章家超，張震生，陳平平，唐 榮，曾勇超，李奇釗

海南省人民醫(yī)院 肝膽胰外科，?？?570100

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，有超過半數(shù)的肝癌新發(fā)病例及死亡病例發(fā)生在我國[1]，大多數(shù)肝癌起病隱匿、進(jìn)展速度快、早期無特異性癥狀往往被人們所忽視，大約70%的原發(fā)性肝癌患者初診時已是中晚期，從而失去根治性手術(shù)機(jī)會，大大降低了生存期及生活質(zhì)量[2-3]。

1 病例資料

患者男性，58歲，2015年3月因原發(fā)性肝癌(圖1)入本院，有乙型肝炎“小三陽”病史10余年，于2007年HBsAg陰轉(zhuǎn)。2015年3月8日在全麻下行開腹肝右后葉切除術(shù)，病理(圖2)提示:中分化肝細(xì)胞癌。2015年12月25日行預(yù)防性經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)。2016年11月2日行腹部CT(圖3、4)示：肝右葉前段及肝左葉低密度灶及肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)并肺轉(zhuǎn)移，于2016年11月22日行TACE，并建議患者口服索拉非尼控制病情進(jìn)展，患者拒絕。2016年12月28日胸、腹部CT(圖5)示：左肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前增大，肝右葉前段及肝左葉低密度灶?；颊哂?017年2月開始口服索拉非尼，2017年3月30日胸腹部CT(圖6)示:左肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前明顯減少、縮小。肝左葉斑片狀異常密度影，較前增大。因影像學(xué)檢查提示目前肝內(nèi)及肺內(nèi)腫瘤穩(wěn)定，未見明顯進(jìn)展，繼續(xù)口服索拉非尼行靶向治療。2018年3月15日復(fù)查胸、腹部CT(圖7)示:肺轉(zhuǎn)移灶消失。肝左葉斑片狀異常密度影，較前稍增大，考慮復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶?；颊咦蟾握嘉贿M(jìn)行性增大合并AFP升高明顯，綜合考慮肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，于2018年3月26日行腹腔鏡下左肝外葉切除術(shù)，術(shù)后病理：中分化肝細(xì)胞癌(圖8)。2018年12月24日胸、腹部CT示：左肺下葉少許類結(jié)節(jié)及條索灶，截止至2021年4月患者仍無瘤生存且AFP正常。

2 討論

本例患者肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)合并肺部轉(zhuǎn)移行綜合治療后無瘤生存至今約3年，雖獲得了良好治療效果，但仍有一些疑問：(1)原HBsAg陽性轉(zhuǎn)為陰性的肝癌患者是否仍需抗病毒治療？(2)肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移影如何選擇治療手段？

注：a，病灶平掃期表現(xiàn)為低密度；b，動脈期出現(xiàn)不均勻強化； c，靜脈期呈低密度；d，平衡期呈低密度灶，部分呈等密度。圖1 2015年3月6日上腹部CT

注：中分化肝細(xì)胞癌(當(dāng)時未行免疫組化)。圖2 2015年3月8日術(shù)后病理

慢性HBV感染的主要表現(xiàn)形式包括慢性乙型肝炎及HBV DNA攜帶者，HBsAg陽性的患者容易通過常規(guī)的檢測手段發(fā)現(xiàn)，而HBsAg陰性的患者則因為試劑敏感度以及儀器限制等多種因素不易被發(fā)現(xiàn)，目前隨著高靈敏PCR的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)許多HBsAg陰性患者的血液以及肝組織中仍有HBV DNA持續(xù)低水平存[4]存在，這種狀態(tài)被定義為隱匿性HBV感染。在李曉明[5]的研究中發(fā)現(xiàn)180例原發(fā)性肝癌患者中有39例表現(xiàn)為隱匿性HBV感染，發(fā)生率超過2成，同時也發(fā)現(xiàn)相較于HBsAg陽性的患者，隱匿性HBV感染者其肝臟腫瘤分期更晚、瘤體也更大且肝臟功能破壞也更為劇烈，這表明隱匿性HBV感染與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切，需要引起高度重視。在國際以及國內(nèi)的很多診療指南都將HBsAg陰性作為抗HBV治療的終點，但是隨著研究的逐漸深入發(fā)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)后肝功能及肝硬化情況并未緩解，甚至陰轉(zhuǎn)后多年仍發(fā)生肝細(xì)胞癌，可見HBsAg陰轉(zhuǎn)并非是抗HBV治療的終點，國內(nèi)有專家認(rèn)為對于確定既往存在HBV感染的肝癌患者即使HBsAg陰轉(zhuǎn)也需終身抗病毒治療。

注：a，復(fù)發(fā)病灶平掃期呈低密度灶(箭頭處)；b，動脈期未見明顯強化(箭頭小)；c，靜脈期未見強化(箭頭處)；d，平衡期未見強化，呈低密度灶(箭頭處)。

注：a，右肺轉(zhuǎn)移灶(箭頭處)；b右肺轉(zhuǎn)移灶(箭頭處)；c，縱膈窗右肺轉(zhuǎn)移灶(箭頭處)；d，縱膈窗右肺轉(zhuǎn)移灶(箭頭處)。

