罕見病領(lǐng)域研究現(xiàn)狀與趨勢分析

賀彩紅，蔣琬姿，張麗雯，阮梅花，周紅文，于建榮

罕見病領(lǐng)域研究現(xiàn)狀與趨勢分析

賀彩紅1,3，蔣琬姿2，張麗雯1，阮梅花1，周紅文2，于建榮1,3

1. 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所，上海 200031 2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210029 3. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

罕見病是指發(fā)病率極低的疾病。目前全球約有8000多種罕見病。罕見病的有效防治是建設(shè)“健康中國”的重要組成部分。本文分析了全球罕見病領(lǐng)域研究態(tài)勢及藥物研發(fā)概況。結(jié)果表明，受政策和技術(shù)推動，罕見病領(lǐng)域研究呈快速增長趨勢；研究熱點(diǎn)主要包括罕見病突變基因的鑒定與治療；技術(shù)開發(fā)重點(diǎn)主要包括罕見病藥物研發(fā)、基因治療病毒載體開發(fā)、罕見病診斷與管理系統(tǒng)構(gòu)建；以肌萎縮性側(cè)索硬化和多系統(tǒng)萎縮為代表的神經(jīng)系統(tǒng)罕見病及以鐮狀細(xì)胞病為代表的血液系統(tǒng)罕見病是重要的研究對象；藥物研發(fā)方面，截至2020年12月28日，已有880個(gè)藥物上市，還有大量藥物處于臨床前階段。往往一項(xiàng)罕見病技術(shù)和藥物的開發(fā)可推廣至多種疾病甚至常見病的治療。隨著政策支持和基因編輯等新興技術(shù)的發(fā)展，將有越來越多的罕見病可以實(shí)現(xiàn)早診斷、早干預(yù)甚至被治愈，患者生活質(zhì)量有望得到提升。

罕見?。谎芯楷F(xiàn)狀；藥物研發(fā)

罕見病是指發(fā)病率極低、很少見的疾病。世界各國對罕見病的定義不盡相同，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰的疾病或病變[1]。目前全球約有8000多種罕見疾病的記錄[2]。罕見病病種多、患者少、市場需求少、研發(fā)成本高，導(dǎo)致較少制藥企業(yè)關(guān)注罕見病治療藥物的研發(fā)[3]，因此治療罕見病的藥物被稱為孤兒藥(orphan drug)。

據(jù)WHO預(yù)測，我國罕見病目前總患病人數(shù)約為2000萬[4]。罕見病具有病情嚴(yán)重、診斷困難、誤診率高、可治愈率低等特點(diǎn)，是國家需要重視及亟待攻克的領(lǐng)域之一，近年來逐漸受到社會的認(rèn)識和關(guān)注，獲得我國政府一系列政策支持。2019年，中國《罕見病診療指南(2019年版)》《消除罕見病患兒診斷壁壘調(diào)查結(jié)果和建議報(bào)告》相繼發(fā)布，為121種罕見病診療提供依據(jù)；同年，國家衛(wèi)生健康委員會宣布建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，加強(qiáng)我國罕見病管理，提高罕見病診療水平[5]。本文從研究論文、專利、藥物研發(fā)3個(gè)方面分析我國罕見病的總體研究現(xiàn)狀，為我國罕見病的研究與治療等提供咨詢參考。

1 罕見病研究論文發(fā)表現(xiàn)狀

1.1 全球罕見病研究論文持續(xù)增長

Web of Science數(shù)據(jù)庫收錄的罕見病領(lǐng)域的論文為346,818篇1。該數(shù)據(jù)庫收錄的罕見病研究論文始于1900年，最早的幾篇論文是關(guān)于多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS)[6]和進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥(progressive muscular dystrophy, PMD)[7]的研究，但之后論文發(fā)表增長速度較緩慢。到20世紀(jì)70年代，每年論文量才增長到500多篇，80年代中后期，每年的論文量增長到1000多篇。這段時(shí)間可稱為罕見病研究的萌芽期。1檢索日期：2020-12-31，數(shù)據(jù)庫更新日期：2020-12-30，Web of Science核心合集，文獻(xiàn)類型：Article+Review，在主題中檢索，檢索式見期刊網(wǎng)站(www.chinagene.cn)電子版附加材料。

1990～2002年，罕見病領(lǐng)域進(jìn)入快速發(fā)展Ⅰ期。罕見病領(lǐng)域發(fā)文量增長較快，論文數(shù)量從1990年的1556篇增長到2002年的7784篇，與各國相繼出臺罕見病相關(guān)法律、支持政策密切相關(guān)。早在1982年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Admini-stration, FDA)就設(shè)立孤兒藥研發(fā)辦公室(Office of Orphan Products Development, OOPD)以統(tǒng)籌安排全國范圍的孤兒藥研發(fā)認(rèn)定等工作，并于1983年出臺《孤兒藥法案》(Orphan Drug Act, ODA)，標(biāo)志著美國罕見病及孤兒藥制度體系正式形成[8]。20世紀(jì)90年代，新加坡、日本、澳大利亞等都相繼出臺并實(shí)施了罕見病及其用藥政策[9,10]。2000年，歐盟也正式形成孤兒藥審評體系，歐洲醫(yī)藥局(European Medicines Agency, EMA)設(shè)立孤兒藥委員會(Com-mittee for Orphan Medicinal Products，COMP)對申報(bào)的孤兒藥進(jìn)行初審，已認(rèn)定的孤兒藥統(tǒng)一由歐盟人用藥品委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)采取集中式審評程序進(jìn)行上市審評審批，不需每個(gè)成員國都參與評估[11](主要國家和地區(qū)出臺的罕見病及孤兒藥相關(guān)法規(guī)見表1)。

