黃晶 楊婷 王雨 張冰

摘要 痛風(fēng)病是指與高尿酸血癥、尿酸鹽沉積密切相關(guān)的進(jìn)展性代謝疾病，已成為我國第二大類代謝疾病。通過梳理和總結(jié)國內(nèi)外痛風(fēng)相關(guān)疾病的指南和專家共識以及中醫(yī)對痛風(fēng)病的認(rèn)識，對痛風(fēng)病的中西醫(yī)認(rèn)識進(jìn)展進(jìn)行綜述。以及基于對痛風(fēng)病的認(rèn)識，總結(jié)中西醫(yī)治療痛風(fēng)病的研究進(jìn)展，以期為痛風(fēng)病的診療及研究提供參考。

關(guān)鍵詞 痛風(fēng)病;高尿酸血癥;尿酸鹽沉積;痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;認(rèn)識;治療

Progress and Thinking on the Treatment of Gout Disease at Home and Abroad

HUANG Jing，YANG Ting，WANG Yu，ZHANG Bing

（School of Chinese Materia Medica，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102488，China）

Abstract Gout disease is a progressive metabolism disease，which is closely related to hyperuricemia and urate crystal deposition.It has become the second largest metabolism disease in China.In this paper，the guidelines and expert consensus on gout-related diseases at home and abroad and the understanding of gout diseases in traditional Chinese medicine and Western medicine are classified and summarized based on literature review.And based on the understanding of gout disease，this paper summarizes the research progress of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of gout disease，aiming to provide reference for the diagnosis，treatment and research of gout disease.

Keywords Gout disease; Hyperuricemia; Urate deposition; Gouty arthritis; Understanding; Treatment

中圖分類號：R242文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.01.001

痛風(fēng)病是指與高尿酸血癥、尿酸鹽沉積密切相關(guān)的進(jìn)展性代謝疾病。高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征。當(dāng)體內(nèi)血尿酸超過其血液或組織液中的飽和度即可在關(guān)節(jié)局部形成尿酸鈉晶體并沉積，繼而誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和組織破壞，即痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。既往研究認(rèn)為，高尿酸血癥和尿酸鹽沉積致炎的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是不同的疾病。隨著高頻超聲、雙能CT（DECT）等先進(jìn)影像學(xué)檢查技術(shù)的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥患者關(guān)節(jié)及周圍組織可出現(xiàn)尿酸鹽晶體沉積甚至骨侵蝕現(xiàn)象[1-2]。高血尿酸與尿酸鹽沉積所致的關(guān)節(jié)病變的界限漸趨模糊。本文通過梳理和總結(jié)國內(nèi)外痛風(fēng)相關(guān)疾病的指南或?qū)＜夜沧R以及中醫(yī)對痛風(fēng)相關(guān)疾病的認(rèn)識，對痛風(fēng)病的中西醫(yī)認(rèn)識進(jìn)展進(jìn)行綜述。以及基于對痛風(fēng)病的認(rèn)識，總結(jié)中西醫(yī)治療痛風(fēng)病的研究進(jìn)展。

1 國內(nèi)外對痛風(fēng)病的認(rèn)識

1.1 我國對痛風(fēng)病的認(rèn)識

隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的發(fā)展，我國對痛風(fēng)相關(guān)疾病的認(rèn)識不斷更新。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會（Chinese Rheumatology Association，CRA）、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會（Chinese Society of Endocrinology，CSE）等專業(yè)組織集結(jié)了我國各地的風(fēng)濕病專家，先后推出2011[3]、2013[4]、2016[5]、2017[6]、2019[7]版5部高尿酸血癥及痛風(fēng)相關(guān)指南，對痛風(fēng)相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)、診斷認(rèn)識提供了有效指導(dǎo)。

臨床表現(xiàn)：長期以來，學(xué)者將痛風(fēng)僅認(rèn)為局部的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。2011年《原發(fā)性痛風(fēng)診斷與治療指南》[3]、2013年《原發(fā)性痛風(fēng)的診療指南》[4]及《2016中國痛風(fēng)診療指南》[5]均將痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)分為急性期、間歇期、慢性痛風(fēng)石期，且認(rèn)為無癥狀高尿酸血癥并不等同于痛風(fēng)，將高尿酸血癥與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎區(qū)別為不同的2個概念。2017年，我國首次推出高尿酸相關(guān)疾病的多學(xué)科專家共識，該共識指出“高尿酸血癥出現(xiàn)尿酸鹽沉積，導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、尿酸性腎病和腎結(jié)石，即痛風(fēng)”[6]，突破了痛風(fēng)是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的局限認(rèn)識，并明確了高尿酸血癥、尿酸鹽沉積是痛風(fēng)的病理生理特征。同時，2020年最新頒布的《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》[7]通過先進(jìn)影像檢查發(fā)現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥患者關(guān)節(jié)等組織出現(xiàn)尿酸鹽沉積及骨侵蝕現(xiàn)象，首次提出了“亞臨床痛風(fēng)”概念，并進(jìn)一步定義“血尿酸超過其在血液或組織液中的飽和度可在關(guān)節(jié)局部形成尿酸鈉晶體并沉積，誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和組織破壞，稱之為痛風(fēng)”。由此可見，國內(nèi)學(xué)者對痛風(fēng)整體疾病的發(fā)展特點有了新的認(rèn)知，逐漸認(rèn)識到無癥狀高尿酸血癥和痛風(fēng)是一連續(xù)的病理過程，血尿酸升高、尿酸鹽沉積是痛風(fēng)的關(guān)鍵病理過程。

