河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科

吳寶利 李 寧 張 宇 王 剛 檀金川 郭曉玲 邊 東 胡金煥(石家莊 050011)

提要 目的：研究藤草勝濕湯治療中危特發(fā)性膜性腎病(IMN)的療效及對血脂、血液流變學(xué)的影響。方法：將84例中危IMN患者隨機分為西藥組(42例)與藤草勝濕湯組(42例)。2組均給予降壓、利尿、降脂、抗凝等常規(guī)治療，西藥組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予醋酸潑尼松聯(lián)合雷公藤多苷片，藤草勝濕湯組在西藥組基礎(chǔ)上加服藤草勝濕湯。比較2組24小時尿蛋白(24 h-UTP)、生化指標(biāo) [白蛋白(Alb)、肌酐(Scr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原)、血常規(guī)、肝功能的差異。結(jié)果：與治療前相比，2組治療6個月后24 h-UTP、TG、TC、LDL-C、血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著降低，Alb、HDL-C顯著升高，且藤草勝濕湯組各項指標(biāo)改善情況優(yōu)于西藥組(P<0.05)；2組肝腎功能、血常規(guī)治療前后未見明顯異常。結(jié)論：藤草勝濕湯聯(lián)合西藥能有效減少中危IMN患者的尿蛋白，升高血Alb，改善血脂和血液流變學(xué)水平。

膜性腎病(MN)是腎病綜合征常見的病理類型之一，其中以特發(fā)性膜性腎病(IMN)最為常見，約占MN的71.3%～80.5%[1]。IMN的臨床結(jié)局差別很大，低危和部分中?；颊呖勺园l(fā)緩解，而高危及部分中?；颊邉t出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，進一步發(fā)展成為終末期腎衰竭。因此，對于中危IMN患者，經(jīng)過半年保守治療，效果仍不理想者，應(yīng)積極給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，但由于不同患者對激素和免疫抑制劑的反應(yīng)差異較大，導(dǎo)致藥物臨床療效不明確，甚至發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[2-3]。而中西醫(yī)結(jié)合治療IMN優(yōu)勢明顯，可顯著提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院腎病一科2017年11月至2019年10月的MN患者84例，采取隨機信封法將受試者隨機分為藤草勝濕湯組與西藥組。藤草勝濕湯組患者42例，其中男性23例，女性19例；平均年齡(52.35±9.67)歲，平均病程(12.13±4.39)個月；Ⅰ期MN患者26例，Ⅱ期MN患者16例。西藥組42例，其中男性22例，女性20例；平均年齡(51.69±10.71)歲，平均病程(12.32±4.41)個月；Ⅰ期MN患者24例，Ⅱ期MN患者18例。2組一般資料比較差異均無顯著性(P>0.05)。本研究所有措施符合河北省中醫(yī)院倫理委員會相關(guān)規(guī)定。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：IMN的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腎臟病學(xué)》(第3版)[4]，病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腎活檢病理學(xué)》(第4版)[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨病辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]里關(guān)于脾腎氣虛證和風(fēng)濕瘀阻證的論述。主癥：雙下肢浮腫，小便泡沫多，腰膝痠痛，倦怠乏力，納呆便溏。次癥：夜尿頻數(shù)，肢體重著疼痛，耳鳴耳聾。舌脈：舌黯有瘀斑、苔白膩，脈濡滑。具備主癥2項和次癥1項即可診斷(必須符合舌脈要求)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡為18～70歲；⑵病理診斷為IMNⅠ～Ⅱ期；⑶24小時尿蛋白(24 h-UTP) 4～8 g/d，白蛋白(Alb)≤30 g/L，伴有血脂異常；⑷患者符合中醫(yī)脾腎氣虛證和風(fēng)濕瘀阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑸患者及家屬同意相關(guān)診斷治療并簽署同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴其它自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本病等)、感染性疾病(丙型肝炎、乙型肝炎、梅毒等)、腫瘤、中毒或藥物等因素引起的繼發(fā)性MN者；⑵半年內(nèi)應(yīng)用其他免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者。⑶肝功能、腎功能異常者；⑷合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。

1.2.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：⑴患者治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)參與實驗者；⑵患者依從性差，治療中途自行停藥或退出者；⑶對本實驗中中藥、雷公藤多苷片或激素治療過敏或不耐受者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)治療：⑴臥床休息，低脂、低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，規(guī)律作息，調(diào)節(jié)情緒等。⑵酌情予鹽酸貝那普利片(洛汀新，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000292)，10 mg/d；若不耐受，改用厄貝沙坦片(安博維，賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20171089)，150 mg/d，使血壓目標(biāo)值控制在125/75 mmHg以下；若血壓仍不達(dá)標(biāo)者，予馬來酸左旋氨氯地平片口服(玄寧，河北石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030690)，2.5～5 mg/d。⑶Alb≤25 g/L或有血栓風(fēng)險者予抗凝治療，輕者予雙嘧達(dá)莫片(河北石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H13021310)口服，150 mg/d，嚴(yán)重者予低分子肝素鈉(萬脈舒，河北常山生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063909)皮下注射。⑷若伴有嚴(yán)重水腫者，給予利尿消腫等對癥治療，血脂升高者酌情給予降脂藥物治療。

