孕期增重與兒童肥胖的研究進(jìn)展

劉 崢，金楚瑤，王?？?/p>

(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院婦幼衛(wèi)生學(xué)系，北京 100191)

兒童肥胖是全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。識(shí)別生命早期危險(xiǎn)因素，對(duì)于肥胖防控關(guān)口前移尤為重要和緊迫。動(dòng)物研究顯示，母親孕期過(guò)度喂養(yǎng)可能影響子代下丘腦食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)的發(fā)育[1]和瘦素合成[2]，上調(diào)參與脂肪生成的基因[3]。人群研究顯示，母親孕期增重(gestational weight gain,GWG)過(guò)多可能增加兒童超重肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，GWG是重要的、可干預(yù)的影響兒童肥胖的生命早期危險(xiǎn)因素之一。到目前為止，GWG與兒童肥胖仍有較多研究問(wèn)題尚待梳理。本文通過(guò)總結(jié)近期發(fā)表的隊(duì)列和隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究，首先總結(jié)GWG與兒童肥胖的關(guān)聯(lián)，然后分析GWG與兒童肥胖的因果關(guān)系，最后探討孕期干預(yù)對(duì)兒童肥胖的作用，以期為今后相關(guān)研究的開(kāi)展提供科學(xué)依據(jù)。

1 GWG與兒童肥胖的關(guān)聯(lián)

1.1 GWG與0～6歲兒童肥胖的關(guān)聯(lián)

Broskey等[5]分析GWG與16 218名中國(guó)天津兒童出生體重的關(guān)聯(lián)。研究者將GWG劃分為“孕前期”(孕24～27周體重-孕12周之前體重)與“孕后期”增重(孕32～36周體重-孕24～27周體重)，并根據(jù)孕前期或孕后期增重不足、適宜、過(guò)多將GWG模式劃分為9類(lèi)。研究發(fā)現(xiàn)，不管“孕后期”增重情況如何，“孕前期”增重過(guò)多均會(huì)增加大于胎齡兒(large-for-gestational-age，LGA)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。另一項(xiàng)德國(guó)的研究通過(guò)結(jié)構(gòu)方程模型擬合孕早、中、晚期和孕期總增重對(duì)7 313名兒童(平均年齡為5.81歲)身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)Z評(píng)分的直接作用和間接作用(見(jiàn)圖1)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕早、中、晚期增重對(duì)兒童BMI Z評(píng)分均有作用，孕早期和孕中期增重對(duì)兒童BMI Z評(píng)分的直接作用和間接作用各占一半，而孕晚期增重的作用則完全是間接作用(即：孕晚期增重對(duì)兒童BMI Z評(píng)分的作用被孕期總增重所介導(dǎo))[6]。該研究還將研究人群分為：①孕早期和(或)孕中期增重過(guò)多；②孕早期和孕晚期均未增重過(guò)多。對(duì)于①，孕晚期增重未過(guò)多(相比于孕晚期增重過(guò)多)者發(fā)生兒童超重的風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.64,95%CI： 0.47～0.85)；對(duì)于②，孕晚期增重未過(guò)多者發(fā)生兒童超重的風(fēng)險(xiǎn)也降低(OR=0.73，95%CI:0.53～0.99)[7]。研究者對(duì)于上述兩項(xiàng)研究結(jié)果的解讀是，即使孕早期或孕中期增重過(guò)多，避免孕晚期增重過(guò)多依然可以預(yù)防兒童超重[6-7]。另一項(xiàng)希臘研究在977名0～4歲兒童中測(cè)量了多個(gè)時(shí)點(diǎn)的肥胖相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕早期增重每增加200g/周，2～4歲兒童的超重肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加(2歲：RR=1.25，95%CI：1.09～1.42；4歲：RR=1.15，95%CI：1.05～1.25)，并且4歲時(shí)的高腰圍(RR=1.13，95%CI：1.04～1.23)和高皮褶厚度風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.15，95%CI：1.02～1.29)，未發(fā)現(xiàn)孕早期增重對(duì)LGA的作用；而孕中期和孕晚期增重每增加200g/周，LGA風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.22，95%CI：1.02～1.45)，未發(fā)現(xiàn)孕中期和孕晚期增重與出生后超重肥胖有關(guān)。