診斷認(rèn)識：早在2011、2013版《原發(fā)性痛風(fēng)的診療指南》[3-4]中已指出，血尿酸升高是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接的危險因素，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床診斷除特征性關(guān)節(jié)炎癥狀表現(xiàn)外，還應(yīng)伴有高尿酸血癥。并提出關(guān)節(jié)滑液和痛風(fēng)石檢查中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶是痛風(fēng)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。從此診斷認(rèn)識來看，痛風(fēng)的發(fā)生與高尿酸血癥、尿酸鹽沉積密切相關(guān)?！?016中國痛風(fēng)診療指南》[5]引入新型影像診斷技術(shù)（高頻超聲和雙源CT）特異性識別尿酸鹽沉積，有效輔助診斷痛風(fēng)，進(jìn)一步明確了尿酸鹽沉積作為痛風(fēng)的關(guān)鍵病理過程。時至2020年，由中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會頒布的痛風(fēng)指南中指出，無癥狀高尿酸血癥患者，關(guān)節(jié)超聲、雙能CT或X線發(fā)現(xiàn)尿酸鈉晶體沉積和（或）痛風(fēng)性骨侵蝕，可診斷為亞臨床痛風(fēng)[7]?？梢姡瑖鴥?nèi)學(xué)者已認(rèn)識到高尿酸血癥、尿酸鹽沉積是痛風(fēng)的關(guān)鍵病程，高尿酸血癥和痛風(fēng)是一個連續(xù)、慢性的病理生理過程，高尿酸血癥與痛風(fēng)的界限漸趨模糊。

1.2 國外對痛風(fēng)病的認(rèn)識

臨床表現(xiàn)：對于臨床痛風(fēng)發(fā)展的認(rèn)識，2018版《歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟痛風(fēng)診斷循證專家建議更新》中[8]，將痛風(fēng)整體的臨床表現(xiàn)分為4個階段：無癥狀高尿酸血癥期（無MSU晶體沉積），無癥狀MSU晶體沉積期（無痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作）、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作及發(fā)作間期（有MSU晶體沉積）、進(jìn)展性/慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期（痛風(fēng)石、骨破壞等），至此，高尿酸血癥、尿酸鹽沉積已納入痛風(fēng)的發(fā)病進(jìn)程內(nèi)。2019年，痛風(fēng)、高尿酸血癥和晶體性疾病學(xué)術(shù)組織G-CAN亦將高尿酸血癥和痛風(fēng)定義為同一疾病的不同狀態(tài)[9]。根據(jù)高尿酸血癥是否伴有關(guān)節(jié)炎癥狀、有無尿酸鹽沉積、是否有痛風(fēng)石及痛風(fēng)性骨破壞以及急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作次數(shù)等，將高尿酸血癥和痛風(fēng)一共分為3個階段、8個狀態(tài)。國外學(xué)者對于痛風(fēng)整體發(fā)展的臨床疾病特點認(rèn)識已與國內(nèi)學(xué)者達(dá)成共識，明確高尿酸血癥、尿酸鹽沉積以及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是密不可分的，是一連續(xù)、進(jìn)展性病生理過程。

診斷認(rèn)識：1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會（The American College of Rheumatology，ACR）痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[10]，2015 ACR及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）痛風(fēng)新分類標(biāo)準(zhǔn)均將高尿酸血癥作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[11]。相對1977 ACR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)中血尿酸水平的粗略概括，2015 ACR/EULAR痛風(fēng)分類新標(biāo)準(zhǔn)對血尿酸水平進(jìn)行了詳細(xì)的分層并予以權(quán)重，尤其強(qiáng)調(diào)了當(dāng)血尿酸水平高達(dá)600 μmol/L時不需進(jìn)行復(fù)查，說明了高血尿酸在痛風(fēng)發(fā)病中的重要性。1977 ACR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)和2015 ACR/EULAR痛風(fēng)新分類標(biāo)準(zhǔn)均將關(guān)節(jié)癥狀部位穿刺偏振光顯微鏡鏡檢證實MSU晶體作為痛風(fēng)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。2015 ACR/EULAR痛風(fēng)診斷的新標(biāo)準(zhǔn)中，還強(qiáng)調(diào)了影像學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積作為痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，并強(qiáng)調(diào)曾有痛風(fēng)癥狀發(fā)作的關(guān)節(jié)滑液MSU檢查陰性時不支持診斷痛風(fēng)，進(jìn)一步認(rèn)識到尿酸鹽沉積對痛風(fēng)發(fā)病具有重要的作用。說明國外學(xué)者亦認(rèn)可高尿酸血癥、尿酸鹽沉積在痛風(fēng)診斷中的重要地位。

