人絨毛膜促性腺激素注射日雌二醇水平對(duì)新鮮胚胎移植子代的影響

楊櫻之，胡小玲，朱依敏

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖內(nèi)分泌科，浙江 杭州 310006)

自1978年首例試管嬰兒成功誕生以來(lái)，輔助生殖技術(shù)飛速發(fā)展，已經(jīng)成為臨床中治療不孕癥的重要方式之一，目前全球范圍內(nèi)輔助生殖的新生兒已超500萬(wàn)例[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，胚胎種植成功與否的關(guān)鍵因素之一為子宮內(nèi)膜容受性，有學(xué)者指出在子宮內(nèi)膜的受體共同作用下孕激素和雌激素水平對(duì)子宮內(nèi)膜的發(fā)育和容受性有重要作用[2]。而體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)過(guò)程中，因控制性超排卵導(dǎo)致的多卵泡同步發(fā)育極易造成血清雌二醇(estradiol，E2)水平升高，而較高水平的E2則能夠反映出卵巢對(duì)超排卵的高反應(yīng)性，造成子宮內(nèi)膜腺體和上皮細(xì)胞過(guò)度增生，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生不良影響，造成胚胎種植率降低。既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道臨床中對(duì)于人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)日E2水平對(duì)妊娠結(jié)局的影響有不同看法，有學(xué)者通過(guò)Meta分析認(rèn)為HCG日E2水平與臨床妊娠率無(wú)明顯相關(guān)性[3]。然而，近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高雌激素水平可能危害子宮內(nèi)膜，造成子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化延遲或不足，也會(huì)降低卵裂期胚胎對(duì)子宮內(nèi)膜的粘附性，影響臨床妊娠率[4]。因此，本研究分析了HCG注射日E2水平對(duì)臨床妊娠結(jié)局和子代結(jié)局的影響，以為后期臨床輔助生殖技術(shù)提供指導(dǎo)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析2018年1月至2019年12月期間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院進(jìn)行新鮮胚胎移植輔助生殖的398例孕婦的臨床資料和隨訪(fǎng)資料。年齡為18～35歲，平均(27.83±4.39)歲。平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(22.39±2.10)kg/m2，不孕時(shí)間平均(3.88±0.62)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≤40周歲者；②子代為單胎活產(chǎn)者；③新鮮胚胎移植且有明確妊娠結(jié)局者；④有完整資料者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并內(nèi)分泌異常升高相關(guān)疾病者；②父親或母親中存在染色體異常者；③子代出生信息缺乏者；④自然周期排卵者；⑤宮腔異?；蜃訉m畸形者；⑥中途失訪(fǎng)者。

1.2方法

1.2.1分組

依據(jù)子代不良出生結(jié)局將其分為不良組(n=81)和正常組(n=317)，其中發(fā)生死胎死產(chǎn)、胎兒畸形、低血糖、低出生體重兒、胎兒窘迫、新生兒窒息、巨大兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限即判斷為不良出生結(jié)局。

1.2.2觀察指標(biāo)

回顧性分析孕產(chǎn)婦的各項(xiàng)資料，包括年齡、BMI、不孕時(shí)間、不孕原因、不孕類(lèi)型、基礎(chǔ)E2水平、基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count，AFC)、胚齡、受精方式、促排卵方案、促性腺激素類(lèi)藥物(gonadotropin，Gn)天數(shù)、Gn總劑量、HCG注射日雌二醇、HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度(endometrial thickness，ET)、孕周、分娩方式、子代性別。同時(shí)觀察患者獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、取消移植率、臨床妊娠率、種植率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩者患者臨床資料比較

兩組患者BMI、胚齡、HCG注射日E2水平、孕周、分娩方式、子代性別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，胚胎移植子代不良組表現(xiàn)為較低的BMI和胚齡、較高的HCG注射日E2水平和然分娩率、較小的孕周、子代男性比例高，見(jiàn)表1。

表1 兩者患者臨床資料比較

注：卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)。

2.2胚胎移植子代不良出生結(jié)局相關(guān)因素的Logistic多因素分析

BMI較低(<18.5kg/m2)、HCG注射日E2為13 000～16 999pmol/L、孕周<37周、自然分娩是胚胎移植子代不良出生結(jié)局的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 胚胎移植子代不良出生結(jié)局相關(guān)因素的Logistic多因素分析

2.3 HCG注射日不同雌二醇水平的妊娠結(jié)局比較

HCG注射日不同E2水平患者之間獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、取消移植率、種植率、臨床妊娠率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中E2濃度為13 000～16 999pmol/L組的孕產(chǎn)婦獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、種植率和臨床妊娠率均最低， E2濃度為5 000～8 999pmol/L組的孕產(chǎn)婦獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、種植率和臨床妊娠率均最高，而移植胚胎數(shù)、取消移植率均最低，見(jiàn)表3。

表3 不同雌二醇水平的妊娠結(jié)局比較

2.4 HCG注射日不同雌二醇水平的新生兒結(jié)局比較

HCG注射日不同E2水平患者之間新生兒低血糖、低出生體重兒、胎兒窘迫、新生兒窒息、巨大兒、死胎死產(chǎn)、胎兒畸形發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中HCG注射日E2濃度為13 000～16 999pmol/L組的上述新生兒不良結(jié)局發(fā)生率均最高，見(jiàn)表4。

