陸怡?周芳芳?羅群

【摘要】抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）相關性血管炎常累及肺腎等器官，該文報道1例ANCA相關性腎小球腎炎（ANCA-GN）合并IgG4相關性腎小管間質性腎炎（IgG4-TIN）病例，患者為51歲男性，以發(fā)熱伴咳嗽起病，伴尿量減少，蛋白尿、血尿不明顯，其血清學髓過氧化物酶滴度明顯升高、核周型ANCA陽性，IgG4輕度升高（腎上腺皮質激素使用后），腎臟病理學檢查示有毛細血管袢斷裂、皺縮伴新月體形成，腎間質可見較多淋巴細胞、漿細胞浸潤伴輕度纖維化，免疫組織化學染色漿細胞顯示以IgG+及IgG4+漿細胞為主，存在ANCA-GN合并IgG4-TIN可能，予抗感染、抗血管炎及血漿置換后患者病情好轉出院。該例的診治提示，對于不典型ANCA-GN患者如無明顯血尿、蛋白尿、尿量減少等表現，需檢測血清IgG4，病理上需注意觀察有無IgG4-TIN特征性改變;對于臨床上高度可疑的IgG4-TIN患者，還需同時排查IgG4所致的其他臟器改變，基線血清IgG4水平是IgG4相關性疾病活動、預測復發(fā)的標志物。

【關鍵詞】抗中性粒細胞胞質抗體;腎小球腎炎;免疫球蛋白G4;間質性腎炎

ANCA-associated glomerulonephritis complicated with IgG4-related tubulointerstitial nephritis： one case report Lu Yi， Zhou Fangfang， Luo Qun. Department of Nephrology， Hwa Mei Hospital， University of Chinese Academy of Sciences， Ningbo 315000， China

Corresponding author， Zhou Fangfang， E-mail： nbzff83@ 163. com

【Absract】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis constantly affects the lung， kidney and other organs. In this article， one case of ANCA-associated glomerulonephritis （ANCA-GN） complicated with IgG4-related tubulointerstitial nephritis （TIN） was reported. The 51-year-old male patient initially developed fever complicated with cough， decreased urine volume and insignificant proteinuria and hematuria. He presented with evident increase in the titer of serological myeloperoxidase， positive perinuclear ANCA and slight increase in IgG4 （after the administration of adrenocortical hormone）. Renal pathological examination showed the signs of capillary loop breakage， shrinking accompanied by crescent formation. A large quantity of lymphocytes and plasma cell infiltration complicated with mild fibrosis were found in the renal interstitium. Immunohistochemical staining revealed that IgG+ and IgG4+ plasma cells were the dominant plasma cells. The possibility of ANCA-GN complicated with IgG4-TIN was considered. After anti-infection， anti-vasculitis and plasma exchange， the patient was discharged from hospital. The diagnosis and treatment of this case suggested that for atypical ANCA-GN patients without obvious hematuria， proteinuria or decreased urine volume， serum IgG4 level should be detected. Pathologically， the characteristic changes of IgG4-TIN should be intimately observed. For clinically highly suspicious IgG4-TIN patients， the changes in other organs caused by IgG4 should be monitored simultaneously. The baseline serum level of IgG4 is a marker of IgG4-related disease activity and predicting recurrence.

【Key words】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody;Glomerulonephritis;Immunoglobulin G4;

Tubulointerstitial nephritis

抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）相關性血管炎常累及肺腎等器官，主要累及腎小球時稱為ANCA相關性腎小球腎炎（ANCA-GN）。IgG4相關性腎?。↖gG4-RKD）是一種自身免疫介導的炎性纖維化疾病， 主要表現為腎小管間質性腎炎（TIN），腎小管間質炎癥細胞浸潤、萎縮、纖維化[1]。ANCA-GN合并IgG4-TIN目前相關報道較少。為此，筆者總結報道1例ANCA-GN合并 IgG4-TIN患者的診治過程，結合文獻探討2種疾病并發(fā)存在的可能機制及關系，并由該病例提出反思與啟發(fā)。