從國內(nèi)外痛風(fēng)相關(guān)疾病指南或?qū)＜夜沧R可以看出，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于痛風(fēng)整體疾病的認(rèn)識已不僅僅局限于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，通過臨床表現(xiàn)，認(rèn)識到高尿酸血癥與痛風(fēng)之間是緊密關(guān)聯(lián)的;通過診斷認(rèn)識，明確了高血尿酸水平、尿酸鹽沉積及炎性反應(yīng)是痛風(fēng)發(fā)展進(jìn)程中必不可少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同時，均認(rèn)可了高尿酸血癥與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是同一疾病的不同狀態(tài)，痛風(fēng)病整體具進(jìn)展性特點。

1.3 中醫(yī)對痛風(fēng)病的認(rèn)識

中醫(yī)古籍中，關(guān)于痛風(fēng)病的記載最早是對于關(guān)節(jié)病變的認(rèn)識，并無高尿酸血癥、尿酸鹽沉積的相關(guān)記載。

古代醫(yī)家根據(jù)痛風(fēng)病發(fā)病時的關(guān)節(jié)癥狀表現(xiàn)和病因特點，將其歸屬于“痹證”“痛風(fēng)”“痛痹”“歷節(jié)”“白虎歷節(jié)”等疾病范疇。如《素問·痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，提出“痹”的病因是感受外邪?！吨T病源候論·風(fēng)病諸候》中對“歷節(jié)”的癥狀進(jìn)行了描述：“歷節(jié)風(fēng)之狀，短氣，自汗出，歷節(jié)疼痛不可忍，屈伸不得是也”。朱震亨在《格致余論》中首先提出了“痛風(fēng)”的病名：“彼痛風(fēng)者，大率因血熱已自沸騰。其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當(dāng)風(fēng)，寒涼外搏，熱血得寒，污濁凝澀，不得運行，所以作痛，痛則夜甚，發(fā)于陰也”。其對“痛風(fēng)”的癥狀特點進(jìn)行了描述，并提出了“痛風(fēng)”的病因病機(jī)：“肥人肢節(jié)痛，多是風(fēng)濕與痰飲流注經(jīng)絡(luò)而痛，瘦人肢節(jié)痛，是血虛”。朱震亨認(rèn)為“痛風(fēng)”是由先天體虛加感受外邪，致痰濕滯留經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)而發(fā)病?？梢姡糯t(yī)家對痛風(fēng)病的認(rèn)識局限于關(guān)節(jié)的病變，即急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

血尿酸升高是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎最重要的生化基礎(chǔ)。中醫(yī)古籍中未有高尿酸血癥的相關(guān)記載。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論給予了高尿酸血癥新的見解與認(rèn)識，提出高尿酸血癥屬于中醫(yī)“血濁”膏濁”“濁瘀痹”范疇。如基于《靈樞·根結(jié)》中關(guān)于“血濁”的論述：“逆順五體者，言人骨節(jié)之小大，肉之堅脆，皮之厚薄，血之清濁，氣之滑澀……”。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的實驗室及超聲等檢查結(jié)果以及患者的臨床表現(xiàn)、癥狀進(jìn)行聯(lián)系對比，有學(xué)者提出了“血濁”理論[12]，認(rèn)為血液流變學(xué)的異常、血液中滯留過剩的代謝產(chǎn)物或出現(xiàn)異常物質(zhì)、以及循行障礙等皆可稱之為血濁，如高尿酸血癥、高脂血癥等。并指出血濁致病和緩，但沉積日久或蓄積過多，不能及時排出體外，亦可化生毒邪，導(dǎo)致臟腑損傷。此外，依據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中膏濁的論述：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補益腦髓而下流陰股”，有學(xué)者認(rèn)為膏濁來源于飲食，若飲食營養(yǎng)過剩，不能被完全運化輸布，則所生膏濁為病理膏濁，如“尿酸濁”“糖濁”[13]。尿酸濁聚集血脈，隨血脈循行，形成高尿酸血癥。積濁蘊久化熱，導(dǎo)致脾胃運化不及，水濕內(nèi)停，郁而化熱，濕熱內(nèi)蘊，下注經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，發(fā)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。也有學(xué)者認(rèn)為[14-15]，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者多為豐腴、痰濕之體，并有嗜酒、喜啖之好，從而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，升清降濁無權(quán)，痰濕不能泄化，并與血相結(jié)為濁瘀，滯留于經(jīng)脈，則骨節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)畸形，甚則潰破，滲溢脂膏。從而提出了“濁瘀痹”理論，認(rèn)為高尿酸血癥雖無痛風(fēng)急性發(fā)作之關(guān)節(jié)紅腫疼痛的表現(xiàn)，但是仍然可以列屬“濁瘀痹“范疇。可見，現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展，補充和完善了中醫(yī)古籍中關(guān)于“痛風(fēng)”“痹證”“歷節(jié)”的描述和認(rèn)識，認(rèn)為高尿酸血癥屬中醫(yī)“血濁”“膏濁”“濁瘀痹”范疇，是“痛風(fēng)”“痹證”“歷節(jié)”的早期階段和病理基礎(chǔ)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)可知，尿酸鹽沉積是痛風(fēng)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但中醫(yī)古籍并沒有關(guān)于尿酸鹽沉積的相關(guān)認(rèn)識和記載。本課題組以高尿酸血癥、尿酸鹽沉積、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3個階段為切入點，結(jié)合各階段的臨床誘因和病理表現(xiàn)，認(rèn)為尿酸鹽沉積是高尿酸血癥的進(jìn)展階段和病理結(jié)果，是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的誘導(dǎo)因素，三者是一連續(xù)、進(jìn)展性疾病。其主要病機(jī)為本虛標(biāo)實，本虛為脾虛，標(biāo)實為痰濕、瘀濁。因飲食不節(jié)，加之嗜食肥甘厚味之品，損傷脾胃，導(dǎo)致脾胃運化能力減弱，水谷精微化生輸布障礙，蓄積體內(nèi)導(dǎo)致痰濕壅盛，濁邪不得外泄，形成高尿酸血癥。痰濕凝聚，血行不暢而致瘀，進(jìn)一步瘀積于臟腑（主要為腎臟）而致臟器受損。痰、濕、瘀、濁等病理產(chǎn)物沉積于關(guān)節(jié)，日久化熱，加之受飲食、寒濕的刺激，則出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫熱痛。