2003年以后，人類基因組計(jì)劃的完成推動基因組測序等技術(shù)的發(fā)展，隨著這些技術(shù)不斷應(yīng)用到罕見病研究中，推動罕見病研究進(jìn)入快速發(fā)展Ⅱ期，論文數(shù)量從2003年的8208篇增加到2020年的19,699篇。二代基因組測序技術(shù)等可以促進(jìn)揭示罕見病發(fā)病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)和鑒定致病基因，推動各類罕見病藥物研發(fā)。近年來，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)與人工智能在生物與醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，有望實(shí)現(xiàn)治愈遺傳性罕見病，推動該領(lǐng)域持續(xù)發(fā)展(圖1)。

表1 主要國家和地區(qū)出臺的罕見病及孤兒藥相關(guān)法規(guī)

1.2 美國引領(lǐng)罕見病研究

2015～2019年，罕見病領(lǐng)域TOP10國家/地區(qū)發(fā)文量排名由高到低依次是：美國、中國、意大利、德國、英國、法國、日本、加拿大、西班牙、荷蘭(圖2)。TOP10國家/地區(qū)共發(fā)文70,828篇，占5年發(fā)文總量的78.01%。美國發(fā)文量位居第一，且遙遙領(lǐng)先于其他國家。

圖1 罕見病領(lǐng)域論文量趨勢

從年度趨勢看，2015～2019年中國的論文發(fā)表量呈較快增長趨勢，并在2017年居第二位。美國的論文發(fā)表量在2019年稍有下降(圖3)。

1.3 美英法等國研究機(jī)構(gòu)發(fā)文量表現(xiàn)突出

2015～2019年，罕見病領(lǐng)域TOP10國際機(jī)構(gòu)發(fā)文量由高到低依次是：哈佛醫(yī)學(xué)院(美國)、倫敦大學(xué)學(xué)院(英國)、賓夕法尼亞大學(xué)(美國)、梅奧診所醫(yī)學(xué)中心(美國)、多倫多大學(xué)(加拿大)、約翰斯·霍普金斯大學(xué)(美國)、加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(美國)、密歇根大學(xué)(美國)、華盛頓大學(xué)(美國)、米蘭大學(xué)(意大利)；國內(nèi)TOP10機(jī)構(gòu)發(fā)文量由高到低依次是：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、上海交通大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)、中南大學(xué)、中山大學(xué)、浙江大學(xué)、四川大學(xué)、北京大學(xué)。

圖2 2015～2019年罕見病領(lǐng)域發(fā)文量排名前10位的國家

表2 2015～2019年罕見病領(lǐng)域發(fā)文量排名前10位的國際機(jī)構(gòu)與中國機(jī)構(gòu)

圖3 2015～2019年罕見病領(lǐng)域發(fā)文前10位國家的年度發(fā)文量趨勢

1.4 罕見病突變基因的鑒定與治療為領(lǐng)域研究熱點(diǎn)

對2018～2020年罕見病領(lǐng)域的論文利用VOSviewer軟件2VOSviewer軟件是由荷蘭雷登大學(xué)Nees Jan van Eck和Ludo Waltman開發(fā)的一款可視化分析軟件，通過關(guān)鍵詞共現(xiàn)進(jìn)行聚類，不同的聚類用不同顏色可視化呈現(xiàn)，易于解讀。進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類分析，獲得該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，包括：相關(guān)突變基因的鑒定、流行病學(xué)研究、臨床特征鑒定與預(yù)后、罕見病免疫治療等治療方法研究(圖4)。從疾病類型看，罕見的神經(jīng)疾病如多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等成為研究重點(diǎn)。

(1)罕見病突變基因鑒定(紅色)：主要包括基因表達(dá)對罕見病的影響、罕見病發(fā)生機(jī)制與潛在治療策略、小鼠模型在罕見病發(fā)生與治療中的關(guān)鍵作用等。如Nahm等[12]發(fā)現(xiàn)，在肌萎縮側(cè)索硬化癥中，突變可引起鈣穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激顆粒動力學(xué)的失調(diào)，Gómez等[13]發(fā)現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化癥患者在其言語中表現(xiàn)出特異性構(gòu)音障礙可作為早期癥狀的檢測；Lew等[14]發(fā)現(xiàn)基因突變可以引起青少年的色素性視網(wǎng)膜炎(retinitis pigmentosa, RP)，等等。