注：黑色實(shí)線代表直接作用；藍(lán)色虛線代表間接作用。

綜上所述，孕期全周期(包括孕早、中、晚期)增重過(guò)多可能增加學(xué)齡前兒童發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)；孕早期增重過(guò)多對(duì)出生后超重肥胖的作用可能更大；即便如此，預(yù)防孕晚期增重過(guò)多對(duì)于預(yù)防學(xué)齡前兒童超重肥胖仍有積極作用。

1.2 GWG與6～18歲兒童肥胖的關(guān)聯(lián)

Widen等[8]在323名美國(guó)7歲兒童中發(fā)現(xiàn)，GWG過(guò)多者的后代兒童BMI Z評(píng)分增加0.44(95%CI：0.20～0.68)，體脂肪增加2.23%(95%CI:0.97%～3.49%)，腰圍增加2.85cm(95%CI:1.07～4.62)；GWG每增加1kg，BMI Z評(píng)分、體脂肪和腰圍分別增加0.02(95%CI：0.01～0.04)、0.14%(95%CI:0.06%～0.22%)和0.19 cm(95%CI:0.08～0.30)。另有研究同時(shí)關(guān)注了孕前BMI、GWG和產(chǎn)后體重滯留，通過(guò)潛分類(lèi)增長(zhǎng)模型(Latent Class Growth Model，LCGM)擬合從孕前至產(chǎn)后6～24月多個(gè)時(shí)點(diǎn)下4 436名母親體重的變化軌跡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體重變化軌跡處于最高位的孕婦其后代在6～11歲(RR=2.39,95%CI:1.97～2.89)和12～19歲(RR=2.74，95%CI:2.13～3.52)發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。有趣的是，研究者進(jìn)一步根據(jù)孕前是否超重肥胖、GWG是否過(guò)多和產(chǎn)后體重滯留是否過(guò)多將母親體重變化軌跡劃分為8類(lèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于孕前超重肥胖者，不論GWG和產(chǎn)后體重滯留是否過(guò)多，后代發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加50%～200%，而對(duì)于孕前非超重肥胖者，僅當(dāng)同時(shí)發(fā)生了GWG過(guò)多和產(chǎn)后體重滯留過(guò)多時(shí)，其后代肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加。研究者還發(fā)現(xiàn)，孕前超重肥胖但未發(fā)生GWG過(guò)多且產(chǎn)后未發(fā)生體重滯留過(guò)多者，其后代發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)高于孕前未超重肥胖但GWG過(guò)多且產(chǎn)后體重滯留過(guò)多者[9]。研究者推論，相比于GWG過(guò)多和產(chǎn)后體重滯留，孕前超重肥胖可能是影響兒童肥胖的更為關(guān)鍵的因素[9]。Diesel等[10]在514名美國(guó)10歲和16歲兒童中發(fā)現(xiàn)，相較于GWG Z評(píng)分為0(相當(dāng)于孕40周增重27kg)，GWG Z評(píng)分為1.5(相當(dāng)于孕40周增重30kg)的孕婦后代在16歲發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.81,95%CI:1.21～2.68)，未發(fā)現(xiàn)GWG Z評(píng)分小于0與兒童肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

綜上所述，母親GWG過(guò)多會(huì)增加后代在學(xué)齡期、青春期和青少年時(shí)期發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。孕期不同階段增重過(guò)多對(duì)兒童在學(xué)齡期及以后發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)是否不同尚缺乏研究。