本課題組前期通過基礎(chǔ)實驗研究發(fā)現(xiàn)，鵪鶉高尿酸血癥模型中，其舌質(zhì)可出現(xiàn)淡白舌和紫暗舌，分別提示氣血不足或氣血失于濡養(yǎng)，以及氣血運行不暢或血行瘀阻[16]。通過使用高嘌呤飲食誘導(dǎo)鵪鶉高尿酸血癥，并采集“問診”“聞診”及“望診”信息，發(fā)現(xiàn)該模型動物的部分病理改變與臨床中飲食不節(jié)導(dǎo)致的證候“脾虛痰濕”有一定的相似之處[17]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，采用高嘌呤高鈣食餌模擬高尿酸血癥的臨床致病因素-飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味，可成功誘導(dǎo)鵪鶉高尿酸血癥模型。結(jié)合限水研究，結(jié)果顯示模型動物不僅體內(nèi)血清尿酸水平明顯升高，而且腎臟出現(xiàn)明顯的病理變化-尿酸鹽沉積，此外，部分鵪鶉還出現(xiàn)了關(guān)節(jié)腫大、變形等痛風(fēng)癥狀[18-19]。進(jìn)一步提示和證實高尿酸血癥-尿酸鹽沉積-痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)病發(fā)生發(fā)展的3個關(guān)鍵階段。

2 國內(nèi)外對痛風(fēng)病的治療

目前臨床常用的痛風(fēng)病防治藥物以化藥為主，分別以降低血尿酸水平、消炎鎮(zhèn)痛為治療目的，作用靶點明確但存在不同程度的安全風(fēng)險。中醫(yī)藥在整體觀的指導(dǎo)下，對痛風(fēng)病進(jìn)行整體辨證，具有契合疾病特點的臨床優(yōu)勢，療效確切。

2.1 痛風(fēng)病的西醫(yī)治療

2.1.1 降尿酸治療

血清尿酸水平的降低對痛風(fēng)病的長期治療至關(guān)重要，將血清尿酸水平降至亞飽和水平（<360 μmol/L），可以促進(jìn)MSU晶體的溶解，防止關(guān)節(jié)的進(jìn)行性損害，減少或抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作[20-21]。因此，國內(nèi)外的風(fēng)濕病學(xué)會指南中對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者均建議定期檢測血清尿酸水平，將血尿酸水平維持在目標(biāo)值以下。各指南關(guān)于降尿酸藥物治療的推薦和意見，見表1。

無癥狀高尿酸血癥患者降尿酸藥物治療適應(yīng)證：關(guān)于無癥狀高尿酸血癥患者的藥物治療，歐美國家的指南多不推薦，而日本、中國等亞洲國家多持積極態(tài)度。我國建議無癥狀高尿酸血癥患者出現(xiàn)下列情況時起始降尿酸藥物治療[7]：血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列并發(fā)癥之一：高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害（≥CKD2期）。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者降尿酸藥物治療適應(yīng)證：對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的降尿酸藥物治療的適應(yīng)證，國內(nèi)外指南具有一定的差異，但公認(rèn)的降尿酸治療的適應(yīng)證為臨床診斷為痛風(fēng)并且符合以下情況之一：痛風(fēng)石;頻繁的痛風(fēng)急性發(fā)作（1～2次/年）;慢性腎臟病;存在泌尿系結(jié)石。而對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎第一次發(fā)作或每年僅發(fā)作1次的患者，各指南的推薦意見不一。2016年EULAR關(guān)于痛風(fēng)管理的循證建議指南中，建議所有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者均可以考慮降尿酸藥物治療[22]，2016年美國醫(yī)師學(xué)會（The American College of Physicians，ACP）發(fā)布的痛風(fēng)治療的臨床實踐指南中，建議大多數(shù)患者不要在首次痛風(fēng)發(fā)作或每年發(fā)作<2次時開始長期的降尿酸藥物治療[23]?！吨袊吣蛩嵫Y與痛風(fēng)診療指南（2019）》中，建議痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血尿酸≥480 μmol/L時，開始降尿酸藥物治療[7];2020年ACR關(guān)于痛風(fēng)管理的指南中，建議痛風(fēng)第一次發(fā)作的患者伴有中重度慢性腎功能不全、血清尿酸濃度大于>9 mg/dL（540 μmol/L）或存在泌尿系結(jié)石時開始降尿酸藥物治療。還建議發(fā)作頻次<2次/年的非頻繁發(fā)作的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者也予降尿酸藥物治療[24]。

