張佳思 譚方方 袁嘉 符剛 阮潛瑛 姜盛 黎詩(shī)琦 錢程

CAR-T是指嵌合性抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T 細(xì)胞。CAR-T治療是通過(guò)對(duì)來(lái)源于患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾后得到CAR-T細(xì)胞，然后在體外進(jìn)行培養(yǎng)、增殖，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而特異性地識(shí)別并殺滅腫瘤細(xì)胞的一種新型的細(xì)胞免疫治療方法[1]。本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)于2016年8月～2019年12月對(duì)45例難治、復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病患者實(shí)施了CD19靶點(diǎn)的CAR-T治療。21例患者行CAR-T治療后均出現(xiàn)了不同程度的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS），又稱細(xì)胞因子風(fēng)暴并發(fā)癥[2-4]，其中10例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的CRS及CAR-T相關(guān)性腦病綜合征（CAR-T Cell related encephalopathy syndrome，CRES）又稱腦風(fēng)暴[2，5-7]?，F(xiàn)將我們對(duì)這10例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥患者的護(hù)理情況報(bào)告如下，供將要開(kāi)展此項(xiàng)工作的同行參考。

臨床資料

1 一般資料 輸注CAR-T細(xì)胞后出現(xiàn)嚴(yán)重CRS及CRES的10例患者中，男6例、女4例，平均年齡19.80歲，診斷均為急性淋巴細(xì)胞白血病。7例患者經(jīng)過(guò)8～10個(gè)療程的聯(lián)合化療后出現(xiàn)2次以上復(fù)發(fā)；3例患者經(jīng)過(guò)4個(gè)療程的聯(lián)合化療后均未獲得完全緩解，骨髓原始＋幼稚細(xì)胞比例均在40%以上，全部患者均符合該項(xiàng)治療的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：急（慢）性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤等CD-19陽(yáng)性的B細(xì)胞惡性腫瘤，兩個(gè)療程聯(lián)合化療均未獲得緩解或緩解后又復(fù)發(fā)，無(wú)嚴(yán)重心肺肝腎疾病及其他腫瘤性疾病，年齡2～75歲，性別不限；排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)細(xì)胞因子過(guò)敏，未控制的活動(dòng)性感染，需全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)疾病，既往接受過(guò)其他基因治療者，急慢性移植物抗宿主病，T細(xì)胞抑制劑治療者，1年內(nèi)參加過(guò)其他臨床研究。

2 主要臨床表現(xiàn) 持續(xù)高熱、頭痛、頻繁短暫全身抽搐、球結(jié)膜水腫、意識(shí)（語(yǔ)言）障礙、瞳孔改變、呼吸困難、低血壓；少數(shù)伴有全身肌肉酸痛、惡心、噴射性嘔吐等。

3 治療過(guò)程 10例患者均按嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)入組后，采集外周靜脈血液60～80 mL進(jìn)行分離提取T細(xì)胞。利用基因工程技術(shù)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行加工修飾，使其具有表達(dá)嵌合抗原的受體，即制備成了能特異識(shí)別并殺滅腫瘤細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞；再對(duì)該細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增；達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)輸入患者體內(nèi)。患者在接受CAR-T細(xì)胞輸注前5～10天需進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除性的化療即預(yù)處理：于-5、-4、-3、-2天，氟達(dá)拉濱25 mg/m2；-2天增加環(huán)磷酰胺900 mg/m2；化療結(jié)束后間隔2天，待化療藥物代謝后再予CAR-T細(xì)胞輸入[8]。輸入后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)積極給予冰毯儀等物理及藥物降溫；細(xì)胞因子拮抗劑（托珠單抗注射液）、糖皮質(zhì)激素等藥物靜脈輸注[2，5-7]；如持續(xù)高熱或IL-6＞1 750 ng/L盡早實(shí)施血漿置換[9，10]；積極糾正低氧血癥及低血壓等處理。

4 結(jié)果 10例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的患者經(jīng)過(guò)積極救治護(hù)理后，8例患者均正常出院，隨訪：半年內(nèi)骨髓均處于完全緩解，其中5例患者完全緩解維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年以上，除出現(xiàn)B細(xì)胞缺乏之外未出現(xiàn)其他明顯異常，一般狀態(tài)良好；2例患者因家屬放棄治療中途自動(dòng)出院，后失訪。所有患者護(hù)理質(zhì)量合格率及患者滿意度均為100%，無(wú)護(hù)理并發(fā)癥發(fā)生。