1.3 GWG與多個(gè)時(shí)點(diǎn)下兒童生長(zhǎng)發(fā)育軌跡的關(guān)聯(lián)

有研究者關(guān)注GWG與多個(gè)時(shí)點(diǎn)下兒童生長(zhǎng)發(fā)育軌跡的關(guān)聯(lián)。Montazeri等[11]將2 051名西班牙兒童BMI Z評(píng)分在0～4歲之間的變化軌跡通過(guò)LCGM分為5類(lèi)：高出生體重及出生后BMI快速增長(zhǎng)、高出生體重及出生后BMI緩慢增長(zhǎng)、低出生體重及出生后BMI快速增長(zhǎng)、平均出生體重及出生后BMI緩慢增長(zhǎng)、低出生體重及出生后BMI緩慢增長(zhǎng)，以平均出生體重及出生后BMI緩慢增長(zhǎng)這一類(lèi)為參照組，研究者發(fā)現(xiàn)GWG過(guò)多孕婦的后代更易形成高出生體重及出生后BMI快速增長(zhǎng)這類(lèi)生長(zhǎng)軌跡(OR=2.14，95%CI:1.53～2.97)，而GWG過(guò)少者的后代更易形成低出生體重及出生后BMI緩慢增長(zhǎng)這類(lèi)生長(zhǎng)軌跡(OR=1.50，95%CI:1.07～2.10)[11]。Giles等[12]通過(guò)LCGM將557名澳大利亞兒童BMI Z評(píng)分在0～3.5歲之間的變化軌跡分為低速、中等、高速和加速4類(lèi)，研究者未發(fā)現(xiàn)GWG與兒童BMI Z評(píng)分的變化軌跡有相關(guān)性。

1.4孕前BMI與GWG對(duì)兒童肥胖的交互作用

關(guān)于孕前BMI與GWG對(duì)兒童肥胖的交互作用，不同研究之間的結(jié)果尚不一致。Jacota等[13]在1 069名法國(guó)5～6歲兒童的研究發(fā)現(xiàn)，GWG與兒童BMI Z評(píng)分呈現(xiàn)正相關(guān)，GWG每增加1kg，兒童BMI Z評(píng)分增加0.014(標(biāo)準(zhǔn)誤：0.006)；相比于孕前BMI≥18.5kg/m2者，這種關(guān)聯(lián)在母親孕前BMI<18.5kg/m2者中更加突出[0.049(標(biāo)準(zhǔn)誤：0.017)]。Diesel等[10]發(fā)現(xiàn)GWG過(guò)多與514名10歲和16歲兒童肥胖的關(guān)聯(lián)僅在孕前BMI<25kg/m2者中存在，在孕前BMI≥25kg/m2者中則不存在。Sridhar等[14]在4 145名美國(guó)5歲兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，GWG過(guò)多或不足與兒童肥胖有關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)在孕前BMI<25kg/m2者中更大(GWG過(guò)多：OR=1.79,95%CI：1.32～2.43；GWG不足：OR=1.63，95%CI：1.03～2.57)。Robinson等[15]在4 359名美國(guó)4～5歲兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，GWG過(guò)多增加了兒童超重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.29，95%CI:1.06～1.56)，且在孕前BMI≥25kg/m2者中關(guān)聯(lián)更大(OR=1.57，95%CI:1.23～2.01)。Guo等[16]分析GWG與中國(guó)浙江和江蘇100 612名3～6歲兒童超重的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)GWG過(guò)多增加了兒童超重的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.21，95%CI:1.12～1.29)，且這種關(guān)聯(lián)在孕前BMI≥25kg/m2者中更加突出(OR=2.22，95%CI:1.79～2.76)。