病例資料

一、主訴與病史

患者男，51歲。因反復發(fā)熱咳嗽1個月于2020年3月7日收入我院腎內科。1個月前患者無明顯誘因出現發(fā)熱，自測體溫37.8 ℃，伴少許干咳，無咯血，無泡沫尿、血尿，患者未予重視未就診。1個月以來患者仍反復發(fā)熱，體溫波動在37～38 ℃，咳嗽較前加重，于當地醫(yī)院就診考慮“病毒性肺炎”，具體診治不詳，治療后患者上述癥狀未見明顯緩解。2020年2月25日患者乘復工大巴至寧波，仍有發(fā)熱、咳嗽，體溫最高達39.2℃，并伴尿量減少，于當地醫(yī)院就診，查胸部CT，結果示雙肺多發(fā)炎癥。考慮“肺部感染”予比阿培南聯合莫西沙星抗炎治療，住院期間查ANCA陽性，考慮“血管炎可能”，遂來我院急診留院觀察（因疫情期間需排除新型冠狀病毒肺炎后轉入我科）。留觀期間（2020年3月1日至7日）患者上述癥狀仍存在，最高體溫38.5℃，24 h尿量1100 ～ 2150 ml，先后予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星抗感染及甲潑尼龍對癥治療。為求進一步診治，擬“ANCA-GN”收住入院。患者的既往史、個人史、家族史無特殊。

二、體格檢查

體溫36.6℃，脈搏110次/分，呼吸18次/分，

血壓149/99 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志

清晰，咽不紅，扁桃體不大，心、肺、腹部檢查均未見明顯異常，雙下肢無水腫，神經系統(tǒng)無異常。

三、實驗室及輔助檢查

血常規(guī)：血紅蛋白98 g/L，紅細胞3.13×1012/L，白細胞14.87×109/L，血小板385×109/L。ESR 100.0 mm/h，CRP 234.5 mg/L。血清肌酐512 μmol/L，白蛋白23 g/L，球蛋白45.6 g/L。髓過氧化物酶（MPO）> 300 AU/ml，蛋白酶3（PR3）3.33 AU/ml，

血清IgG4 1.69 g/L。血清核周型ANCA（pANCA，+），抗血清抗腎小球基膜（GBM）抗體（-），IgG、IgA、IgM、C1q、C3、C4均正常。腫瘤全套：鐵蛋白975.1 μg/L，癌抗原12 573.60 kU/L。痰培養(yǎng)及藥敏試驗結果均正常。尿常規(guī)：蛋白（-），鏡檢紅細胞（-），尿白蛋白與肌酐比值（ACR）10.9 mg/g， 血κ/λ比值為1.84，尿κ/λ比值為1.33。雙腎B超：右腎107 mm×52 mm×47 mm，左腎109 mm×51 mm×53 mm，雙腎形態(tài)正常，皮髓質分界清，集合系統(tǒng)未見明顯分離。胸部CT：雙肺較廣泛支氣管血管束周圍炎癥，傾向氣道來源播散，見圖1A。 心電圖、 UCG、血管B超、鼻咽部CT均正常。入院診斷：①ANCA相關性血管炎，ANCA-GN;②高血壓;③肺部感染。

四、腎臟活組織檢查（活檢）病理結果

光鏡見5個腎小球，其中2個腎小球球性硬化，余3個腎小球中可見1個細胞性新月體形成，其內毛細血管襻斷裂、皺縮，其余腎小球系膜細胞和基質輕度增生，無明顯嗜復紅蛋白沉積，基底膜無明顯增厚。腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，部分腎小管管腔擴張，上皮細胞脫落，刷毛緣消失，個別腎小管萎縮，腎間質可見較多淋巴細胞、漿細胞浸潤伴輕度纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄，未見小動脈管壁的纖維素樣壞死，見圖2A～D。由于該例腎間質可見較多以淋巴細胞、漿細胞為主的炎癥細胞浸潤，建議加做免疫組化IgG、IgG4排除IgG4-TIN。免疫熒光IgG、IgA、IgM、C3、C1q、纖維蛋白原、白蛋白、κ輕鏈、λ輕鏈均為（-）。免疫組織化學染色（免疫組化）：腎間質灶狀細胞IgG（+），IgG4陽性細胞數 > 10個/高倍視野，同一視野下IgG4+/IgG+細胞比例> 40%，見圖2E、F;腎間質多灶狀淋巴細胞CD3（+），腎間質灶狀淋巴細胞CD20（+），腎間質灶狀漿細胞CD38（+），腎間質小灶狀細胞CD68（+），腎間質小灶狀細胞MPO（+）。病理診斷：部分腎小球硬化（2/5），其余腎小球輕度系膜增生伴個別腎小球新月體形成，未見免疫復合物沉積，結合臨床，考慮為ANCA相關性血管炎腎損傷。經外院專家會診，考慮ANCA-GN合并IgG4-TIN。

