ABCB4基因突變相關(guān)肝硬化誤診為Wilson病1例報(bào)告

華 磊，孫 權(quán)，許文彬，張 龍，王共強(qiáng)

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，合肥 230061;2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科，合肥 230031

1 病例資料

患者男性，48歲，因“檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，肝硬化5年”于2019年8月7日入院?；颊咴?014年體檢發(fā)現(xiàn)“谷酰轉(zhuǎn)肽酶”異常升高，肝臟B超提示“肝硬化”，當(dāng)時(shí)未訴不適，給予“護(hù)肝”治療，肝酶指標(biāo)未恢復(fù)正常?；颊咭驘o明顯不適癥狀，此后未積極求診、治療。2019年7月初，患者出現(xiàn)鞏膜及皮膚黃染，于當(dāng)?shù)啬炒髮W(xué)附屬醫(yī)院就診，實(shí)驗(yàn)室檢查提示：WBC 2.57×109/L，PLT 52×109/L；肝功能異常：TBil 67 μmol/L，DBil 33.2 μmol/L，ALT 58 U/L，AST 86 U/L，GGT 180 U/L，TP 54.8 g/L，Alb 31.1 g/L；血氨升高(123 μmol/L)；凝血指標(biāo)異常：凝血酶原時(shí)間19.5 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.66，活化部分凝血酶時(shí)間51.9 s，纖維蛋白原1.6 g/L，凝血酶時(shí)間21.2 s；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒指標(biāo)均陰性，自身免疫性肝炎抗體陰性。腹部磁共振平掃、增強(qiáng)及磁共振胰膽管造影示：肝硬化，門靜脈高壓(脾大，食管胃底靜脈曲張)，腹水及膽囊結(jié)石；肝細(xì)胞病理示：較符合自身免疫性肝炎(輕型)。初步診斷為自身免疫性肝炎，肝硬化失代償期。使用糖皮質(zhì)激素治療后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)無好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)銅藍(lán)蛋白輕微減低(193 mg/L，參考值220～550 mg/L)，24 h尿銅升高(218 μg/24 h，參考值<100 μg/24 h)。診斷考慮為Wilson病，被推薦至本院進(jìn)一步診治。

患者入院無食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、黑便等表現(xiàn)。體檢：慢性肝病面容，雙側(cè)鞏膜及全身皮膚黃染，面、頸部見數(shù)枚蜘蛛痣，無皮膚、黏膜瘀斑及新鮮出血點(diǎn)，腹部平軟，未見腹壁靜脈曲張，壓痛(-)，Murphy征(-)，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音(-)，雙下肢不腫。神經(jīng)系統(tǒng)體檢未見異常?；颊邿o肝炎病史及血吸蟲病史，否認(rèn)藥毒物接觸史，無飲酒及吸煙史，無家族遺傳病病史。入院檢查，肝功能異常：TBA 117.7 μmol/L，TBil 63 μmol/L，DBil 38.3 μmol/L，ALT 69 U/L，AST 97 U/L，GGT 274 U/L，膽堿酯酶2251 U/L，TP 59.2 g/L，Alb 34.2 g/L，血氨72 μg/L。肝纖維化指標(biāo)明顯升高：透明質(zhì)酸970.22 ng/ml，Ⅳ型膠原322.52ng/ml。銅生化各項(xiàng)指標(biāo)均正常：銅藍(lán)蛋白229.2 mg/L，銅氧化酶0.317 OD，血清銅12.52 μmol/L。兩次檢測(cè)24 h尿銅輕微升高：分別為110.43、122.98 μg/24 h；小便量為2.47 L、2.61 L。裂隙燈檢查示角膜K-F環(huán)(-)。腹部彩超結(jié)果提示：肝硬化，膽囊炎，膽囊結(jié)石，脾大，腹水陰性?；颊咭愿斡不Т鷥斊诒憩F(xiàn)為主，初步診斷為肝硬化失代償期(Child-Pugh B級(jí))，病因診斷考慮遺傳代謝性疾病。患者無遺傳性疾病家族史，復(fù)查銅生化結(jié)果正常，角膜K-F環(huán)(-)，僅24 h尿銅輕度升高，因此Wilson病診斷證據(jù)不足。治療上暫時(shí)給予“護(hù)肝、改善膽紅素循環(huán)、降血氨”等，待明確病因診斷后，進(jìn)一步針對(duì)病因治療。對(duì)癥治療10余天后，患者黃疸加深，復(fù)查肝功能結(jié)果提示膽汁淤積加重并出現(xiàn)“膽酶分離”傾向(TBA 338.2 μmol/L，TBil 65.7 μmol/L，DBil 43.4 μmol/L，ALT 40 U/L，AST 62 U/L，GGT 207 U/L，TP 55.7 g/L，Alb 32.0 g/L)。與患者及其親屬溝通并取得知情同意后，行肝硬化相關(guān)遺傳代謝性疾病基因篩查。結(jié)果顯示：ABCB4基因第6號(hào)外顯子雜合突變(圖1)，ATP7B基因無突變。最終明確診斷為ABCB4基因突變相關(guān)肝膽病所致肝硬化。給予熊去氧膽酸治療，患者病情仍進(jìn)行性加重，2個(gè)月后患者出現(xiàn)大量胸腹水，擬進(jìn)一步行肝移植治療。