2 GWG與兒童肥胖的因果關(guān)系

影響兒童肥胖的因素較為復(fù)雜，包括宮內(nèi)暴露機(jī)制，母親與子代共有的、較為穩(wěn)定的家庭聚集性特征(如遺傳背景、家庭環(huán)境和生活方式等)等。如圖2所示，母親GWG可能通過(guò)相似的家庭聚集性因素(包括遺傳背景、家庭環(huán)境和生活方式)與兒童肥胖產(chǎn)生關(guān)聯(lián)(混雜偏倚)，或通過(guò)宮內(nèi)暴露機(jī)制導(dǎo)致兒童肥胖的發(fā)生(因果關(guān)系)。傳統(tǒng)的研究設(shè)計(jì)難以控制遺傳背景等混雜因素，因而難以明確母親GWG與兒童肥胖是否為因果關(guān)系。Rutter于2007研究認(rèn)為同胞對(duì)照研究在控制具有家庭聚集性特征、且在同胞之間較為穩(wěn)定的這類(lèi)混雜因素方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，是研究母親孕期暴露因素和子代結(jié)局因果關(guān)系較優(yōu)的一類(lèi)觀察性研究設(shè)計(jì)[17]。

注：紅色叉號(hào)代表“控制混雜偏倚”。

一項(xiàng)美國(guó)同胞隊(duì)列研究顯示，母親GWG超過(guò)24kg的子代出生體重比GWG在8～10kg的子代重約148.9g(95%CI:141.7～156.0)[18]，子代出生后(平均年齡11.9歲)BMI增加0.02kg/m2(95%CI:0.01～0.03)[19]。另一項(xiàng)美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，盡管母親GWG與兒童4歲時(shí)BMI Z評(píng)分呈正相關(guān)，通過(guò)同胞對(duì)照分析(即控制了具有家庭聚集性特征的混雜因素)發(fā)現(xiàn)，原來(lái)的關(guān)聯(lián)消失[20]。瑞典的一項(xiàng)同胞隊(duì)列研究結(jié)果顯示，母親GWG每增加1kg，出生時(shí)同胞子代的體重增加0.023kg(95%CI:0.014～0.069)，但在4歲或6歲時(shí)，同胞子代之間的BMI值差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。最近一項(xiàng)美國(guó)的研究同時(shí)采用了傳統(tǒng)方法與同胞對(duì)照分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母親GWG過(guò)多對(duì)出生體重的作用在傳統(tǒng)方法與同胞對(duì)照分析之間的結(jié)果較為一致，而對(duì)兒童3歲時(shí)發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)僅在傳統(tǒng)方法中存在，同胞對(duì)照分析后則不存在[22]。另一項(xiàng)時(shí)間跨度較長(zhǎng)的同胞隊(duì)列研究結(jié)果顯示，對(duì)于孕前體重正常的母親，其GWG與同胞子代在18歲時(shí)的BMI值沒(méi)有關(guān)聯(lián)；而對(duì)于孕前超重肥胖的母親，其GWG每增加1kg，同胞子代在18歲時(shí)的BMI值顯著增加0.06kg/m2(95%CI:0.01～0.12)[23]。

綜上所述，母親GWG與兒童肥胖的關(guān)聯(lián)受到混雜偏倚的影響，但二者因果關(guān)系在不同研究之間的證據(jù)尚不一致。尚未發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人群中報(bào)道母親GWG與兒童肥胖的因果關(guān)系。