1.3.2 西藥組：在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，給予醋酸潑尼松(浙江仙琚制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H33021207)，1 mg/(kg·d)，晨起頓服，劑量低于60 mg/d，4～8周后減量，每2周減5 mg，隨病情變化減至10 mg/d維持；給予雷公藤多苷片(湖南協(xié)力藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字Z43020138)口服，20 mg，3次/d，療程6個月。

1.3.3 藤草勝濕湯組：在西藥組治療基礎(chǔ)上，加用藤草勝濕湯，具體組成為：海風(fēng)藤20 g，青風(fēng)藤30 g，雞血藤、豨薟草各15 g，白術(shù)12 g，防風(fēng)15 g，生薏苡仁20 g，芡實15 g，黃芪30 g，紅花12 g，當(dāng)歸15 g，地龍12 g，水蛭6 g。上藥選取神威配方顆粒，于河北省中醫(yī)院門診藥房配齊，囑患者每日早晚各沖服1袋，連續(xù)治療6個月。

1.4 觀察項目

1.4.1 中醫(yī)癥狀積分：將患者的主癥和次癥按照半定量等級計分評價法進行評分，0、1、2、3分分別對應(yīng)無、輕、中、重4個等級，根據(jù)每個癥狀的分?jǐn)?shù)計算積分總和。

1.4.2 觀察指標(biāo)：分別于治療前、后測定2組24 h-UTP、Alb、肌酐(Scr)、血脂指標(biāo) [甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原)。

1.4.3 安全指標(biāo)：分別于治療前、后測定2組肝功能 [谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)]、血常規(guī)[白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hgb)、血小板計數(shù)(PLT)]指標(biāo)。

2 結(jié)果

在治療過程中，藤草勝濕湯組1例未能按醫(yī)囑治療，予以剔除，共脫落1例，剩余41例；西藥組1例自行改變治療方案，予以剔除，1例自行退出，共脫落2例，剩余40例。

2.1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分情況比較 治療前，2組中醫(yī)癥狀積分差異無顯著性(P>0.05)。治療6個月后，2組患者中醫(yī)癥狀積分均降低(P<0.05)，且藤草勝濕湯組中醫(yī)癥狀積分低于西藥組(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分情況

2.2 2組治療前后24 h-UTP、Alb、Scr情況比較 治療前，2組24 h-UTP、Alb、Scr指標(biāo)差異無顯著性(P>0.05)。治療后，2組患者24 h-UTP均較前下降(P<0.05)，Alb水平均較前上升(P<0.05)，且藤草勝濕湯組上述指標(biāo)改善情況優(yōu)于西藥組(P<0.05)；2組患者Scr治療前后差異無顯著性(P>0.05)。詳見表2。

表2 2組治療前后24 h-UTP、Alb、Scr情況

2.3 2組治療前后TG、TC、HDL-C、LDL-C情況比較 治療前，2組TG、TC、HDL-C、LDL-C比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后，2組患者TG、TC、LDL-C均較前降低(P<0.05)，HDL-C均較前升高(P<0.05)，且藤草勝濕湯組血脂指標(biāo)改善情況優(yōu)于西藥組(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組治療前后TG、TC、HDL-C、 LDL-C情況

2.4 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)情況比較 治療前，2組血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后，2組患者上述指標(biāo)均較前降低，且藤草勝濕湯組改善情況優(yōu)于西藥組(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 安全性評價 治療前后，2組患者肝功能、血常規(guī)指標(biāo)均未見明顯異常。