(2)流行病學(xué)研究(綠色)：主要對罕見病發(fā)病率、病因、危險(xiǎn)因素等進(jìn)行研究。如Appiah等[15]研究了兒童金黃色葡萄球菌攜帶情況，包括患病率、危險(xiǎn)因素和抗生素耐藥性；Moccia等[16]使用傳統(tǒng)醫(yī)療數(shù)據(jù)評估意大利坎帕尼亞地區(qū)多發(fā)性硬化癥的患病率；Odashima等[17]對特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmo-nary fibrosis, IPF)患者慢性肺部感染(chronic pulmo-nary infection, CPI)的發(fā)生率和病因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌、曲霉菌和諾卡菌是IPF患者CPI最常見的3種致病因子。

(3)臨床特征鑒定與預(yù)后研究(藍(lán)色)：主要包括肝血管肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、遲發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎等罕見病的臨床特征與預(yù)后研究。如Jung[18]等通過肝血管肉瘤基因重排的臨床病理研究，發(fā)現(xiàn)融合基因可能是新的治療靶點(diǎn)；Carnero Contentti等[19]研究了拉丁美洲隊(duì)列中遲發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎的臨床和預(yù)后特征；Jong等[20]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的風(fēng)險(xiǎn)松果體TRb的診斷年齡獨(dú)立于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的診斷年齡。

圖4 2018～2020年罕見病領(lǐng)域研究熱點(diǎn)

(4)綜合癥狀及康復(fù)治療(黃色)：主要包括罕見病的綜合癥狀、康復(fù)治療手段以及對生活產(chǎn)生的影響。抑郁癥在多發(fā)性硬化癥中很常見[21]，Kahraman等[22]發(fā)現(xiàn)與不吸煙者相比，患有多發(fā)性硬化癥的吸煙者疲勞和抑郁癥狀嚴(yán)重程度明顯更高；在康復(fù)治療研究中，Chan等[23]指出虛擬現(xiàn)實(shí)(virtual reality, VR)技術(shù)與增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)(augmented reality, AR)技術(shù)已成為康復(fù)治療的重要手段。

(5)罕見神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知和成像研究(紫色)：包括對肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森病(parkinson’s disease, PD)、多發(fā)性硬化癥、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy, MSA)等神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知和成像研究。如Lillo[24]比較了肌萎縮側(cè)索硬化癥和行為變異性額顳葉癡呆(behavior variant frontotemporal dementia, bvFTD)患者的社會認(rèn)知表現(xiàn)，揭示了肌萎縮側(cè)索硬化癥的認(rèn)知異質(zhì)性；Grothe等[25]對多發(fā)性硬化癥患者可能出現(xiàn)社會認(rèn)知障礙進(jìn)行了評估；Del Campo等[26]發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)萎縮患者存在大腦白質(zhì)損傷，發(fā)現(xiàn)大腦白質(zhì)異常與臨床癥狀相關(guān)；Bao等[27]指出通過觀察胎兒朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥(langerhans cell histiocytosis, LCH)的磁共振成像，可提高產(chǎn)前對該疾病的診斷率。

(6)罕見病免疫療法(淡藍(lán))：這部分的研究主要探索了免疫系統(tǒng)在治療罕見病中的潛在作用。如Iba等[28]發(fā)現(xiàn)浸潤的適應(yīng)性免疫細(xì)胞在神經(jīng)炎癥和退行性神經(jīng)病變中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)外周血T細(xì)胞是一種可行的治療帕金森病、路易體癡呆(Deme-ntia with Lewy bodies, DLB)等神經(jīng)退行性疾病的策略；Lee等[29]發(fā)現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化癥的發(fā)病與先天免疫系統(tǒng)的組成部分晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(advanced glycation end products, AGEs)相關(guān)；Haupt-mann等[30]發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子白介素1 (IL-1)在多發(fā)性硬化癥及自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoi-mmune encephalomyelitis, EAE)的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，血腦屏障中IL-11的缺失可以顯著改善疾病的嚴(yán)重程度。

(7)神經(jīng)退行性疾病與氧化應(yīng)激(橙色)：氧化應(yīng)激是由氧化還原系統(tǒng)的不平衡引起的，涉及活性氧過量產(chǎn)生或抗氧化防御系統(tǒng)功能障礙，是神經(jīng)退行性變的常見病因之一。這部分主要研究了帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和亨廷頓舞蹈病(huntington disease, HD)等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物。如Mehrpour等[31]發(fā)現(xiàn)呼吸鏈酶核黃素激酶(RFK)、黃素腺嘌呤二核苷酸合成酶(FAD)、琥珀酸脫氫酶B亞基(SDHB)和細(xì)胞色素C1 (CYC1)等是潛在的神經(jīng)退行性疾病線粒體遺傳易感性標(biāo)記物。

(8)多發(fā)性硬化癥及其治療(藕粉色)：多發(fā)性硬化癥是一類發(fā)生在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫疾病，是中年人致殘的主要原因之一[32]。治療藥物有利妥昔單抗和芬戈莫德，利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，在許多自身免疫性疾病中顯示出了療效[33,34]；芬戈莫德是一種免疫抑制劑，被批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化癥，可增強(qiáng)神經(jīng)元前體細(xì)胞(neuronal progenitor cells, NPCs)的增殖和分化，且不會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙等副作用[35]。

