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      水凝膠應(yīng)用在關(guān)節(jié)損傷中的意義和進(jìn)展

      2021-06-23 11:45:42郭明宇徐林
      嶺南現(xiàn)代臨床外科 2021年2期
      關(guān)鍵詞:軟骨凝膠支架

      郭明宇,徐林

      水凝膠是具有網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)的高分子親水性材料,吸水后體積會(huì)顯著膨脹。水凝膠具有較好的生物力學(xué)作用,通過(guò)改性[1]可以制備更多具有優(yōu)良特性的生物材料,例如合成具有“8”字形結(jié)構(gòu)[2]的滑動(dòng)輪水凝膠,這類水凝膠的抗應(yīng)力的特性適合用作關(guān)節(jié)隔離支撐材料。水凝膠的多孔結(jié)構(gòu)可以貯存藥物并緩慢釋放,例如在關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥治療關(guān)節(jié)軟骨的局部病變。本文主要介紹水凝膠的發(fā)展、性能、應(yīng)用以及在關(guān)節(jié)慢性運(yùn)動(dòng)損傷中的研究現(xiàn)狀和應(yīng)用前景。

      1 水凝膠的研究進(jìn)展

      1.1 發(fā)展演變

      從Wichterle和Lim首次研究甲基丙烯酸β-羥乙酯(2-Hydroxyethyl methacrylate,HEMA)優(yōu)良的性能開(kāi)始,到Nagarsekar等[3]通過(guò)生物合成法合成出類彈性蛋白聚合物(elastin-like polypeptides,ELPS)水凝膠時(shí)期,再到Cappello等[4]研究了類絲蛋白聚合(silk-elastin-like-protein,SELP)與組織的生物相容性。這些研究都發(fā)現(xiàn)了水凝膠具備優(yōu)良的特性,近年來(lái),有關(guān)水凝膠的制備工藝和理化性質(zhì)的研究十分活躍,Bahcecioglu等[5]人發(fā)現(xiàn)使用含有聚乙酸丙酯水凝膠的細(xì)胞支架有利于促進(jìn)體外半月板再生。

      1.2 水凝膠分類

      水凝膠按照材料來(lái)源[6]、交聯(lián)方式[7]、對(duì)外界刺激的響應(yīng)情況[8]等可以進(jìn)行不同的分類(見(jiàn)表1)。

      根據(jù)材料來(lái)源的不同可以分為天然水凝膠及合成水凝膠;根據(jù)水凝膠交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)鍵合機(jī)理不同可分為物理水凝膠和化學(xué)水凝膠;根據(jù)對(duì)外界環(huán)境刺激的響應(yīng)程度,可分為傳統(tǒng)水凝膠和智能水凝膠,如偶氮苯分子[9]可以在光刺激下結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,丙烯酰胺基偶氮苯單體與丙烯酸共聚形成的水凝膠可以同時(shí)對(duì)環(huán)境中的pH值與光刺激產(chǎn)生響應(yīng),發(fā)生體積的變化。

      表1 水凝膠的分類

      1.3 水凝膠的制備

      水凝膠的制備關(guān)鍵在于交聯(lián)高分子的形成。物理制備方法是通過(guò)外力或環(huán)境條件改變,如氫鍵配位鍵、靜電耦合等方式形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu),物理水凝膠具有獨(dú)特的性質(zhì),但自身穩(wěn)定性較差,例如江明等[10]人發(fā)現(xiàn)通過(guò)控制溫度可以合成分聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物水凝膠;化學(xué)水凝膠的制備是通過(guò)產(chǎn)生化學(xué)鍵的方式形成三維網(wǎng)絡(luò)聚合物,制備過(guò)程決定了其穩(wěn)定性比物理水凝膠高,因此也被稱為永久性水凝膠。例如Kou等[11]使用具有較好電化學(xué)穩(wěn)定性和離子傳導(dǎo)性的材料單體合成聚硝基丙基酸酯水凝膠。隨著材料學(xué)的快速發(fā)展,新型水凝膠的制備不再是單純的物理、化學(xué)制備,而是在微觀層面上對(duì)材料分子進(jìn)行交聯(lián)、修飾,制備過(guò)程包括物理、化學(xué)甚至生物酶聯(lián)等方法,制備出的水凝膠不僅結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生物相容性好,還能夠與外界刺激產(chǎn)生響應(yīng)。Ossipova等[12]以透明質(zhì)酸為原料,通過(guò)巰基修飾與多種耦聯(lián)方式合成的鄰硝基芐基的連接體水凝膠可用作多種藥物的前體,控制光照條件可以改變其藥物釋放效率。