五、治療過程

入院后予患者甲潑尼龍80 mg 靜脈滴注每日1次免疫抑制治療，3月9日加予環(huán)磷酰胺0.8 g 靜脈滴注，哌拉西林他唑巴坦鈉靜脈滴注抗感染。3月16日至19日予甲潑尼龍500 mg沖擊治療3 d，后改予足量腎上腺皮質激素（激素）?；颊咦≡浩陂g尿量未見明顯減少，為（1577±250）ml/24 h。3月17日至22日 患者出現痰中帶血絲，伴發(fā)熱，體溫37.8℃，伴活動后氣急，雙下肢水腫加重，尿量1350 ml/24 h。3月21日復查胸部CT：①雙肺較廣泛支氣管血管束周圍炎癥，較前進展;②新見右側胸腔少量積液，見圖1B。遂于3月24日開始隔日行血漿置換7次，治療后患者上述癥狀明顯緩解，各項實驗室指標恢復正常，血清MPO抗體滴度173 AU/ml，PR3 < 2.00 AU/ml; 血清IgG4 0.672 g/L，患者治療過程中的實驗室檢查指標變化見圖3。4月21日復查胸部CT，與3月21日的結果對比，雙肺肺泡滲出性病變，較前吸收好轉，見圖1C。2020年4月28日患者病情好轉出院。隨訪至撰稿日，該患者于2020年11月10日門診復查MPO-ANCA轉陰（因患者經濟拮據，且MPO-ANCA滴度需自費外送，故未復查MPO-ANCA滴度），最后一次門診隨訪為2021年2月24日，血清肌酐173 μmol/L，白蛋白42 g/L，球蛋白28.2 g/L，無咳嗽、咯血、尿量減少等不適癥狀，未見病情復發(fā)。

討論

本例ANCA-GN合并IgG4-TIN患者具有以下特點：①中年男性，發(fā)熱伴咳嗽起病，累及肺、腎，腎臟表現為急進性腎炎、急性腎衰竭，伴貧血、低蛋白血癥、高球蛋白血癥、輕度高血壓，但尿量減少，蛋白尿、血尿不明顯;②血清學MPO滴度明顯升高、pANCA陽性，IgG4輕度升高（激素使用后）;③腎臟病理學檢查示有毛細血管袢斷裂、皺縮伴新月體形成，無明顯免疫沉積物，腎間質可見較多淋巴細胞、漿細胞浸潤伴輕度纖維化，免疫組化染色漿細胞顯示以IgG+及IgG4+漿細胞為主，>10個/高倍視野，存在ANCA-GN合并IgG4-TIN可能;④按血管炎方案治療有效。

近年來對于ANCA-GN合并IgG4-TIN的病例報道日益增多，但其發(fā)病機制以及兩者關系仍尚不明確。筆者對既往發(fā)表的18例ANCA-GN合并IgG4-TIN的個案及系列報道進行總結分析，歐洲患者多為肉芽腫性多血管炎（GPA）合并IgG4相關性疾?。↖gG4-RD），占78%，腎臟受累較少，占22%。患者多需要激素聯合免疫抑制劑治療，中位隨訪49.8個月，10例（56%）ANCA相關性血管炎（AAV）復發(fā)，5例（28%）IgG4-RD復發(fā)[2]。在國內，Li等[3]觀察了2個中心、19例ANCA-GN合并IgG4-TIN患者，結果顯示該類患者在臨床上血尿少見，即使在嚴重腎小球損傷的病例，區(qū)別于典型的ANCA-GN;多數合并患者病理上表現為局灶型或新月體型ANCA-GN;在疾病復發(fā)上合并組與單純ANCA-GN組比較差異并無統(tǒng)計學意義;對其中10例患者檢測血清MPO-ANCA IgG亞型，其IgG1-MPO-ANCA 陽性率在合并患者中更低，IgG4-MPO-ANCA陽性更高 （但組間比較差異無統(tǒng)計學意義）。研究推測，合并IgG4-RD可能是ANCA-GN的特殊類型，也可能IgG4-RD觸發(fā)ANCA-GN。國內Ma等[4]對10例ANCA-GN合并IgG4-TIN患者的回顧性研究顯示，與單純ANCA-GN患者相比，合并IgG4-TIN患者具有更高的血嗜酸性粒細胞、球蛋白、IgG 和IgE水平，這在ANCA-GN中并不常見。IgG4和IgE都是輔助性T細胞2（Th2）細胞因子產生的結果，說明合并IgG4-TIN患者存在與Th2細胞相關的病理基礎（顯微鏡下多動脈炎和GPA以Th1和Th17細胞為主）;在腎臟病理的免疫熒光上發(fā)現合并IgG4-TIN患者腎小球系膜有IgG4和MPO共同沉積，提示IgG4+漿細胞可在腎臟沉積，并產生IgG4亞型抗體激活中性粒細胞誘導炎癥反應。該研究同時檢測患者血清MPO-ANCA IgG亞型，結果顯示合并患者IgG4-MPO-ANCA水平更高。既往有研究者也發(fā)現從GPA患者血清中分離的IgG4-PR3-ANCA可通過結合FcγRⅡa/Ⅲb受體或其他未識別的細胞表面分子，激活中性粒細胞[5]。進一步提示ANCA IgG4亞型在合并患者中的病理作用。另外，Ma等[4]發(fā)現合并患者血清補體C1q無顯著變化，補體因子Bb和甘露聚糖結合凝集素（MBL）均升高，提示補體旁路途徑及MBL途徑激活（AAV激活補體旁路途徑;IgG4-RD激活補體經典途徑及MBL途徑），推測合并患者可能存在著不同的補體激活途徑。值得注意的是：血清IgG4水平升高并非IgG4-RD所特有。Yoo等[6]回顧性研究46例血清IgG4 升高的AAV患者，無一例患者在組織學上可診斷為IgG4-RD，且研究發(fā)現血清IgG4與AAV活動/炎癥指標相關。