2 罕見病專利技術(shù)開發(fā)現(xiàn)狀

利用incoPat專利數(shù)據(jù)庫檢索獲得2015～2019年罕見病領(lǐng)域?qū)＠暾埩?，?5,462件3檢索日期：2021-02-25，數(shù)據(jù)庫更新日期：2021-02-24，同論文檢索式，在標(biāo)題/摘要中檢索。，進(jìn)一步從申請–公開趨勢、發(fā)明人所在國、專利技術(shù)重點(diǎn)等角度進(jìn)行分析。

2.1 專利申請量稍有下降，專利公開量持續(xù)增長

2015～2019年，罕見病領(lǐng)域?qū)＠暾埩可杂邢陆?；而專利公開量持續(xù)增長，由2015年的659件，上升到2019年的3556件，表明該領(lǐng)域有越來越多的專利通過評審后公開(圖5)。

2.2 美國申請專利量最多

從發(fā)明來源國角度看，美國專利量最多，達(dá)5884件，遠(yuǎn)高于其他國家；排名第二的是德國，為618件；排名第三的是英國，為574件。發(fā)明專利量較多的其他國家有瑞士、日本、法國、韓國、以色列、西班牙。中國發(fā)明人申請的專利量排名第7，共申請了302件專利(圖6)。

圖5 2015～2019年罕見病領(lǐng)域?qū)＠暾埮c公開量趨勢

由于專利申請后評審需要18月后才能公開，才能被數(shù)據(jù)庫錄入并被檢索到，因此，2019年的專利量不全，僅供參考，下同。

圖6 2015～2019年罕見病領(lǐng)域?qū)＠颗琶?0的專利發(fā)明來源國

2.3 藥物活性成分研發(fā)、病毒載體開發(fā)是專利技術(shù)重點(diǎn)

利用incoPat數(shù)據(jù)庫的專利主題詞聚類功能，并結(jié)合專利內(nèi)容解讀，獲得罕見病領(lǐng)域?qū)＠攸c(diǎn)(圖7)。

(1)鹵代烷基/嘧啶/苯磺酰胺衍生物、嘧啶等化合物開發(fā)，治療多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)罕見病。研究人員開發(fā)出治療罕見病的各類化合物，如鹵代烷基/嘧啶/苯磺酰胺衍生物、嘧啶等。鹵代烷基化合物方面，例如作為干擾素抑制劑的三嗪衍生物，具有1～4個(gè)碳原子的鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧——可用于治療/控制多發(fā)性硬化癥等罕見病(EP3307273B1)。嘧啶化合物方面，如用于治療脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)的7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮藥物組合物(WO2020249577A1)；作為P2X3抑制劑的吡啶并嘧啶衍生物，用于治療IPF等；PDE9抑制劑及其用于治療良性前列腺增生和鐮狀細(xì)胞疾病(CN112010-861A)；替代的吡咯并[1,2-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物，用于治療戈謝病(gaucher disease, GD)等(AU2020244605A1)；替代結(jié)晶的環(huán)己基吡唑并[1,5-a]嘧啶基羧酰胺化合物，用于治療戈謝病、多系統(tǒng)萎縮等(US20200339587A1)。苯磺酰胺衍生物方面，如3-(芐基氨基)-4-(環(huán)己基氨基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯磺酰胺衍生物和相關(guān)的抑鐵素-1 (FER-1)類似物，用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥等(EP3749645A1)；包含EB病毒核抗原1 (EBNA1)抑制劑，用于治療EBNA1活性引起的多發(fā)性硬化癥等疾病(JP2020196723A)；N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體調(diào)節(jié)劑，用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥等(US20200385363A1)等。此外，還有新型喹唑啉等化合物。例如，作為P2X嘌呤受體3抑制劑的氨基喹唑啉衍生物，用于治療與P2X3受體機(jī)制相關(guān)的許多病癥，包括IPF等(WO2020239951A1)；苯并二氮雜衍生物，用于治療認(rèn)知障礙(US10815242B2)等。

圖7 2015～2019年罕見病領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)重點(diǎn)

(2)治療肌萎縮側(cè)索硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新化合物開發(fā)。肌萎縮側(cè)索硬化癥是申請專利較多的神經(jīng)系統(tǒng)罕見病。一般來說，用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的新化合物，還可用于治療其他多種神經(jīng)疾病。例如，具有MAGL抑制作用的化合物(IN202017-012612A)、包含c-Abl抑制劑和NFB活化抑制劑的化合物、吲哚啉-2-酮衍生物(RU2727179C2)、針對EphA4和EphA4-結(jié)合片段的抗體(RU2719158C2)、NMDA受體調(diào)節(jié)劑(FR3055331B1)、C9ORF72寡核苷酸組合物及其制備方法(WO2020227691A3)等。