護(hù)理過(guò)程

1 CAR-T細(xì)胞輸注的護(hù)理

1.1 輸注前評(píng)估：責(zé)任護(hù)士對(duì)患者進(jìn)行全面的評(píng)估：意識(shí)狀態(tài)、計(jì)算力、定向力、全身各系統(tǒng)有無(wú)疼痛、不適等異常表現(xiàn)；腫瘤負(fù)荷、輔助檢查結(jié)果、心理狀態(tài)等，以利于與輸注后的相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行早期鑒別。

1.2 藥品器材準(zhǔn)備：床旁備監(jiān)護(hù)儀、急救車、嚴(yán)重CRS并發(fā)癥搶救首選藥物（重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體即托珠單抗，至少備10支，40 mg/支），糖皮質(zhì)激素類藥；選用科學(xué)、規(guī)范、安全的輸注裝置：采用一次性螺口式輸血器與中心靜脈導(dǎo)管（去除輸液接頭）連接進(jìn)行CAR-T細(xì)胞輸注。通過(guò)查閱文獻(xiàn)[11-13]CAR-T細(xì)胞的體積約等同于T淋巴細(xì)胞體積，直徑約15～20 μm，而輸血器的過(guò)濾網(wǎng)孔徑為170～260 μm。因此該輸注裝置可完全確保CAR-T細(xì)胞的順利輸入，同時(shí)可避免CAR-T細(xì)胞液輸注中發(fā)生滲出及阻塞，影響治療效果及造成經(jīng)濟(jì)損失。

1.3 輸注過(guò)程中的注意事項(xiàng)：至少經(jīng)兩名醫(yī)護(hù)人員共同查對(duì)相關(guān)信息無(wú)誤后再輸注，遵醫(yī)囑給予抗過(guò)敏藥物（10%葡萄糖酸鈣或鹽酸異丙嗪），持續(xù)體溫、心電、血壓、呼吸、氧飽和度監(jiān)測(cè)；輸注全程醫(yī)護(hù)均共同床旁守護(hù)、嚴(yán)密觀察。輸注前將細(xì)胞液輕輕地充分搖勻，輸注過(guò)程中每5～10 min將儲(chǔ)細(xì)胞液袋輕輕搖晃，指端輕彈輸血器的滴壺和管路，避免細(xì)胞凝聚、粘附于管壁，保持輸注通暢。為降低CRS并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生的程度，如果患者的腫瘤負(fù)荷高，可將總輸入量控制在（3～8）×106/kg體重，分3天進(jìn)行，分別輸注總劑量的10%、30%、60%[14]控制好輸注速度：開(kāi)始緩慢滴注15～20滴/分，觀察15～20 min患者無(wú)任何不適可調(diào)至20～40滴/分，100 mL細(xì)胞液在1小時(shí)內(nèi)輸完。

2 CAR-T細(xì)胞輸注后的護(hù)理

2.1 建立CAR-T細(xì)胞輸注后并發(fā)癥的評(píng)估體系：對(duì)CAR-T治療患者固定專人實(shí)施醫(yī)護(hù)一體化的責(zé)任制整體護(hù)理模式，建立了CAR-T治療患者并發(fā)癥專項(xiàng)評(píng)估表、醫(yī)護(hù)溝通微信群，在CAR-T細(xì)胞輸注前1天及輸注后2周內(nèi)每班責(zé)任護(hù)士需對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。主要評(píng)估內(nèi)容包括：體溫、血壓、呼吸、氧飽和度；有無(wú)呼吸困難、紫紺、全身肌肉疼痛、胃腸道癥狀；意識(shí)及瞳孔、語(yǔ)言交流及思維反應(yīng)情況；有無(wú)頭痛、視物模糊、噴射性嘔吐癥狀；有無(wú)抽搐發(fā)作及抽搐發(fā)作前兆表現(xiàn)（注意力降低、反應(yīng)遲鈍、表情淡漠或緊張，四肢肌張力增強(qiáng)）；細(xì)胞因子（IL-6）、C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)的情況。發(fā)現(xiàn)任何異常及時(shí)與各級(jí)醫(yī)生進(jìn)行溝通交流，若患者出現(xiàn)發(fā)熱，需及時(shí)評(píng)估發(fā)熱的原因，以便于早發(fā)現(xiàn)、早救治嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 CAR-T細(xì)胞輸注后嚴(yán)重并發(fā)癥的觀察