降尿酸藥物治療的目標(biāo)值：如果進(jìn)行降尿酸治療，大多數(shù)指南將具體的目標(biāo)值定為血清尿酸<360 μmol/L，而對于伴痛風(fēng)石、慢性關(guān)節(jié)病或頻繁發(fā)作的痛風(fēng)患者的血清尿酸水平則應(yīng)<300 μmol/L。2017年英國風(fēng)濕病學(xué)會（The British Society for Rheumatology，BSR）痛風(fēng)管理指南更嚴(yán)格，將所有痛風(fēng)患者降尿酸治療的目標(biāo)值定為SUA<300 μmol/L[25]。2020年ACR痛風(fēng)管理指南則認(rèn)為，由于缺乏相關(guān)證據(jù)，不設(shè)定更低的血清尿酸目標(biāo)值來強(qiáng)化降尿酸藥物治療[24]。

降尿酸藥物治療的時機(jī)：國內(nèi)外學(xué)者均建議在痛風(fēng)發(fā)作緩解2～4周后起始降尿酸藥物治療;藥物治療過程中出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，不建議停用降尿酸藥物。而2020年ACR痛風(fēng)管理指南推薦在急性期即開始降尿酸藥物治療[24]。但對于急性發(fā)作期能否開始使用降尿酸藥物仍有爭議，因血清尿酸水平的劇烈波動可能會誘發(fā)或加劇痛風(fēng)發(fā)作。

降尿酸藥物的選擇：降尿酸藥物主要分為3類：1）抑制尿酸生成的藥物（別嘌醇、非布司他和托匹司他）;2）促進(jìn)尿酸排泄藥物（丙磺舒、苯溴馬隆和雷西納德）;3）尿酸酶制劑培戈洛酶。國內(nèi)上市的藥物僅有別嘌醇、非布司他及苯溴馬隆，均為我國各指南中推薦的一線降尿酸治療藥物。而ACR 2020、BSR 2017、EULAR 2016僅推薦別嘌醇為一線用藥，其主要原因與藥物不良反應(yīng)在不同種族人群中的差異表現(xiàn)有關(guān)。研究顯示，漢族人群相對白種人群更易發(fā)生別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征[26]。

總之，關(guān)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的降尿酸治療，國內(nèi)外相關(guān)指南均強(qiáng)調(diào)長期甚至終身服用降尿酸藥物及維持SUA達(dá)標(biāo)的重要性。對于未合并慢性病變的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，不同的指南對于降尿酸藥物治療的臨床指征有不同的推薦，相對國外指南，國內(nèi)指南的臨床指征較寬泛。對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期，能否予以降尿酸藥物仍有不同的觀點。

2.1.3 消炎鎮(zhèn)痛治療

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎一旦發(fā)作，應(yīng)盡早采取治療措施。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的一線治療用藥主要包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAIDS）和糖皮質(zhì)激素。國內(nèi)外指南中關(guān)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的抗炎鎮(zhèn)痛治療的推薦意見基本相似。各指南中，關(guān)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的一線藥物選擇，見表2。

各指南中，秋水仙堿均為一線用藥選擇。需注意的是，關(guān)于秋水仙堿的劑量和用藥禁忌。研究顯示，治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時，小劑量秋水仙堿與大劑量比較，療效相似，且不良反應(yīng)明顯減少，因此推薦小劑量服用[27]。此外，秋水仙堿是CYP3A4和P-糖蛋白的底物，在CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑存在時，血液中秋水仙堿的濃度增加。因此對于接受CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑的患者，秋水仙堿的劑量可能需要進(jìn)一步減少[28]。

除了上述一線用藥，IL-1受體拮抗劑對痛風(fēng)急性發(fā)作也是一種有效的治療方法。一項隨機(jī)對照試驗也表明，IL-1受體拮抗劑Anakinra的療效與非甾體抗炎藥、秋水仙堿和潑尼松等一線用藥相當(dāng)[29]。但是因其價格昂貴，使用時受到成本限制。目前，其主要用于治療疼痛反復(fù)發(fā)作、常規(guī)用藥治療無效或有用藥禁忌的患者。

2.1.4 預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作

長期降尿酸治療是根治痛風(fēng)病的關(guān)鍵。但研究顯示，痛風(fēng)急性發(fā)作與降尿酸藥物治療或降尿酸藥物劑量的增加有關(guān)[30]。主要是由于血尿酸水平的波動引起關(guān)節(jié)內(nèi)外的痛風(fēng)石或尿酸鹽結(jié)晶溶解，導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作。因此，患者在開始降尿酸治療的時候，應(yīng)該接受針對痛風(fēng)發(fā)作的抗炎預(yù)防。國內(nèi)外指南均推薦首選小劑量（0.5～1.0 mg/d）秋水仙堿預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作，至少維持3～6個月。