另外，組織IgG4+漿細胞增多也并非IgG4-RD所特有。其他多種疾病包括AAV、干燥綜合征、炎癥性腸病、類風濕關節(jié)炎、原發(fā)性硬化性膽管炎和多中心型Castleman病、惡性腫瘤等均可導致組織IgG4+漿細胞增多[7]。Houghton等[8]連續(xù)觀察100例腎活檢患者，11例患者> 10個IgG4+漿細胞/高倍視野，其中5例為ANCA-GN。這5例ANCA-GN與另外11例IgG4+漿細胞0～5個/高倍視野的ANCA-GN患者在臨床及病理上并無差異。因此在病理鑒別上，有學者指出有別于其他疾病IgG4+漿細胞的散在灶狀分布，IgG4+漿細胞在IgG4-RD的組織中多表現為密集均一分布，其數量也往往>100個/高倍視野，有助于IgG4-TIN診斷[8]。

目前對于IgG4-TIN診斷標準的討論仍在繼續(xù)，日本腎臟學會年會的診斷標準認為組織內的IgG4+漿細胞計數及IgG4+/IgG+細胞比例升高僅可作為次要標準，主要標準還依賴其組織病理學特征，如大量淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎。診斷標準相對嚴格，但容易漏診。美國梅奧診所標準診斷可不包括組織病理學特征，診斷相對寬松，容易發(fā)現早期或不典型病變，但同時容易誤診[9]。

對本例ANCA-GN合并IgG4-TIN患者的反思與啟發(fā)如下：①對于不典型ANCA-GN如無明顯血尿、蛋白尿、尿量減少的患者，需檢測血清IgG4，病理上需注意觀察有無IgG4-TIN特征性改變。②對于臨床上高度可疑的IgG4-TIN患者，還需同時排查IgG4所致的其他臟器改變如腮腺、胰腺、淚腺、腹膜后腔和淋巴結等，行腎臟MRI觀察是否存在低信號結節(jié)影。③治療上按照ANCA-GN治療，但該類患者的臨床預后，復發(fā)情況還需今后的觀察。④目前ANCA-GN尚無明確的可用于監(jiān)測疾病活動、復發(fā)的標志物，而基線血清IgG4水平是IgG4-RD活動、預測復發(fā)的標志物。有研究顯示，IgG4/IgG RNA可預測GPA活動及復發(fā)，那么血清IgG4或GPA/MPO-IgG4亞型能否作為潛在的AAV的標志物[10-11]？⑤該疾病是ANCA-GN的特殊類型還是ANCA-GN繼發(fā)IgG4-TIN抑或是IgG4-RD觸發(fā)ANCA-GN，其內在機制還有待我們繼續(xù)研究。

致謝 衷心感謝廣州金域醫(yī)學檢驗中心王林主治醫(yī)師對本文病理方面提供的幫助。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-01-14）

（本文編輯：林燕薇）