2.2.1 嚴(yán)密觀察嚴(yán)重CRS表現(xiàn)：CRS主要臨床表現(xiàn)及分級(jí)：LEE DW等人[15]及美國(guó)國(guó)家癌癥中心CTCAE4.0版[16]修定的適用于CAR-T細(xì)胞治療所致CRS的分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)表1。

表1 兩種CRS分級(jí)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

本組10例患者均在接受CAR-T細(xì)胞輸注后3～5 d開(kāi)始出現(xiàn)CRS 3級(jí)（重度），最早表現(xiàn)是發(fā)熱，體溫均＞38℃持續(xù)3天以上，其中4例患者體溫最高達(dá)到41℃，通過(guò)物理、藥物降溫后可暫時(shí)下降至39℃以下，高熱持續(xù)3～7 d；伴有低氧血癥（PO2＜90%）、低血壓、呼吸困難、全身肌肉疼痛、胃腸道不適等表現(xiàn)，均符合嚴(yán)重CRS的判斷標(biāo)準(zhǔn)[2、5-7、15-16]。

2.2.2 密切觀察CRES表現(xiàn)：CRES主要表現(xiàn)及分級(jí)[5-7]見(jiàn)表2 。

表2 CRES主要表現(xiàn)及分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)

本組患者接受CAR-T細(xì)胞輸注后，其中6例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重CRS后1～2天出現(xiàn)CRES表現(xiàn)，4例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重CRS癥狀同時(shí)出現(xiàn)CRES，主要表現(xiàn)為中毒性腦病癥狀：頭痛、意識(shí)及語(yǔ)言障礙（其中1例患者出現(xiàn)失語(yǔ)3天）、視物模糊、流淚、閉眼困難、球結(jié)膜水腫、雙側(cè)瞳孔不等大或散大或縮小、噴射性嘔吐、頻繁短暫的抽搐；抽搐發(fā)作前患者突然注意力降低、反應(yīng)遲鈍、表情淡漠或緊張，四肢肌張力增強(qiáng)；抽搐發(fā)作時(shí)意識(shí)喪失、心率加快、血壓升高、呼吸減慢或暫停、牙關(guān)緊閉及大小便失禁，每次抽搐持續(xù)時(shí)間約1～3 min可自行暫時(shí)緩解。

2.2.3 每日檢測(cè)細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白：當(dāng)白介素-6（IL-6）≥1 750 ng/L（正常值0～7 ng/L），C反應(yīng)蛋白＞200 mg/L（正常值0～8 mg/L），伴有中高熱（體溫＞38.5℃）持續(xù)3天、低血壓或低氧血癥者符合嚴(yán)重CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，5-7，15-16]。本組10例患者均符合嚴(yán)重CRS及CRES的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 出現(xiàn)嚴(yán)重CRS、CRES的護(hù)理措施

2.3.1 持續(xù)高熱的護(hù)理：對(duì)持續(xù)高熱者需結(jié)合血常規(guī)、IL-6、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)與感染進(jìn)行鑒別。如出現(xiàn)嚴(yán)重CRS者予體溫檢測(cè)儀進(jìn)行持續(xù)體溫監(jiān)測(cè)及心率、血壓、氧飽和度的監(jiān)測(cè)。積極實(shí)施物理及藥物降溫：持續(xù)高熱（體溫＞40℃）者睡冰毯儀[14，17]，冰毯初始溫度設(shè)置為36℃～37℃，根據(jù)患者體溫變化每隔1 h下調(diào)冰毯溫度1℃，使用過(guò)程中防止凍傷；大血管處局部予自制冰袋冷敷，采用15℃左右20%鹽水填充于橡膠密閉袋中，制作簡(jiǎn)易鹽水冰袋降溫，頭戴冰帽[18]。遵醫(yī)囑予布洛芬混懸液8～10 mL口服，及時(shí)輸注托珠單抗注射液、慎用糖皮質(zhì)激素，在患者可能有生命危險(xiǎn)時(shí)可使用糖皮質(zhì)激素靜脈滴注[17]。協(xié)助患者多飲水，加強(qiáng)患者口服及靜脈營(yíng)養(yǎng)的支持治療。本組10例患者出現(xiàn)持續(xù)高熱經(jīng)及時(shí)采取上述物理及藥物降溫后，體溫均能降至39.0℃以下，8例患者5～7天體溫均完全恢復(fù)正常。