2.2 痛風(fēng)病的中醫(yī)藥治療

中醫(yī)各家對痛風(fēng)的病因病機(jī)的認(rèn)識有獨到之處，但治療時大多從脾、腎二臟論治。認(rèn)為先天稟賦不足、后天脾胃失調(diào)導(dǎo)致的痰濕、瘀濁是其主要的病因，因此在治療時以健脾益腎化濁為基礎(chǔ)，結(jié)合病情進(jìn)展特點，輔以清熱利濕、活血通絡(luò)等藥物，以減少濕濁或瘀濁等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生及促進(jìn)其排泄，從而從根源上對痛風(fēng)進(jìn)行干預(yù)。

基于“濁瘀痹”[31]理論，朱教授治療痛風(fēng)著重泄?jié)峄?，調(diào)益脾腎，正本清源。泄?jié)峄隹墒帨煳酃?，推陳致新，不但可以解除痹痛，而且能夠改善人體內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)血液循環(huán)，排泄和降低尿酸。調(diào)益脾腎，正本清源，可以恢復(fù)和激發(fā)機(jī)體整體的功能，以杜絕和防止?jié)駶崽叼龅漠a(chǎn)生，從而抑制和減少尿酸的生成。臨證喜用痛風(fēng)方加味配伍蟲蟻搜剔鉆透、化痰開瘀之品。

依據(jù)高尿酸血癥-痛風(fēng)-痛風(fēng)腎病是同一類疾病的不同階段的認(rèn)識[32]，結(jié)合疾病脾腎虛衰，虛實夾雜的特點。黃春林教授臨證多采用健脾補腎益氣、清熱利濕、活血的藥物，同時顧護(hù)脾胃氣機(jī)，祛邪的同時注意扶正。此外，由于患者體內(nèi)長期存在著濕濁等病理產(chǎn)物，加之濕濁停留體內(nèi)，易于化熱，因而其在治療時還強(qiáng)調(diào)泄?jié)幔僮羟鍩?，以清除濕濁、濕熱的病理產(chǎn)物。也有學(xué)者根據(jù)痛風(fēng)的病情進(jìn)展，治療時進(jìn)行分期論治[33]。認(rèn)為血尿酸異常與胃腸密切相關(guān)，高尿酸血癥患者早期可無異常癥狀，但嚴(yán)重時可導(dǎo)致關(guān)節(jié)受損。因此，治療時從整體辨治，把握通腑泄?jié)岽蠓?，初期重在治腑，活血化瘀，中期重在治?jié)治臟，化濁消腫、清熱燥濕、通淋排石，病變晚期則活血定痛，重視通絡(luò)大法，臨證常用大黃黃連瀉心湯治療實證，虛證則以防己黃芪湯為基礎(chǔ)加減用藥。

本課題組負(fù)責(zé)人張冰教授基于自身多年臨床實踐，結(jié)合傳統(tǒng)與現(xiàn)代對高尿酸血癥、尿酸鹽沉積、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識，倡導(dǎo)以“整合論治”策略對痛風(fēng)病進(jìn)行全程干預(yù)，針對不同的疾病階段進(jìn)行針對性用藥，通過健脾、祛濕、化濁、除痹實現(xiàn)截斷高血尿酸、扭轉(zhuǎn)尿酸鹽沉積、抑制急性炎癥的綜合效用，臨床療效顯著。本課題組同時通過基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)健脾祛濕中藥菊苣提取物及菊苣酸具有較好的降尿酸及消炎鎮(zhèn)痛藥效，其機(jī)制主要與抑制尿酸生成、促進(jìn)尿酸的腸-腎排泄、改善腸道屏障及腸道微生態(tài)以及抑制炎性反應(yīng)信號通路有關(guān)[34-40]。

3 思考

3.1 我們對“痛風(fēng)病”的認(rèn)知

隨著分子生物學(xué)和影像學(xué)的發(fā)展，人們越來越認(rèn)識到高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的生化基礎(chǔ)，還是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵病理過程，與尿酸鹽沉積及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎密不可分，三者是痛風(fēng)病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理生理過程。但是，需注意的是，并不是所有的高尿酸血癥患者均會出現(xiàn)尿酸鹽沉積及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。研究顯示[41]，在血清尿酸濃度≥10 mg/dL的患者中，只有大約一半的人在15年后出現(xiàn)了臨床上明顯的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)、高尿酸血癥和晶體性疾病學(xué)術(shù)組織G-CAN也提出，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和高尿酸血癥是同一疾病的不同狀態(tài)，可根據(jù)疾病進(jìn)展和表現(xiàn)分為3個階段、8個狀態(tài)，不同疾病狀態(tài)可同時出現(xiàn)。說明高尿酸血癥、尿酸鹽沉積、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎不僅是一連續(xù)、進(jìn)展的病理生理過程，還具有反復(fù)性、復(fù)雜性等特點。也同時提示，雖然高尿酸血癥是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎最重要的生化基礎(chǔ)，但高尿酸血癥與尿酸鹽沉積，以及尿酸鹽沉積與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)聯(lián)和影響因素仍有待明確。