      2 水凝膠的性能

      2.1 生物相容性

      生物相容性通常指生物材料與植入環(huán)境之間的相互作用,分為生物安全性與生物功能性。要求植入類材料不能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的排斥反應(yīng),對(duì)機(jī)體自身功能有幫助。細(xì)胞間粘附分子(cell adhesion molecules,CAM)[13]是細(xì)胞表面控制和促進(jìn)與其他細(xì)胞相互作用的分子,天然水凝膠對(duì)CAM影響較小,合成水凝膠生物相容性相對(duì)較差,但通過(guò)改變本身材料種類及交聯(lián)方式可提高生物相容性。例如,利用靜電紡絲技術(shù)制備殼聚糖-明膠仿生支架[14]可以顯著提高生物相容性。

      2.2 物理特性

      2.2.1 結(jié)構(gòu)強(qiáng)度 天然水凝膠交聯(lián)鏈段分布不均,網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)力學(xué)性能較差,一般水凝膠的斷裂能在10-1-100 J/m2左右[15]。通過(guò)人工合成制造高強(qiáng)度水凝膠,如使用納米蒙脫土等材料制造納米水凝膠,Okumura等[16]將利用α-環(huán)糊精(CD)制造滑動(dòng)輪水凝膠等?;瑒?dòng)輪水凝膠由數(shù)個(gè)環(huán)糊精分子[17]構(gòu)成的可滑動(dòng)“8”字形交聯(lián)結(jié)構(gòu),受力時(shí)各鏈段相互滑動(dòng)維持平衡起到滑輪效應(yīng)[18]具有強(qiáng)大的抗應(yīng)力效果,將其浸泡水中10 h以上形狀不變而質(zhì)量可溶脹45倍以上,最大可拉伸為原長(zhǎng)度的24倍,因此適合用作關(guān)節(jié)隔離支撐材料。

      2.2.2 溫敏性 溫敏性材料能夠感知環(huán)境溫度變化而改變自身性質(zhì)。溫度變化時(shí),水凝膠鏈段上的親水、疏水集團(tuán)與水分子之間氫鍵作用會(huì)發(fā)生變化,兩者相互競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致分子鏈在無(wú)規(guī)線團(tuán)與卷球狀之間轉(zhuǎn)變,例如線性聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)[19],在溫度較低時(shí),聚合物的親水作用使溶質(zhì)在水中均勻分布形成溶液,當(dāng)溫度升高至32℃時(shí),疏水作用大于親水作用,形成凝膠狀。

      3 水凝膠在關(guān)節(jié)軟骨損傷中的應(yīng)用

      關(guān)節(jié)軟骨指覆蓋于關(guān)節(jié)連接處表面,由軟骨細(xì)胞、膠原、基質(zhì)等物質(zhì)組成,起到緩沖及潤(rùn)滑作用的透明軟骨[20]。關(guān)節(jié)軟骨在關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)中主要起到緩沖及分散壓力的作用[21],與關(guān)節(jié)囊分泌的滑液對(duì)潤(rùn)滑關(guān)節(jié),減輕磨損起到重要的作用。

      3.1 水凝膠細(xì)胞支架在組織工程中的應(yīng)用

      關(guān)節(jié)軟骨相對(duì)孤立,缺乏血運(yùn),受損后難以自愈,組織工程的發(fā)展為關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)提供了較好的契機(jī)。通過(guò)組織工程修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的關(guān)鍵在于選取合適的種子細(xì)胞、細(xì)胞因子及細(xì)胞支架,細(xì)胞支架材料需要為種子細(xì)胞提供接近關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)[22]的生長(zhǎng)環(huán)境,這類材料要有較高孔隙率的物理形態(tài)[23]能夠?yàn)榉N子細(xì)胞提供分化增殖微環(huán)境。水凝膠類材料不僅具備上述條件,而且整合能力[24]良好。水凝膠植入物的生物相容性越好,與宿主組織結(jié)合完整性就越好,新生軟骨與宿主軟骨相似程度就越高。水凝膠高分子生物支架除了具備營(yíng)養(yǎng),便于細(xì)胞-支架黏附[25],生物相容性等基本屬性外,特殊的加工方式能使水凝膠具備足夠的強(qiáng)度,在一定應(yīng)力下依然能維持自身結(jié)構(gòu)的完整性,在關(guān)節(jié)這類受力較大的部位應(yīng)用前景較好。