(3)早發(fā)型帕金森病/多系統(tǒng)萎縮的新療法開發(fā)。多系統(tǒng)萎縮和早發(fā)型帕金森癥也是被研究較多的神經(jīng)系統(tǒng)罕見病。例如，通過降低細(xì)胞或動物中SNCA mRNA的含量或活性，甚至降低突觸核蛋白累積量的化合物，可以改善神經(jīng)變性疾病的運(yùn)動功能障礙、突觸核蛋白聚集、神經(jīng)變性、認(rèn)知衰退中的至少一種癥狀，進(jìn)而治療多系統(tǒng)萎縮、戈謝病等(US20200392494A1)；特異性結(jié)合人–突觸核蛋白的單克隆抗體，用于治療特發(fā)性和遺傳性帕金森病、多系統(tǒng)萎縮(EA36499B1)；抑制蛋白質(zhì)累積的雜芳基酰胺，用于治療與蛋白累積相關(guān)的疾病，包括帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和多系統(tǒng)萎縮等；CCR5拮抗劑組合物，治療帕金森病、多系統(tǒng)萎縮(US20200338052A1)。

(4)靶向丙酮酸激酶的鐮狀細(xì)胞病新療法開發(fā)。鐮狀細(xì)胞病是被研究較多的血液系統(tǒng)罕見病。研究人員相繼開發(fā)出這類疾病的新療法，尤其是靶向丙酮酸激酶的新藥和新方法，例如，通過轉(zhuǎn)錄因子SETBP1調(diào)節(jié)胚胎和胎兒血紅蛋白的抑制，誘導(dǎo)血紅蛋白表達(dá)(WO2020247654A1)；作為丙酮酸激酶(PKR)活化劑的吡咯并吡咯組合物等(AU20192060-13B2)等。

(5)各類罕見綜合征的治療。研究人員開發(fā)了多種技術(shù)和新產(chǎn)品來治療各類罕見綜合征。例如：Alport 綜合征治療的核苷酸序列(EP3564373A4)；通過在抑制性神經(jīng)元中挽救電壓門納通道功能來治療Dravet綜合征(AU2019253700A2)；USH2A寡核苷酸及其組合物，用于預(yù)防/治療Usher綜合征(WO2020219981A3)等；調(diào)節(jié)激素前體轉(zhuǎn)化酶(PC1)治療Prader-Willi綜合征(PWS)(US10842775B2)等。

(6)用基因編輯等新技術(shù)診斷與治療罕見病患者。近年來，研究人員開始使用基因編輯等新技術(shù)開發(fā)新型診斷和治療方法。例如，等位基因特異性tal-核酸酶和通過同源重組在原代細(xì)胞中操作等位基因特異性基因修復(fù)的方法可用于罕見遺傳病如鐮狀細(xì)胞貧血病(EP3749762A1)的治療；用于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因突變篩查的探針組，覆蓋視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)的31個(gè)基因的CDS區(qū)域并覆蓋420個(gè)基因突變位置檢測(CN112063713A)；可抑制半乳糖苷酶A突變的方法，可用于治療法布雷病(US10857141B2)；通過基因編輯技術(shù)調(diào)節(jié)編碼SCN1A蛋白質(zhì)加工的mRNA的水平，調(diào)節(jié)基因突變，從而治療引起的疾病(JP2020534802A，JP2020189874A)；靶向受試者中的絲氨酸蛋白酶抑制劑(serpin)超家族成員SerpinC1 iRNA如雙鏈核糖核酸(dsRNA)的基因組合物，用于治療血友病(JP2020530442A)等。

(7)罕見病基因治療的病毒載體開發(fā)。罕見病基因治療需要將基因片段通過載體運(yùn)送到靶標(biāo)，因此，新型載體開發(fā)是罕見病基因治療的重要技術(shù)開發(fā)之一。例如，甲型、乙型血友病是單基因Ⅹ連鎖隱性遺傳病，其中甲型(又稱為A型)血友病缺乏凝血因子Ⅷ(FⅧ)，乙型(又稱為B型)血友病缺乏凝血因子Ⅸ(FⅨ)，研究人員開發(fā)了表達(dá)凝血因子Ⅷ的慢病毒載體(EP3746136A1)、運(yùn)輸FⅧ蛋白基因的具有線性和連續(xù)結(jié)構(gòu)的CEDNA載體(WO2020186207A3)、表達(dá)重組FⅨ的病毒載體(US10842853B2)；多種可用于肌萎縮側(cè)索硬化癥和脊髓性肌萎縮癥基因治療的載體，如包含衣殼蛋白變體的腺相關(guān)病毒(AAV)載體(CN112011571A)、含9型血清或Rh10AAV衣殼的重組腺相關(guān)病毒(rAAV)載體(US20200370069A1)。另外還有一些可用于其他罕見病治療的載體，如新型慢病毒載體系統(tǒng)能產(chǎn)生用于上調(diào)苯丙酮尿癥(PKU)患者細(xì)胞中苯丙氨酸羥化酶(PAH)表達(dá)的慢病毒顆粒(WO2020245169A1)，具有髓磷脂蛋白零啟動子的AAV載體及其用于治療Schwann細(xì)胞相關(guān)疾病(WO2020245169A1)。