3 討論

IMN的基本病理學(xué)改變是基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，基底膜彌漫性增厚[7-8]。蛋白尿作為IMN的主要臨床表現(xiàn)，既可以準(zhǔn)確反映腎小球的損傷程度，還可以反映腎臟病的進展情況，是影響IMN預(yù)后的獨立危險因素[9]。腎小球基底膜損傷導(dǎo)致大量蛋白從尿液中丟失，進而導(dǎo)致肝臟代償性合成蛋白增加，其中脂蛋白的增加可引起體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，最終引發(fā)高脂血癥[10]。高脂血癥可使血液處于高凝、高黏狀態(tài)，再加上患者長期使用利尿劑和糖皮質(zhì)激素，可使血流動力學(xué)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致血栓栓塞并發(fā)癥[11-13]。此外，臨床研究表明血液高凝、高黏狀態(tài)不僅影響激素和免疫抑制劑的療效，還可加快腎功能惡化，若不及時治療，可導(dǎo)致腎臟發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的損害，嚴(yán)重影響IMN患者的預(yù)后[14-15]。因此，積極有效控制尿蛋白，改善血液流變學(xué)、血脂指標(biāo)，對IMN的治療至關(guān)重要。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為IMN屬“水腫” “腎風(fēng)”范疇，其病機以脾腎虛損為本，風(fēng)、濕、瘀阻滯腎絡(luò)為標(biāo)。王剛教授在傳統(tǒng)中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上，進一步提出“風(fēng)濕擾腎”是導(dǎo)致IMN發(fā)病的首要原因。風(fēng)為百病之長，常兼夾濕邪傷人，中老年人由于素體正虛，風(fēng)濕之邪外襲可直中臟腑，導(dǎo)致腎、脾、肺功能失調(diào)，不得氣化、運化、宣降水液，水液代謝失常則水濕內(nèi)停，內(nèi)外合邪，發(fā)為水腫；風(fēng)數(shù)變而善行，濕趨下而重濁，風(fēng)濕相合內(nèi)擾于腎，腎失于固攝封藏，精微外泄，則會出現(xiàn)尿中泡沫增多的癥狀；風(fēng)濕之邪盤踞下焦，氣血不得通達(dá)則日久成瘀，風(fēng)濕瘀邪膠結(jié)痹阻腎絡(luò)，導(dǎo)致IMN纏綿難愈、不斷加重。因此，王剛教授治療IMN多以“祛風(fēng)勝濕，補虛通絡(luò)”為主，臨床善用藤類藥和蟲類藥。藤類藥形似絡(luò)脈，具有善行通利之性，可祛風(fēng)勝濕、除痹通絡(luò)；蟲類藥走竄善行，能活血化瘀、搜風(fēng)剔絡(luò)。兩者合用，直達(dá)腎絡(luò)，以清膠結(jié)之風(fēng)濕瘀邪。此外，還常在驅(qū)邪通絡(luò)的基礎(chǔ)上，酌加補腎健脾之品，使祛邪而不傷正?；谏鲜隼碚?，并結(jié)合臨床實踐自擬藤草勝濕湯治療IMN，其組成為：海風(fēng)藤、青風(fēng)藤、豨薟草、黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、生薏苡仁、芡實、雞血藤、當(dāng)歸、紅花、地龍、水蛭。方中海風(fēng)藤、青風(fēng)藤味苦，微溫，可祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)，其中青風(fēng)藤兼能通利小便；豨薟草味苦性寒，《本草經(jīng)疏》曰：“乃入血分祛風(fēng)除濕，兼活血之要藥也?！?故該藥可祛風(fēng)勝濕，活血化瘀。三藥合用，共奏祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)之功，為君藥。黃芪益氣健脾，白術(shù)健脾燥濕，兩者扶正補虛，共助脾胃運化水濕之邪，為臣藥。黃芪、白術(shù)配以防風(fēng)，取玉屏風(fēng)散之意，能益衛(wèi)固表，增強肌體抵御外邪的能力；生薏苡仁、芡實可通利小便，使水濕邪氣從小便排出，且芡實味甘澀，能補腎固精，有效減少IMN的蛋白尿；地龍、水蛭為蟲類藥，性善走竄而入血絡(luò)，與雞血藤、紅花、當(dāng)歸等活血化瘀藥相配，能化瘀血而通腎絡(luò)。上藥共為佐使。諸藥合用，共奏祛風(fēng)除濕、健脾補腎、化瘀通絡(luò)之功。

藥理研究表明，青風(fēng)藤、海風(fēng)藤具有一定的抗炎和免疫抑制作用[16-17]。青藤堿作為青風(fēng)藤的主要提取物，既能明顯減輕家兔腎炎模型的炎癥反應(yīng)，也能抑制花生四烯酸導(dǎo)致的血小板凝聚，減少脂質(zhì)過氧化物的生成，進而減少尿蛋白，延緩腎病進展[18]。水蛭的主要有效成分為水蛭素，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、拮抗血小板聚集的作用，能通過改善血液高凝、高黏狀態(tài)而降低尿蛋白，保護腎功能[19-20]。黃芪可有效降低尿蛋白，大劑量黃芪注射液能使IMN大鼠的24 h-UTP降低達(dá)52.4%[21]。此外，黃芪與當(dāng)歸合用還可調(diào)節(jié)血脂、降低血黏度、抑制腎臟纖維化[22-23]。尚偉慶[24]經(jīng)臨床觀察證實，黃芪當(dāng)歸合劑可通過降低IL-1、TNF-α等炎性因子水平，減輕腎病綜合征微炎癥狀態(tài)，進而減少尿蛋白，提高血Alb儲備。

本研究顯示，藤草勝濕湯治療IMN安全有效，無明顯毒副作用，既能明顯減少中危組IMN患者尿蛋白，提高血漿Alb水平，又能有效改善血液流變學(xué)、血脂指標(biāo)。然而，本研究目前尚缺乏遠(yuǎn)期療效觀察，還需進一步進行多中心、高質(zhì)量、大樣本的研究以證實其臨床療效。