      組織工程支架通常分為預(yù)塑形多孔支架材料與可注射性材料。前者強(qiáng)度較大,但設(shè)計(jì)與手術(shù)相對(duì)困難;后者易于操作,手術(shù)損傷小但本身強(qiáng)度較低,無(wú)法用作受力較大部位的修復(fù)。水凝膠的生物降解是指水凝膠在生物體內(nèi)伴隨組織細(xì)胞的生長(zhǎng)通過(guò)水解,酶解等途徑不斷排出,直到自身組織修復(fù)完成的過(guò)程。水凝膠降解受到交聯(lián)程度,交聯(lián)方式及包埋細(xì)胞的種類等因素的影響,降解速度需要與細(xì)胞合成分泌細(xì)胞外基質(zhì)的速度相適應(yīng)。

      水凝膠細(xì)胞支架修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷的思路是針對(duì)軟骨缺損的面積大小,選取合適的種子細(xì)胞,在體外擴(kuò)增后與支架結(jié)合,移植到軟骨缺損的部位。解光越等[26]選擇人臍帶Wharton膠來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)作為種子細(xì)胞,復(fù)合藻酸鈉水凝膠(Alg)作為細(xì)胞支架嘗試修復(fù)兔關(guān)節(jié)軟骨,實(shí)驗(yàn)證明Alg+MSCs組明顯優(yōu)于其他對(duì)照組。Stark等[27]嘗試將軟骨細(xì)胞種植在膠原基水凝膠上面,發(fā)現(xiàn)能夠提高軟骨細(xì)胞的活性。Silverman等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)纖維蛋白凝膠可以促進(jìn)軟骨生長(zhǎng)。

      3.2 水凝膠藥物載體在關(guān)節(jié)軟骨病變中的應(yīng)用

      傳統(tǒng)的給藥途徑受藥物半衰期的影響波動(dòng)性較大。一般的藥物的釋放體系是載體與藥物制成一定劑型,在藥物起效的濃度下緩慢地釋放,從而維持有效的藥物濃度。目前在藥物緩釋方面研究較多的是DDS系統(tǒng)(經(jīng)植入性藥物傳送系統(tǒng))[29],該系統(tǒng)是由儲(chǔ)存藥物、控制釋放速度、驅(qū)動(dòng)釋放3部分組成,適用于需要維持一定的藥物濃度的給藥系統(tǒng),如肝癌患者的化療藥物治療等。

      水凝膠具備多層次、多尺度的微細(xì)結(jié)構(gòu)以及良好的親水性,吸收大量水分子后體積膨脹數(shù)倍,水分子包裹在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中使得水凝膠具有了一種流體的性質(zhì),適合于作為大分子藥物的控釋材料[3]。水凝膠藥物載體在緩釋的同時(shí)還可以保護(hù)蛋白分子不受外界有害因素的干擾,應(yīng)用于上述DDS系統(tǒng)對(duì)藥物緩釋有較大意義。

      類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)[30]是一種好發(fā)于手足小關(guān)節(jié)滑膜的自身免疫疾病,以軟骨與骨破壞為主。以兩親性聚合物溫敏性水凝膠結(jié)合甲氨蝶呤[31],在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可以起到短期內(nèi)庫(kù)存藥物并緩釋,有助于減少頻繁給藥帶給患者的痛苦并降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

      骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種好發(fā)于全身承重關(guān)節(jié)的退行性病變[32],以關(guān)節(jié)軟骨破壞為主要表現(xiàn)。骨關(guān)節(jié)內(nèi)(intra-articular,IA)給藥[33]通過(guò)選取具有良好安全性、生物相容性、可控釋放性等優(yōu)良特性的水凝膠載體[34],將含有藥物的載體通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)注射的方式注入靶關(guān)節(jié),達(dá)到高效的局部給藥[35]的效果。醫(yī)師還可以改變關(guān)節(jié)局部溫度或磁場(chǎng)等外界因素來(lái)調(diào)整水凝膠載體與藥物分子間的親和程度,從而控制藥物的釋放速度的作用來(lái)減輕藥物反應(yīng)。

      Matsuzaki等[36]研究發(fā)現(xiàn),雷帕霉素-膠束(rapamycin-micelles-hydrogels)單位時(shí)間內(nèi)藥物釋放率要低于對(duì)照組,說(shuō)明這類水凝膠藥物載體具有緩釋性;KANG等[37]通過(guò)形成共價(jià)鍵的方式合成HA/PEG/KGN水凝膠,實(shí)驗(yàn)證明這類水凝膠藥物載體具有保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨延緩病情進(jìn)展的作用。

      4 水凝膠在關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的應(yīng)用

      關(guān)節(jié)置換可以提高術(shù)后生活質(zhì)量,但手術(shù)不可避免會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)產(chǎn)生損傷,引起術(shù)后出血、疼痛,假體無(wú)菌性松動(dòng)、負(fù)重界面磨損嚴(yán)重等一系列問(wèn)題,為解決上述問(wèn)題需要在術(shù)后應(yīng)用鎮(zhèn)痛、止血藥物以及關(guān)節(jié)隔離支撐類材料來(lái)延長(zhǎng)人工假體的使用時(shí)間。