注：c.430C>T∶p.R144*，編碼區(qū)第 430 號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶，導(dǎo)致第 144 號(hào)氨基酸由精氨酸變異為終止，為無義突變。

2 討論

ABCB4(ATP-binding cassette, sub-family B, member 4)基因位于人類第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂(7q21.1)，分布于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜，編碼MDR3蛋白，MDR3蛋白可以將磷脂從毛細(xì)膽管膜雙分子層內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到外側(cè)，與膽汁酸鹽和膽固醇形成混合微粒，增強(qiáng)膽固醇的溶解，在正常膽汁排泄中起重要作用。當(dāng)ABCB4基因突變時(shí)，MDR3蛋白表達(dá)減少，膽汁中磷脂減少，膽固醇溶解降低，形成結(jié)晶析出[1]。另外，由于膽汁中磷脂減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于膽鹽毒性作用下而產(chǎn)生持續(xù)性炎癥和纖維增生，從而導(dǎo)致纖維化[2]。ABCB4基因突變形式多變，可引起進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型、低磷脂相關(guān)性膽石癥、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、慢性膽管病和成人膽汁纖維化/肝硬化等疾病[3]。約34%不明原因的成人膽汁淤積患者檢測(cè)到ABCB4雜合突變，并可導(dǎo)致明顯肝纖維化，但大部分患者無膽道癥狀[4]。早期使用熊去氧膽酸治療可改善膽汁淤積并延緩纖維化進(jìn)程，改善預(yù)后[5]。

Wilson病為ATP7B基因突變所致的銅代謝障礙性常染色體隱性遺傳疾病，以肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)等器官組織受累為主。ABCB4基因突變相關(guān)疾病及Wilson病均是遺傳代謝性疾病導(dǎo)致肝硬化的重要病因。ABCB4基因突變引起銅過載及肝硬化誤診為Wilson病的病例鮮有報(bào)道。Shneider等[6]報(bào)道了1例2歲女性兒童肝硬化患者誤診為Wilson病的病例，患者銅藍(lán)蛋白為28 mg/dl，肝臟銅含量高達(dá)248 mg/g干重，起初診斷考慮為Wilson病，基因檢測(cè)確定系A(chǔ)BCB4突變所致膽汁淤積性肝硬化，另外該患者對(duì)熊去氧膽酸治療反應(yīng)良好也印證該病診斷。

健康人中，銅離子主要經(jīng)過膽道排泄，銅藍(lán)蛋白系銅離子排泄運(yùn)載體，在Wilson病患者中，ATP7B基因突變引起銅藍(lán)蛋白表達(dá)顯著減少，導(dǎo)致銅離子經(jīng)膽道排泄明顯減少，進(jìn)而肝臟中淤積的銅離子大量增加，經(jīng)尿液排泄銅離子亦顯著增多[7]。肝臟中銅及銅關(guān)聯(lián)蛋白積聚現(xiàn)象在膽汁淤積性慢性肝病中可以出現(xiàn)[8]。27%～54%成人不明原因膽汁淤積患者中，存在已知的基因突變[9]，ABCB4突變相關(guān)疾病主要導(dǎo)致膽汁淤積，膽鹽排泄不暢，因此可以引起肝臟及尿銅含量升高。

本例患者早期僅表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)異常，影像學(xué)提示肝硬化，無明顯膽汁淤積癥狀表現(xiàn)，待出現(xiàn)明顯黃疸時(shí)，檢查發(fā)現(xiàn)銅藍(lán)蛋白減低，24 h尿銅增高，因此被誤診為Wilson病。起初膽汁淤積未引起重視，治療過程中TBA快速上升，提示膽汁淤積加重，但由膽汁淤積引起銅代謝障礙在臨床中極少被觀察到，相關(guān)疾病很少引起臨床醫(yī)師重視，因而容易導(dǎo)致ABCB4突變相關(guān)疾病與Wilson病誤診。由此可見，依據(jù)銅超載相關(guān)指標(biāo)，如根據(jù)肝銅質(zhì)量增加，尿銅含量增加等條件診斷Wilson病存在誤診的可能。臨床工作中，對(duì)于不明原因的肝臟病變，若銅藍(lán)蛋白和/或銅氧化酶減低，24 h尿銅升高，則多提示為Wilson病。伴有神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系癥狀，角膜K-F環(huán)，相關(guān)家族史以及ATP7B基因檢測(cè)等可為明確診斷提供更充分的依據(jù)。排除Wilson病診斷后，需考慮膽汁淤積性肝病的可能，排除常見的膽汁淤積病因(如原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病等)后，可進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)基因篩查，需重點(diǎn)關(guān)注ABCB4基因突變相關(guān)疾病，有助于明確病因診斷[10]。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：華磊負(fù)責(zé)資料收集、分析及撰寫論文；孫權(quán)、許文彬、張龍參與收集資料，提供意見及修改論文；王共強(qiáng)負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。