(8)罕見病診斷、分析與管理的系統(tǒng)與裝置。近年來，研究人員逐漸將大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)應(yīng)用于罕見病領(lǐng)域，優(yōu)化罕見病的診斷與管理，開發(fā)出各類智能系統(tǒng)和裝置。例如，整合罕見病患者日常行為日志、患者特征的基于人工智能的罕見病輔助分析方法，并建立罕見病知識數(shù)據(jù)庫，解決了罕見病患者多元異構(gòu)數(shù)據(jù)存儲及自動分析的問題(CN112071385A)；采用ICD-11國際分類標(biāo)準(zhǔn)的罕見病亞病種管理和智能登記方法(CN111081333A)；基于罕見病知識庫的專家協(xié)同診斷系統(tǒng)，包括專家管理模塊、患者管理模塊、疾病知識管理模塊、協(xié)作醫(yī)院管理模塊、協(xié)作中心管理模塊和統(tǒng)計(jì)報(bào)表模塊(CN111028958A)；以及罕見病研究群組管理方法、存儲介質(zhì)及計(jì)算機(jī)程序(CN111009329A)、罕見病研究系統(tǒng)(CN110838369A)、基于互聯(lián)網(wǎng)的罕見病醫(yī)療數(shù)據(jù)集成系統(tǒng)(CN110993120A)等。

(9)富馬酸酯藥物研發(fā)。富馬酸單甲酯、富馬酸二甲酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯等富馬酸酯類藥物的研發(fā)，用于治療多發(fā)性硬化癥等罕見病。例如，含亞乙基二醇的富馬酸單甲酯衍生物，可用于治療和/或預(yù)防系統(tǒng)性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病(HUE050165T2)；富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯組合，用于治療進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(JP6786486B2)；一種或多種C3～C8羧酸與多種富馬酸酯的組合療法，用于預(yù)防和/或治療免疫介導(dǎo)的慢性炎癥和自身免疫疾病，如牛皮癬和多發(fā)性硬化癥等(US20200323-802A1)；二甲雙胍與富馬酸二甲酯組合用于治療多發(fā)性硬化癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CN111617255A)等。

(10)新型氨基酸序列發(fā)現(xiàn)，用作罕見病的活性治療物。研究人員開發(fā)出許多含新型氨基酸序列的蛋白質(zhì)、肽等，用作各類罕見病的活性治療物質(zhì)，例如：抗AQP4的小分子抗體，可用于預(yù)防、診斷和治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSDs)(US2020-0392226A1)；結(jié)合粒細(xì)胞–巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的單克隆抗體及其抗原結(jié)合部位，可治療多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病(CN107840885B)；鑒定出含二氨基酸重復(fù)序列的組合物，可用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥或額顳癡呆(US20200341012A1)；含特定氨基酸序列的EGF重組蛋白，用于治療IPF(KR102161892B1)；新的瘦素肽片段，通過認(rèn)知保護(hù)或增強(qiáng)來治療多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)疾病(US20200255492A1)等。

2.4 制藥企業(yè)是罕見病領(lǐng)域?qū)＠暾堉黧w

2015～2019年，罕見病領(lǐng)域申請專利量最多的是瑞士諾華公司(Novartis)，申請了195件專利；排名第二的是美國渤健公司(Biogen Idec)，為185件；排名第三的是瑞士羅氏(Roche)公司，為158件。申請專利量較多其他機(jī)構(gòu)有美國亞力兄制藥公司(Alexion Pharmaceuticals, Inc.)、美國伊奧尼斯制藥公司(Ionis Pharmaceuticals, Inc.)、美國愛美醫(yī)療公司(Amicus Therapeutics)、英國葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline, GSK)、美國奧維德治療公司(Ovid Therapeutics, Inc.)、美國賓夕法尼亞大學(xué)、以色列梯瓦制藥工業(yè)有限公司(Teva Pharmaceutical Industries Limited)。專利申請量排名前10位的機(jī)構(gòu)中，9個(gè)是企業(yè)，只有1個(gè)大學(xué)，即美國賓夕法尼亞大學(xué)(圖8)。

進(jìn)一步分析專利量排名前5位專利權(quán)人的技術(shù)重點(diǎn)，可以看出，諾華公司在各個(gè)方向都部署了相關(guān)技術(shù)，其技術(shù)開發(fā)重點(diǎn)在鹵代烷基化合物開發(fā)、智能化的診斷與分析系統(tǒng)開發(fā)、富馬酸酯藥物開發(fā)、多系統(tǒng)萎縮和鐮狀細(xì)胞病的藥物開發(fā)、新型氨基酸序列鑒定與開發(fā)、用新型方法/新技術(shù)診斷治療罕見病患者；渤健公司的重點(diǎn)在富馬酸酯藥物開發(fā)、基因治療病毒載體開發(fā)；羅氏公司的技術(shù)研發(fā)重點(diǎn)在鹵代烷基等化合物開發(fā)、肌萎縮側(cè)索硬化癥與多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)、基因治療載體開發(fā)；亞力兄制藥公司的重點(diǎn)在相關(guān)氨基酸序列鑒定與開發(fā)、罕見病診斷與管理系統(tǒng)開發(fā)等；伊奧尼斯制藥公司主要在用新型方法/新技術(shù)診斷治療罕見病患者、病毒載體開發(fā)、鐮狀細(xì)胞病和多系統(tǒng)萎縮疾病的治療藥物開發(fā)(圖9)。

圖8 2015～2019年專利申請量排名前10位的機(jī)構(gòu)

圖9 罕見病領(lǐng)域?qū)＠颗琶?位的專利權(quán)人技術(shù)重點(diǎn)