      4.1 關(guān)節(jié)置換術(shù)后止血

      關(guān)節(jié)手術(shù)損傷較大,術(shù)中、術(shù)后容易出現(xiàn)失血較多的問(wèn)題,時(shí)利軍等[38]發(fā)現(xiàn)在局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸[39]、腎上腺素、止血凝膠等藥物混合制成的“雞尾酒”制劑可以有效降低出血。Aggarwal等[40]發(fā)現(xiàn)富含血小板血漿(platelet-rich plasm)與凝血酶及鈣離子結(jié)合形成的PRP凝膠能夠在減少術(shù)后出血的同時(shí)加快損傷組織的恢復(fù)。

      4.2 關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛

      選擇性COX-2抑制劑類藥物通過(guò)阻止致炎前列腺素的生成達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛的作用,在低疼痛刺激下,患者能夠積極地完成關(guān)節(jié)功能鍛煉促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。通過(guò)將選擇性COX-2抑制劑類藥物分子與水凝膠藥物載體相結(jié)合,再將其注入關(guān)節(jié)腔中去起到長(zhǎng)效抑制疼痛的效果,因?yàn)樗z載體可以緩慢地釋放藥物,可以起到長(zhǎng)時(shí)間術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果。

      4.3 降低關(guān)節(jié)置換假體摩擦

      關(guān)節(jié)置換后的人工關(guān)節(jié)假體缺乏關(guān)節(jié)軟骨,缺乏正常膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)具有的緩沖和潤(rùn)滑能力。Kamata等[41]科學(xué)家報(bào)道了使用聚乙二醇(PEG)改性制成水凝膠,其多孔、穩(wěn)定的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)特性適合儲(chǔ)存并緩慢地釋放關(guān)節(jié)液,使關(guān)節(jié)假體具有低摩擦,磨損低的良好性能。Gong等[42]研究發(fā)現(xiàn),在負(fù)載存在的情況下,水凝膠網(wǎng)格體系中的水會(huì)分散到表面,增加潤(rùn)滑層的厚度減少摩擦,因此水凝膠用作填充劑可以有效減少摩擦,降低損耗。

      5 問(wèn)題及不足

      目前大多數(shù)水凝膠材料仍處于研究階段,大多技術(shù)不成熟。我國(guó)對(duì)水凝膠在關(guān)節(jié)慢性運(yùn)動(dòng)損傷與生物工程方面的研究較少。水凝膠在生物工程領(lǐng)域研究涉及生物工程、分子化學(xué)、材料學(xué)等多個(gè)學(xué)科,研究層面需要深入到組織細(xì)胞、分子層面,為實(shí)現(xiàn)水凝膠的臨床應(yīng)用需要多學(xué)科的理論支持,如何將多學(xué)科的理論方法應(yīng)用于特定的水凝膠材料并解決相關(guān)問(wèn)題是目前亟需解決的問(wèn)題。

      天然水凝膠與合成水凝膠在生物相容性與機(jī)械強(qiáng)度方面各具優(yōu)劣,應(yīng)用于關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)的水凝膠應(yīng)當(dāng)同時(shí)具備較高的機(jī)械強(qiáng)度與良好的生物相容性,如何制備兼具上述優(yōu)點(diǎn)并且性質(zhì)穩(wěn)定的水凝膠是目前亟需解決的問(wèn)題。

      6 總結(jié)與展望

      本文回顧研究了各種水凝膠的發(fā)展、分類及自身特性,詳細(xì)闡述了不同關(guān)節(jié)慢性運(yùn)動(dòng)損傷情況下水凝膠的應(yīng)用情況。未來(lái)的工作重心在于,進(jìn)一步提高應(yīng)用于關(guān)節(jié)損傷修復(fù)水凝膠系統(tǒng)的穩(wěn)定性,水凝膠材料需要具備一定的機(jī)械強(qiáng)度,才能夠抵抗關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的剪切力作用。應(yīng)用于支架材料的水凝膠除了具有營(yíng)養(yǎng),生物相容性,利于細(xì)胞黏附等特性外,還要具備一定的智能性,便于注射及微創(chuàng)操作。現(xiàn)有的水凝膠材料無(wú)法具備上述的全部?jī)?yōu)勢(shì),隨著各種新材料的不斷研發(fā),會(huì)有更多優(yōu)良性質(zhì)的水凝膠材料應(yīng)用在關(guān)節(jié)慢性運(yùn)動(dòng)損傷的治療中。

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