注：a，轉(zhuǎn)移灶較前增大(箭頭處)；b轉(zhuǎn)移灶較前增大(箭頭處)；c，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量增多(箭頭處)；d，左肝病灶未見明顯改變。

注：a，轉(zhuǎn)移灶較用藥前縮小(箭頭處)；b，部分轉(zhuǎn)移灶消失或明顯縮小(箭頭處)；c，左肝病灶無改變；d，肝臟病灶無改變。

注：a，右肺病灶基本消失不見(箭頭處)；b，左肝病灶增大并呈低密度(箭頭處)；c，增強期出現(xiàn)不均勻強化(箭頭處)；d，靜脈期仍有輕度強化(箭頭處)。

注：中分化肝細(xì)胞性肝癌，GPC-3(+)、AFP(+)、CK19(+)、Ki-67(+,約5%)、CD34示毛細(xì)血管化、CD10(-)。

肝癌術(shù)后肝內(nèi)或肝外復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者術(shù)后病死率升高的主要原因，對于肝內(nèi)復(fù)發(fā)伴有肝外轉(zhuǎn)移的患者多采取TACE、靶向治療、免疫治療、細(xì)胞生物治療等較為保守的治療方案，甚至將肝癌肝外轉(zhuǎn)移視做任何治療的禁忌證。肺是肝癌肝外轉(zhuǎn)移最常見的部位，甚至達(dá)到了整個肝外轉(zhuǎn)移部位的50%，一旦發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移將導(dǎo)致患者生存期嚴(yán)重縮短，同時也給治療造成了很大難度，也有研究[6-7]顯示如對此種類型的患者進(jìn)行有效的治療可以顯著延長生存期。本例患者采用了分子靶向藥物索拉非尼治療，但目前對于索拉非尼治療肝癌肺部轉(zhuǎn)移存在一定的分歧，在馮躍等[8]的研究中發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療肝癌肺轉(zhuǎn)移是安全、有效的, 積極控制肝臟原發(fā)灶和肺部轉(zhuǎn)移瘤可延長患者生存時間，另有研究[9]通過對口服索拉非尼的肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的對比研究發(fā)現(xiàn)并不能延長其生存期。因此對于肝癌肝外轉(zhuǎn)移或可嘗試索拉非尼等靶向藥物治療，并根據(jù)治療效果決定是否更換靶向藥物。

近年來隨著影像學(xué)檢查的方法的革新以及外科手術(shù)理念、手術(shù)切除技術(shù)以及圍手術(shù)期護(hù)理的改進(jìn)，逐漸有學(xué)者認(rèn)為對于嚴(yán)格篩查后的肝外孤立轉(zhuǎn)移灶合并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的可手術(shù)患者行積極的外科治療是可行的，相關(guān)研究[10]也證實對于孤立肝外轉(zhuǎn)移的患者行外科手術(shù)治療能夠有效的延長生存期。多中心研究顯示復(fù)發(fā)性肝癌再手術(shù)的平均生存時間明顯優(yōu)于非手術(shù)治療，其手術(shù)病死率以及并發(fā)癥發(fā)生率與首次手術(shù)相當(dāng)[11-12]，但是復(fù)發(fā)肝癌能夠再次手術(shù)切除者不到30%[13]，因此對于能夠再次手術(shù)切除的復(fù)發(fā)肝癌患者應(yīng)盡量選擇手術(shù)再次切除，但因患者既往行一次或多次肝切除術(shù)或肝硬化等因素，需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，目前肝癌復(fù)發(fā)再次手術(shù)切除尚無具體的指南或標(biāo)準(zhǔn)，但是主要原則基本一致[14]：肝功能Child-Pugh評分A級、剩余肝體積充足、單發(fā)腫瘤或僅局限于一葉或一肝段內(nèi)的多發(fā)結(jié)節(jié), 不伴肝門主要血管及膽管侵犯，其手術(shù)方式需考慮腫瘤的大小、位置、與血管關(guān)系等因素，在力保完整切除腫瘤的前提下保留更多的肝組織。對于復(fù)發(fā)肝癌合并肺部轉(zhuǎn)移，周信達(dá)[15]發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)后數(shù)年出現(xiàn)的單個肺轉(zhuǎn)移行切除治療可取得很好地治療效果，并且特意強調(diào)了“遠(yuǎn)期出現(xiàn)”及“單個肺轉(zhuǎn)移”這兩點，其中“單個”尤為重要，對于多個肺轉(zhuǎn)移灶即使再手術(shù)也無法將轉(zhuǎn)移灶切除干凈。

總之，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的治療個體差異較大，如果通過手術(shù)可以清除病灶的，原則上仍以手術(shù)切除為首選，當(dāng)然隨著索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼等靶向藥物以及相關(guān)免疫治療藥物的批準(zhǔn)、上市，肝癌最終的治療效果尚有待驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：章家超負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；張震生負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；陳平平、唐榮、曾勇超、李奇釗參與修改論文。