2.3.2 出現(xiàn)嚴(yán)重CRES的護(hù)理措施：采用CRES分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)的10分評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)2級(jí)（評(píng)分3～6分）CRES的患者床旁備負(fù)壓吸引用物、開(kāi)口器、壓舌板、舌鉗、氣管切開(kāi)包等急救物品；及時(shí)予中流量吸氧3～4 L/min；一旦出現(xiàn)意識(shí)喪失、抽搐發(fā)作、牙關(guān)緊閉，立即將患者平臥、頭偏向一側(cè)、開(kāi)口器打開(kāi)口腔、將紗布纏繞于筷子端并塞入患者上下臼齒之間避免舌咬傷、及時(shí)吸出口鼻腔分泌物，保持呼吸道通暢；如患者抽搐頻繁發(fā)作時(shí)予四肢及身體保護(hù)性約束，使用床欄，避免發(fā)生墜床等意外傷害[19]；對(duì)球結(jié)膜水腫、閉眼困難的患者，予生理鹽水紗布覆蓋眼部，保持室內(nèi)安靜、光線柔和、治療及護(hù)理操作盡量集中進(jìn)行、動(dòng)作輕柔，避免外界各種不良刺激。遵醫(yī)囑使用地西泮，苯巴比妥藥物鎮(zhèn)靜，及時(shí)控制抽搐頻繁發(fā)作；及時(shí)應(yīng)用脫水、利尿劑降低顱內(nèi)壓。對(duì)4例出現(xiàn)嚴(yán)重CRES患者經(jīng)上述積極救治后癥狀均緩解，未出現(xiàn)其它任何傷害。

2.3.3 血漿置換的護(hù)理：對(duì)CAR-T細(xì)胞輸注后出現(xiàn)嚴(yán)重CRS、CRES患者，實(shí)施血漿置換術(shù)可以清除體內(nèi)的細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，有效抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，可改善患者的臨床癥狀及預(yù)后，保護(hù)患者心、肝、腎、腦等重要器官功能[9，10]。護(hù)理需及時(shí)建立安全有效的血管通路，確保血漿置換盡早順利進(jìn)行?？刂浦脫Q速度，避免速度過(guò)快引起低血容量。密切觀察血漿置換常見(jiàn)的不良反應(yīng)： 低血壓、低鈣血癥、出凝血異常等。本組中8例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重CRS、CRES時(shí)通過(guò)及時(shí)早期行血漿置換術(shù)后嚴(yán)重CRS、CRES的臨床癥狀及相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)均得到了明顯改善。

2.3.4 低氧血癥及低血壓的護(hù)理：低氧血癥伴呼吸困難患者：予坐位或半臥位休息，持續(xù)吸氧，根據(jù)缺氧程度予不同的氧流量；注意呼吸道粘膜的濕化，及時(shí)清除呼吸道內(nèi)的分泌物，防止痰液結(jié)痂阻塞，保持呼吸道通暢，對(duì)嚴(yán)重低氧血癥必要時(shí)行氣管插管，使用呼吸機(jī)進(jìn)行人工機(jī)械輔助通氣。低血壓患者予絕對(duì)臥床休息，床上大小便；快速補(bǔ)充血容量；在患者出汗多時(shí)，及時(shí)補(bǔ)液以補(bǔ)充電解質(zhì)，防止低血容量性休克；遵醫(yī)囑給予靜脈升壓藥。本組10例患者經(jīng)上述處理后，8例患者的血氧飽和度、血壓均恢復(fù)到正常值。