藍(lán)色：諾華公司；橙色：渤健公司；紅色：羅氏公司；綠色：亞力兄制藥公司；深紫色：伊奧尼斯制藥公司。

3 罕見病藥物研發(fā)現(xiàn)狀

FDA、EMA等都對孤兒藥開辟了快速審批等特殊通道，使孤兒藥具有研發(fā)成功率高、臨床試驗(yàn)周期短、成本低、審批快、市場價(jià)格高的優(yōu)勢，能夠有效彌補(bǔ)目標(biāo)患者少的缺陷；另一方面，由于迄今大部分罕見病尚無有效的治療藥物，且需求急迫，因而孤兒藥的開發(fā)空間大，市場競爭小，激發(fā)了制藥企業(yè)的積極性。先開發(fā)孤兒藥，再擴(kuò)展適應(yīng)癥，已逐漸成為當(dāng)前大型制藥企業(yè)研發(fā)藥物的重要策略之一。

目前常見的孤兒藥主要用于治療腫瘤或血液病的亞型。世界最暢銷的10大孤兒藥(如利妥昔單抗、來那度胺、依庫珠單抗等)就是用于治療此類疾病，美國批準(zhǔn)的孤兒藥中30%～40%也為抗腫瘤藥物[6]。據(jù)估算，到2020年，孤兒藥的全球銷售額將達(dá)到1780億美元[36]。而我國罕見病藥物仍較多依賴進(jìn)口，孤兒藥的可及性相對較低。

檢索Cortellis數(shù)據(jù)庫，目前罕見病領(lǐng)域有5503個(gè)處于不同開發(fā)階段的藥物4從適應(yīng)癥角度檢索：rare disease；檢索日期：2020-12-28；去除中止、撤回、無進(jìn)展報(bào)道等的藥物。，本文進(jìn)一步對這些藥物進(jìn)行分析。

3.1 已有一定數(shù)量的罕見病藥物上市

罕見病領(lǐng)域已有880個(gè)藥物上市，另有注冊前藥物78個(gè)，注冊階段藥物42個(gè)。處于臨床開發(fā)階段的藥物中，臨床3期355個(gè)、臨床2期1124個(gè)，臨床1期774個(gè)，未指明具體臨床階段的有65個(gè)。此外，處于發(fā)現(xiàn)階段的藥物535個(gè)，處于臨床前的有1650個(gè)(圖10)。

3.2 美國罕見病藥物研發(fā)數(shù)量遠(yuǎn)高于其他國家

從國家角度分析，美國罕見病藥物研發(fā)數(shù)量排第一位，為3790個(gè)，遠(yuǎn)高于其他國家。排名第二的是中國，為1297個(gè)；其他主要國家/地區(qū)還有歐洲、加拿大、日本、澳大利亞等。

3.3 大型制藥企業(yè)是罕見病藥物研發(fā)主體

罕見病領(lǐng)域藥物研發(fā)數(shù)量最多的是瑞士諾華制藥(Novartis)，為109個(gè)；排名第二的是美國百時(shí)美施貴寶(Bristol-Myers Squibb Company)，為88個(gè)；排名第三的是法國賽諾菲(Sanofi)，開發(fā)了79個(gè)藥物。其他重要機(jī)構(gòu)包括美國輝瑞(Pfizer)、瑞士羅氏(Roche)、日本武田制藥(Takeda)、美國強(qiáng)生(Johnson & Johnson)、美國葛蘭素史克(GSK)等企業(yè)。罕見病領(lǐng)域研發(fā)藥物數(shù)量排名前10位的機(jī)構(gòu)主要是各大制藥企業(yè)。

圖10 罕見病藥物所處開發(fā)階段分布

臨床(clinical)指未指明具體臨床階段的藥物，Cortellis數(shù)據(jù)庫將那些未標(biāo)明臨床幾期的藥物統(tǒng)一標(biāo)注為clinical。

圖11 罕見病藥物數(shù)量排名前10位的國家/地區(qū)

圖12 罕見病藥物研發(fā)數(shù)量排名前10位的機(jī)構(gòu)

3.4 CD19、APRIL受體等為罕見病藥物主要靶標(biāo)

從作用靶標(biāo)作用機(jī)制看，主要有B淋巴細(xì)胞抗原CD19調(diào)節(jié)劑、APRIL受體調(diào)節(jié)劑、CD3調(diào)節(jié)劑、Flt3酪氨酸激酶抑制劑、程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑、B淋巴細(xì)胞抗原CD20抑制劑等(圖13)。

4 結(jié)語與展望

從以上分析可以看出，過去幾十年罕見病領(lǐng)域的研究論文量迅速增長。由于美國、歐盟等早在20世紀(jì)80年代就出臺罕見病和孤兒藥相關(guān)政策，目前這些國家和地區(qū)的機(jī)構(gòu)引領(lǐng)罕見病領(lǐng)域的研究、技術(shù)開發(fā)。罕見病的發(fā)病機(jī)制(尤其是致病的基因突變鑒定)、診斷與治療是該領(lǐng)域的研究和技術(shù)開發(fā)重點(diǎn)。在產(chǎn)品開發(fā)方面，各國/地區(qū)出臺了各類鼓勵政策(如FDA孤兒藥資格認(rèn)定等)極大地推動了孤兒藥研發(fā)，目前已經(jīng)有一定數(shù)量的罕見病藥物上市，大型制藥企業(yè)已經(jīng)成為罕見病藥物研發(fā)主體。研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)技術(shù)和在研藥物，其適應(yīng)癥通常是多種疾病，從而擴(kuò)大了其適用范圍，提高市場回報(bào)率。

