)辨證不同，隨證加減伍用。

高頻藥物因子分析共提取10 類公因子，所得結(jié)果與聚類分析大致相同，進(jìn)一步驗(yàn)證了現(xiàn)代醫(yī)家治療AD 以扶正為主，輔以祛邪。扶正重在健脾補(bǔ)腎（F1、F4、F5、F6、F8、F10），通 過 補(bǔ) 精（F1、F5、F6、F10）、溫養(yǎng)氣血（F4、F8）來充髓益腦。祛邪則根據(jù)病理因素的不同，施以化痰祛濕（F3）、活血化瘀（F2）之法。且因其病位在腦，除上述之法外，亦注重安神藥（F9）、開竅藥（F1、F3）的配伍運(yùn)用。并根據(jù)病情深淺不同，適當(dāng)佐以血肉有情之品（F7）。其中F1 組方化裁于地黃飲子，研究表明，地黃飲子能改善輕、中度AD 患者的日常生活能力及認(rèn)知功能[16]。F5 組方化裁于六味地黃丸，實(shí)驗(yàn)研究表明，六味地黃丸能保護(hù)小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞，提高小鼠海馬神經(jīng)元自噬水平，對(duì)腎虛型AD 具有一定的治療作用[17]。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘，揭示AD 的中醫(yī)病因病機(jī)，以虛、痰（濕）、瘀為主，且三者互為影響，故臨床多見虛實(shí)夾雜證。在辨虛實(shí)的基礎(chǔ)上，以扶正祛邪為總治則，溫補(bǔ)精氣血、安神以扶正，活血、化痰（濕）、開竅以祛邪，多從心、脾、腎三臟論治。但本研究也存在諸多不足，如缺少對(duì)AD 的分期研究，分析技術(shù)欠多樣化等，故而在今后的數(shù)據(jù)挖掘過程中有待完善擴(kuò)充，以期得到更有價(jià)值的潛在規(guī)律。