表4 不同雌二醇水平的新生兒結(jié)局比較[n(%)]

3討論

3.1胚胎著床的影響因素

胚胎移植輔助生殖近年來(lái)在臨床中廣泛使用，在臨床實(shí)踐中逐漸發(fā)現(xiàn)胚胎移植需要同時(shí)滿(mǎn)足良好的胚胎、較佳的子宮內(nèi)膜容受性這兩個(gè)基本條件，才能獲得較高的種植成功率。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)60%的胚胎種植失敗是因子宮內(nèi)膜容受性不佳而致，且目前醫(yī)療技術(shù)發(fā)達(dá)，獲得良好的胚胎難度較小，基本都可以滿(mǎn)足這一條件，因此，子宮內(nèi)膜容受性便成為胚胎移植輔助生殖技術(shù)中的關(guān)鍵因素[5-6]。子宮內(nèi)膜允許胚胎種植的短時(shí)間被稱(chēng)為子宮“種植窗”，這一過(guò)程受到多種體液因子和細(xì)胞的調(diào)節(jié)，故臨床中常通過(guò)注射HCG來(lái)干預(yù)各因子水平，對(duì)母體免疫耐受力和微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，以增加孕激素受體，提高子宮內(nèi)膜容受性而維持妊娠[7-8]。

3.2 HCG注射日不同雌二醇水平對(duì)妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局的影響

本研究對(duì)胚胎移植子代不良出生結(jié)局的相關(guān)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)BMI較低(<18.5kg/m2)、HCG注射日E2為13 000～16 999pmol/L、孕周<37周、自然分娩是胚胎移植子代不良出生結(jié)局的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)BMI較低的患者卵巢功能相對(duì)較弱，卵子數(shù)量減少且質(zhì)量不佳，因而卵子的獲得率不高，且胚胎形成后極易出現(xiàn)胚胎非整數(shù)增加，遭受子宮外界影響后，內(nèi)膜容受性降低，臨床妊娠率和活產(chǎn)率均降低[9]。同時(shí)子宮內(nèi)膜容受性受到孕激素和雌激素的共同調(diào)節(jié)，由于卵巢在胚胎移植周期中的反應(yīng)性不同，因而HCG注射日E2為13 000～16 999pmol/L時(shí)子宮內(nèi)膜容受性降低，造成胚胎著床失敗。臨床中將孕周37周作為足月，這時(shí)胎兒各項(xiàng)機(jī)能及器官均已成熟，而孕周小于37周尚未完全成熟，呼吸系統(tǒng)、敗血癥、低血糖等并發(fā)癥發(fā)生率較高，死亡風(fēng)險(xiǎn)也偏高，多因素作用下導(dǎo)致新生兒結(jié)局不良。自然分娩產(chǎn)婦常存在恐懼和焦慮的情緒，無(wú)法忍受自然分娩中所承受的痛苦，且分娩過(guò)程中需要消耗較多體力，分娩前后也存在明顯的疲憊感，因而無(wú)法保持穩(wěn)定的心理狀態(tài)，且分娩中子宮內(nèi)壓無(wú)法確定，初產(chǎn)婦常因上述因素而出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，而有剖宮產(chǎn)史的經(jīng)產(chǎn)婦也因術(shù)后瘢痕而影響二次生產(chǎn)，易發(fā)新生兒不良結(jié)局。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HCG注射日E2濃度為13 000～16 999pmol/L組的孕產(chǎn)婦獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率和種植率均低于其他各組，移植胚胎數(shù)、取消移植率均高于其他各組。分析其原因發(fā)現(xiàn)胚胎移植周期中使用外源性促性腺激素募集能夠促使多個(gè)卵泡同時(shí)間內(nèi)發(fā)育，造成不同程度的E2水平升高，而取卵過(guò)程中抽吸卵泡會(huì)使顆粒細(xì)胞大量丟失，因而卵泡所產(chǎn)生的孕酮含量明顯減少，造成取卵后E2和孕激素比例失衡，無(wú)法促使內(nèi)膜腺體、間質(zhì)、胚胎同步發(fā)育，不利于胚胎著床，使妊娠率降低[10]。此外，HCG注射日E2濃度5 000～8 999pmol/L組的孕產(chǎn)婦獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率和種植率均高于其他各組，移植胚胎數(shù)、取消移植率均低于其他各組，也說(shuō)明了HCG注射日E2濃度為5 000～8 999pmol/L是相對(duì)適宜胚胎移植的條件。但在本研究中所選取的樣本量相對(duì)較少，且僅選取本院患者開(kāi)展研究，可能存在一定的地域限制，今后需進(jìn)一步驗(yàn)證和拓展。

綜上所述，HCG注射日E2水平過(guò)高是子代不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，其中E2水平為13 000～16 999pmol/L的妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局均較差，E2水平為5 000～8 999pmol/L的妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局均較佳，臨床中應(yīng)對(duì)其水平進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)。