圖13 藥物數(shù)量排名前20位的靶標(biāo)作用機(jī)制

面對罕見病病種多、研究力量分散、不同疾病可能存在重復(fù)研究等問題，國際罕見病研究聯(lián)盟(International Rare Diseases Research Consortium, IRDiRC)于2011年成立。該聯(lián)盟的初始目標(biāo)是到2020年開發(fā)出200種新療法，且所有罕見病能被有效診斷。這兩個(gè)目標(biāo)在2017年提前完成。在此基礎(chǔ)上，針對罕見病基因發(fā)現(xiàn)及新療法開發(fā)速度放緩等問題，該聯(lián)盟又提出新的行動計(jì)劃，即IRDiRC Goals 2017～2027。新計(jì)劃的愿景是：讓所有罕見病患者在就醫(yī)后一年內(nèi)能獲得準(zhǔn)確的診斷、護(hù)理和有效療法；目標(biāo)為：(1)所有疑似罕見病患者，如果其疾病在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中已知，將在一年內(nèi)被診斷出來，而所有無法診斷的個(gè)體將進(jìn)入全球協(xié)調(diào)的診斷和研究系統(tǒng)中，具體措施包括罕見病發(fā)病機(jī)制研究擴(kuò)展到非編碼基因區(qū)域、擴(kuò)大患者獲得診斷的機(jī)會、建立國際未被診斷患者網(wǎng)絡(luò)、對醫(yī)師進(jìn)行先進(jìn)技術(shù)教育培訓(xùn)并讓患者參與；(2)推進(jìn)1000種罕見病新療法上市，且其中大部分是治療目前沒有藥物的罕見病，具體措施包括拓展研發(fā)管線、通過制定標(biāo)準(zhǔn)和共享數(shù)據(jù)等方式推進(jìn)新療法開發(fā)，讓患者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分參與；(3)發(fā)展能評估診斷和治療產(chǎn)品對罕見病患者影響的方法[37]。

未來，一方面，國際組織和各國將罕見病作為公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)逐步加強(qiáng)合作[38]；另一方面，基因檢測與基因編輯技術(shù)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化醫(yī)療等持續(xù)發(fā)展，將推動罕見病領(lǐng)域進(jìn)一步快速發(fā)展[39]。通過基因診斷實(shí)現(xiàn)罕見病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并結(jié)合基因編輯個(gè)體化醫(yī)療，有望治愈越來越多的罕見病患者，大數(shù)據(jù)與人工智能在醫(yī)療中的廣泛應(yīng)用也將大幅度提高罕見病患者的生活質(zhì)量。

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Current status and future perspectives of rare disease research

Caihong He1,3, Wanzi Jiang2, Liwen Zhang1, Meihua Ruan1, Hongwen Zhou2, Jianrong Yu1,3

Rare diseases refer to diseases with low incidence. Currently, there are over 8000 rare diseases in the world. Effective prevention and treatment of rare diseases is an important part of ‘healthy China’. In this paper, status and drug development of rare diseases were reported. These results indicate that research on rare diseases is growing rapidly driven by technology and policy. The hotspots include the identification of gene mutations, the development of therapies, and the key points of technology include the development of drugs for rare diseases, the development of viral vectors for gene therapy, and the diagnosis and management system for rare diseases. In terms of drug development, 880 drugs have been launched by December 28, 2020, and a large number of drugs are in the pre-clinical stage. Generally, a new technology or drug is applicable to various diseases. In the future, with policy support and the development of emerging technologies such as gene editing, more and more rare diseases will be diagnosed and intervened early, even be cured, and the quality of life of patients is expected to be improved.

rare diseases; research status; drug development

2021-01-25;

2021-03-01

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過程調(diào)控重點(diǎn)專項(xiàng)(編號：2018YFA0506904)，國家自然科學(xué)基金專項(xiàng)項(xiàng)目(編號：L1924031)資助[Supported by the National Key Research and Development Program of China (No. 2018YFA0506904) and the National Natural Science Foundation of China (No. L1924031)]

賀彩紅，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：生物情報(bào)學(xué)。E-mail: hecaihong2019@sibs.ac.cn

蔣琬姿，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：肥胖、脂代謝和罕見代謝病。E-mail: 1995jwz@sina.com

賀彩紅和蔣琬姿并列第一作者。

周紅文，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：肥胖、脂代謝和罕見代謝病。E-mail: drhongwenzhou@njmu.edu.cn

于建榮，碩士，研究員，研究方向：科技情報(bào)。E-mail: yujianrong@sibs.ac.cn

10.16288/j.yczz.21-030

2021-4-21 15:11:00

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210420.1037.002.html

(責(zé)任編委: 李真真)