3孕期干預(yù)對(duì)兒童肥胖的作用

一項(xiàng)納入了31項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(包括10項(xiàng)孕期飲食干預(yù)、14項(xiàng)孕期身體活動(dòng)干預(yù)和7項(xiàng)孕期綜合干預(yù))共5 278名孕婦的薈萃分析結(jié)果顯示：干預(yù)組與對(duì)照組間出生體重(-50g，95%CI:-100～0)、LGA(RR=0.85，95%CI:0.66～1.09)、小于胎齡兒(small-for-gestational-age,SGA；RR=1.00，95%CI:0.78～1.28)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。研究者進(jìn)一步根據(jù)干預(yù)是否降低GWG進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比于干預(yù)后GWG未降低的24項(xiàng)研究(-10g，95%CI:-50～30)， GWG降低的7項(xiàng)研究中的出生體重在干預(yù)后顯著降低(-170g，95%CI:-300～-40)；亞組分析未發(fā)現(xiàn)LGA和SGA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。另一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究關(guān)注孕期干預(yù)對(duì)出生體重的作用，納入了17個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究和3個(gè)整群隨機(jī)對(duì)照研究(共11 385名孕婦)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕期生活方式干預(yù)不能有效降低兒童在1～2月齡、3～4月齡、5～6月齡、6～12月齡和3～7歲的BMI和BMI Z評(píng)分；排除偏倚風(fēng)險(xiǎn)高的研究之后，發(fā)現(xiàn)孕期生活方式干預(yù)也未能有效降低兒童在1～3歲的BMI和BMI Z評(píng)分[25]。該研究未根據(jù)孕婦GWG在干預(yù)后是否顯著降低進(jìn)行亞組分析。另一項(xiàng)基于個(gè)體數(shù)據(jù)的薈萃分析研究納入了7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照研究(共1 150名孕婦)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕期飲食和身體活動(dòng)干預(yù)降低了GWG過(guò)多的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(95%CI：0.40～0.67)和GWG(-1.59kg，95%CI:-2.18～-0.99)，但未降低SGA、LGA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和出生體重[26]，也未降低出生后1年體重相對(duì)身高Z評(píng)分[27]。

綜上所述，盡管孕期干預(yù)可有效預(yù)防GWG過(guò)多，但對(duì)兒童出生體重及出生后肥胖的預(yù)防作用尚待進(jìn)一步研究。

4總結(jié)

兒童肥胖一旦發(fā)生，干預(yù)和控制難度較大。母親GWG是可干預(yù)的影響兒童肥胖的生命早期危險(xiǎn)因素之一。本文系統(tǒng)梳理了證據(jù)等級(jí)較高的隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究在GWG與兒童肥胖方面的證據(jù)。在隊(duì)列研究中，母親GWG過(guò)多可能增加兒童在學(xué)齡前、學(xué)齡期、青春期和青少年時(shí)期發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)；值得注意的是，母親GWG過(guò)多與兒童肥胖的關(guān)聯(lián)可能受到遺傳背景等混雜偏倚的影響，尚需更多同胞對(duì)照研究闡明二者之間的因果關(guān)系。在隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究中，孕期生活方式干預(yù)可預(yù)防GWG過(guò)多，但在預(yù)防兒童肥胖中的作用尚不明確。

建議未來(lái)研究慎重選擇GWG評(píng)價(jià)指標(biāo)(如GWG Z評(píng)分)[28-29]；細(xì)化和拓展研究母親不同階段的體重變化(如孕前BMI變化速率、孕期不同階段增重和產(chǎn)后體重滯留)對(duì)兒童肥胖的作用；研究GWG對(duì)多個(gè)時(shí)點(diǎn)下兒童生長(zhǎng)發(fā)育軌跡的作用；在孕前消瘦、正常、超重或肥胖人群中分析GWG與兒童肥胖的作用，以及孕前BMI與GWG對(duì)兒童肥胖的交互作用。在資源允許的前提下，建議未來(lái)的孕期干預(yù)提前至計(jì)劃懷孕但尚未懷孕階段(備孕階段)，并且隨訪更長(zhǎng)時(shí)間，以觀察孕期干預(yù)對(duì)兒童肥胖的遠(yuǎn)期作用。

說(shuō)明：本文作者為《兒童肥胖預(yù)防與控制指南》修訂委員會(huì)專(zhuān)家組及其團(tuán)隊(duì)成員。《兒童肥胖預(yù)防與控制指南》修訂委員會(huì)是由國(guó)家衛(wèi)生健康委疾控局委托、北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院牽頭成立，通過(guò)對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行循證，以循證結(jié)果為依據(jù)制定推薦意見(jiàn)并完成《兒童肥胖預(yù)防與控制指南(2021)》的撰寫(xiě)。