3.2 中醫(yī)藥治療痛風(fēng)病的優(yōu)勢

痛風(fēng)病已成為影響人類健康的第二大類代謝疾病，嚴(yán)重危害人類健康，給人們帶來極大的身心負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其防治刻不容緩。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于痛風(fēng)病的藥物治療主要以降尿酸藥物如苯溴馬隆、非布司他、別嘌醇以及非甾體類藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物為主，此類藥物具有一定的皮膚、肝腎及胃腸道不良反應(yīng)，影響患者的治療依從性。

中醫(yī)學(xué)歷來強(qiáng)調(diào)重視疾病的防治，對于痛風(fēng)病的防治，可根據(jù)其病情發(fā)生發(fā)展特點，將“治未病”理論及中醫(yī)的整體觀原則相結(jié)合。針對痛風(fēng)病的高危人群及無癥狀高尿酸血癥患者，可從飲食及生活方式進(jìn)行干預(yù)如減少富含嘌呤食物的攝入、禁酒、適度運動、減輕體質(zhì)量等，減少血尿酸升高的可控因素，未病先防或既病防變。對于需要干預(yù)的高尿酸血癥患者，根據(jù)其病因特點和個人體質(zhì)及臨床分型，采用健脾祛濕、補腎泄?jié)?、清利濕熱、活血化瘀等基本治法進(jìn)行降尿酸治療，防止血尿酸進(jìn)一步升高和減少尿酸鹽的沉積，在健脾祛濕以降尿酸的同時防止尿酸鹽的進(jìn)一步沉積以及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，既病防變。尿酸鹽沉積關(guān)節(jié)致炎導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時，主要以清熱祛濕、通絡(luò)止痛為主要治療原則，減少關(guān)節(jié)的紅腫熱痛，佐以健脾益腎、化濕排濁等，減少和預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作及關(guān)節(jié)的損傷。

相對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療痛風(fēng)病的藥物作用靶點的單一性，中醫(yī)藥治療痛風(fēng)病具有作用靶點廣泛、安全性高的優(yōu)勢。但是中藥也存在成分復(fù)雜，作用機(jī)制不明確等特點。因此，明確抗痛風(fēng)病中藥的有效成分及作用機(jī)制，結(jié)合痛風(fēng)病的特點和表現(xiàn)，開發(fā)出治療痛風(fēng)病的特色優(yōu)勢藥物，使中藥治療痛風(fēng)病在臨床中得到廣泛應(yīng)用將是今后研究者共同努力的方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Wang P，Smith SE，Garg R，et al.Identification of monosodium urate crystal deposits in patients with asymptomatic hyperuricemia using dual-energy CT[J].RMD Open，2018，4（1）：e000593.

[2]Abhishek A，Courtney P，Jenkins W，et al.Brief Report：Monosodium Urate Monohydrate Crystal Deposits Are Common in Asymptomatic Sons of Patients With Gout：The Sons of Gout Study[J].Arthritis and Rheumatology，2018，70（11）：410-413.

[3]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15（6）：410-413.

[4]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.原發(fā)性痛風(fēng)的診療指南[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2013，20（20）：1-4.

[5]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.2016中國痛風(fēng)診療指南[J].浙江醫(yī)學(xué)，2017，39（21）：1823-1832.

[6]高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科共識專家組.中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2017，56（3）：235-248.

[7]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2020，36（1）：1-13.

[8]Richette P，Doherty M，Pascual E，et al.2018 updated European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the diagnosis of gout[J].Ann Rheum Dis，2020，79（1）：31-38.

[9]Bursill D，Taylor WJ，Terkeltaub R，et al.Gout，Hyperuricaemia and Crystal-Associated Disease Network（G-CAN）consensus statement regarding labels and definitions of disease states of gout[J].Ann Rheum Dis，2019，78（11）：1592-1600.

[10]Wallace SL，Robinson H，Masi AT，et al.Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout[J].Arthritis Rheum，1977，20（3）：895-900.

[11]Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al.2015 Gout classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2015，74（10）：1789-1798.

[12]韓萍，于春蕾，馬文香，等.基于治未病理論談無癥狀疾病從血濁論治[J].天津中醫(yī)藥，2020，37（6）：609-612.

[13]仝小林，劉文科.論膏濁病[J].中醫(yī)雜志，2011，52（10）：816-818.

[14]田華，顧冬梅.朱良春教授治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗介紹[J].新中醫(yī)，2010，42（9）：132-133.

[15]李君霞，黃閏月，陳秀敏，等.淺談朱良春教授從“濁瘀”論治痛風(fēng)的學(xué)術(shù)思想[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2018，41（4）：75-77，86.

[16]張冰，劉小青，丁正磊，等.鵪鶉高尿酸血癥中醫(yī)證候?qū)W研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2006，29（10）：676-678.

[17]林志健，劉小青，張冰，等.基于指標(biāo)量化的高尿酸血癥鵪鶉模型中醫(yī)證候分型研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（5）：1072-1076.