2.3.5 積極做好保護(hù)性隔離：檢測(cè)患者白細(xì)胞及分類情況，當(dāng)白細(xì)胞低下時(shí)，患者易發(fā)生微生物感染導(dǎo)致高熱，并與嚴(yán)重CRS引起的高熱可同時(shí)出現(xiàn)，加重患者的傷害，也可能影響對(duì)CRS的早期判斷。因此對(duì)白細(xì)胞低下患者需積極做好各項(xiàng)保護(hù)性隔離措施：安置患者在單人潔凈房間、層流床或?qū)恿鞑》績(jī)?nèi)，控制人員進(jìn)入，嚴(yán)格實(shí)施各項(xiàng)消毒措施等，以避免感染引起高熱加重患者CRS的表現(xiàn)；若感染引起的高熱，遵醫(yī)囑及時(shí)使用抗生素控制感染。

3 心理護(hù)理 該治療的對(duì)象主要是復(fù)發(fā)難治的白血病患者，經(jīng)歷了反復(fù)多次放、化療對(duì)身體的傷害及經(jīng)濟(jì)上的痛苦，因此很容易出現(xiàn)抑郁、焦慮的心理問(wèn)題。此項(xiàng)治療又是國(guó)內(nèi)外新開(kāi)展的技術(shù)，其療效、并發(fā)癥均不確定，所以患者及家屬可能對(duì)治療產(chǎn)生一些疑惑或期望值過(guò)高，從而出現(xiàn)緊張、焦慮情緒，因此在治療過(guò)程中需密切觀察患者的情緒變化。應(yīng)用 “自評(píng)焦慮量表SAS”及“自評(píng)抑郁量表SDS”進(jìn)行評(píng)估，對(duì)有心理問(wèn)題患者及時(shí)予“正念減壓療法”進(jìn)行心理干預(yù)[20]；加強(qiáng)與患者的交流溝通，建立融洽的護(hù)患關(guān)系，列舉國(guó)內(nèi)外已經(jīng)治療成功的案例，幫助患者增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心。

4 健康教育 用通俗易懂的語(yǔ)言耐心向患者及家屬講解：什么是CAR-T治療、該項(xiàng)治療的現(xiàn)狀如何、治療過(guò)程及相關(guān)注意事項(xiàng)、患者及家屬需如何配合以取得更好的治療效果、出院后的注意事項(xiàng)及隨訪等。讓患者及家屬充分了解治療過(guò)程及注意事項(xiàng)，以主動(dòng)積極配合治療護(hù)理，并能減輕或消除其焦慮、緊張等不良情緒，以取得更好的治療效果。

討 論

CAR-T治療是血液腫瘤治療領(lǐng)域的重大創(chuàng)新及最前沿技術(shù)[21，22]。其技術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)高，并發(fā)癥較嚴(yán)重，如對(duì)并發(fā)癥的早期觀察、識(shí)別、處理不及時(shí)，可能影響治療效果，甚至危及患者生命。因此在整個(gè)治療過(guò)程中，護(hù)士需主動(dòng)積極密切觀察患者有無(wú)各項(xiàng)并發(fā)癥尤其嚴(yán)重并發(fā)癥CRS、CRES的早期表現(xiàn)，如有無(wú)發(fā)熱、血壓改變、意識(shí)改變、語(yǔ)言表情變化、C反應(yīng)蛋白及IL-6的變化等。對(duì)上述情況的變化能及時(shí)識(shí)別，主動(dòng)積極做好各項(xiàng)救治準(zhǔn)備，變被動(dòng)執(zhí)行醫(yī)囑為積極主動(dòng)配合：高熱持續(xù)者能及時(shí)實(shí)施物理或藥物降溫、血漿置換的護(hù)理、CRES的護(hù)理等，特別是在CRS及CRES早期積極實(shí)施血漿置換、托珠單抗靜脈滴注，能明顯減輕并發(fā)癥的危害、減輕患者痛苦，保障更好的治療效果。但CAR-T治療的臨床效果及并發(fā)癥尤其是嚴(yán)重并發(fā)癥的救治、護(hù)理方法目前仍在探索中，治療護(hù)理的臨床病例數(shù)較少，經(jīng)驗(yàn)還需不斷積累，方法還需不斷探究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突