[18]王海鴿，林志健，張冰，等.高蛋白高鈣飲食合并限制飲水建立鵪鶉痛風(fēng)模型初探[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2019，29（4）：15-22.

[19]褚夢真，林志健，張冰，等.鵪鶉內(nèi)臟型痛風(fēng)模型的誘導(dǎo)初探[J].中國藥理學(xué)通報，2020，36（6）：879-883.

[20]Dalbeth N，Billington K，Doyle A，et al.Effects of Allopurinol Dose Escalation on Bone Erosion and Urate Volume in Gout：A Dual-Energy Computed Tomography Imaging Study Within a Randomized，Controlled Trial[J].Arthritis Rheumatol，2019，71（10）：1739-1746.

[21]Doherty M，Jenkins W，Richardson H，et al.Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout：a randomised controlled trial[J].Lancet，2018，392（10156）：1403-1412.

[22]Richette P，Doherty M，Pascual E，et al.2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout[J].Ann Rheum Dis，2017，76（1）：29-42.

[23]Qaseem A，Harris RP，F(xiàn)orciea MA.Management of Acute and Recurrent Gout：A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians[J].Ann Intern Med，2017，166（1）：58-68.

[24]FitzGerald JD，Dalbeth N，Mikuls T，et al.2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2020，72（6）：744-760.

[25]Hui M，Carr A，Cameron S，et al.The British Society for Rheumatology Guideline for the Management of Gout[J].Rheumatology（Oxford），2017，56（7）：1056-1059.

[26]Ko TM，Tsai CY，Chen SY，et al.Use of HLA-B*58：01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in Taiwan：national prospective cohort study[J].Bmj，2015，351：h4848.

[27]Terkeltaub RA，F(xiàn)urst DE，Bennett K，et al.High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare：Twenty-four-hour outcome of the first multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，dose-comparison colchicine study[J].Arthritis Rheum，2010，62（4）：1060-1068.

[28]Terkeltaub RA，F(xiàn)urst DE，Digiacinto JL，et al.Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors[J].Arthritis Rheum，2011，63（8）：2226-2237.

[29]Janssen CA，Oude Voshaar MAH，Vonkeman HE，et al.Anakinra for the treatment of acute gout flares：a randomized，double-blind，placebo-controlled，active-comparator，non-inferiority trial[J].Rheumatology（Oxford），2019，58：1344-1352.

[30]Sundy JS，Baraf HS，Yood RA，et al.Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment：two randomized controlled trials[J].Jama，2011，306（7）：711-720.

[31]吳堅，蔣熙，姜丹，等.國醫(yī)大師朱良春高尿酸血癥辨治實錄及經(jīng)驗擷[J].江蘇中醫(yī)藥，2014，46（12）：1-4.

[32]黎創(chuàng)，吳一帆.黃春林治療高尿酸血癥及痛風(fēng)經(jīng)驗分析[J].河北中醫(yī)，2012，34（9）：1287-1288.

[33]周倩，金化男，孫魯英.中醫(yī)專家對高尿酸血癥的臨證經(jīng)驗分析[J].北京中醫(yī)藥，2016，35（3）：238-240.

[34]王雨，林志健，邊猛，等.維藥菊苣提取物對高尿酸血癥狀態(tài)下腸道屏障的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（5）：1718-1723.

[35]黃勝男，林志健，張冰，等.菊苣對高尿酸血癥鵪鶉腸道微生態(tài)的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26（4）：447-451.

[36]黃勝男，林志健，張冰，等.菊苣干預(yù)高尿酸血癥鵪鶉尿酸及相關(guān)代謝酶活性研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26（1）：9-13.

[37]王雨，林志健，聶安政，等.菊苣提取物對高尿酸血癥大鼠腎臟果糖轉(zhuǎn)運體9表達(dá)的影響[J].中國中藥雜志，2017，42（5）：958-963.

[38]王雨，林志健，張冰.中藥菊苣改善氧化應(yīng)激性炎癥介導(dǎo)的“腸-腎”尿酸排泄研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（5）：2552-2557.

[39]Wang Y，Lin Z，Zhang B，et al.Cichorium intybus L.Extract Suppresses Experimental Gout by Inhibiting the NF-κB and NLRP3 Signaling Pathways[J].Int J Mol Sci，2019，20（19）：4921.

[40]朱春勝，張冰，林志健，等.菊苣降尿酸藥效驗證[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（11）：4933-4936.

[41]Dalbeth N，Phipps-Green A，F(xiàn)rampton C，et al.Relationship between serum urate concentration and clinically evident incident gout：an individual participant data analysis[J].Ann Rheum Dis，2018，77（7）：1048-1052.

（2020-12-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（U20A20406，81673618）;國家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才支持計劃“岐黃學(xué)者”項目（1040063320004）

作者簡介：黃晶（1990.02—），女，博士研究生，研究方向：中藥防治代謝性疾病研究，E-mail：hjbucm2014@163.com

通信作者：張冰（1959.08—），女，博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥防治代謝性疾病研究，E-mail：zhangbing6@263.net