朱 墨，金萬勇，朱載甌，丁 旭，武和明，吳姍姍，顧 寧，吳煜農(nóng)，宋曉萌

口腔頜面部惡性腫瘤手術(shù)切除后的巨大組織缺損會給患者帶來功能與美觀兩大方面的問題。如何進行組織重建以恢復功能、追求美觀，一直是臨床醫(yī)師工作中的最大挑戰(zhàn)之一[1]。在血管游離皮瓣修復手術(shù)開展以來的數(shù)十年中，血管化游離皮瓣在缺損修復重建手術(shù)中的使用率不斷增加?，F(xiàn)如今，游離皮瓣修復手術(shù)已經(jīng)成為頭頸部腫瘤切除后缺損重建的最常見、最重要的手段[2-3]。據(jù)報道，頭頸部游離皮瓣重建術(shù)的成功率可以達到95%～99%[4-5]。

盡管手術(shù)成功率很高，但術(shù)后并發(fā)癥導致手術(shù)失敗的可能性依然存在。有研究者的臨床統(tǒng)計結(jié)果報道，術(shù)后并發(fā)癥中最常見、最嚴重的為皮瓣危象、下肢靜脈栓塞及肺栓塞等[6]。術(shù)后發(fā)生皮瓣危象的原因包括靜脈扭轉(zhuǎn)、不當?shù)呢搲阂?、靜脈受壓、血腫以及供受血管管徑差距過大等[7]。一旦發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，可能導致術(shù)區(qū)組織功能和美觀的喪失、計劃外手術(shù)的增加、住院時間的延長、醫(yī)療費用的增長和醫(yī)患關(guān)系的緊張等，為臨床診療工作帶來不必要的麻煩[8]。因此，探究導致這些并發(fā)癥的原因以及尋找皮瓣相關(guān)并發(fā)癥的危險因素，并以此進一步提高皮瓣手術(shù)成功率，成為口腔頜面腫瘤外科醫(yī)師的工作重點[9-10]。

凝血相關(guān)血清學指標因其易于檢測且檢測價格低廉逐漸進入科研工作者的視野之中。研究表明D-二聚體和纖維蛋白原等凝血相關(guān)指標與血栓形成關(guān)系密切，而微靜脈血栓造成的靜脈危象是皮瓣修復手術(shù)失敗的最常見原因。所以，本研究的目的是明確圍手術(shù)期D-二聚體、纖維蛋白原等凝血指標的高低和變化與皮瓣并發(fā)癥間的關(guān)系，為術(shù)前風險規(guī)避、術(shù)后圍術(shù)期管理提供指導。

1 資料與方法

1.1 病例收集

回顧性分析2015年5月至2019年10月間，因罹患惡性腫瘤于我院口腔頜面外科就診收治入院的患者。其中納入標準為：①年齡大于18歲且病理結(jié)果明確為惡性腫瘤；②術(shù)中進行了原發(fā)灶及頸部的根治性切除且采取游離皮瓣修復頜面部缺損；③患者基本信息、相關(guān)檢驗指標及并發(fā)癥記錄完善[11-12]。排除標準為：①患者伴有控制不佳的系統(tǒng)病史；②采取鄰位組織瓣或帶蒂皮瓣修復術(shù)創(chuàng)缺損者[13-14]。將患者分為兩組：游離皮瓣發(fā)生血管危象、壞死或局灶壞死的病例納入觀察組，未見任何術(shù)后并發(fā)癥的納入對照組。

1.2 凝血相關(guān)指標檢測及病史采集

采集對應(yīng)患者的術(shù)前空腹采血、術(shù)后第一天清晨采血的凝血功能檢驗結(jié)果，同時記錄其性別、年齡、病灶部位、疾病、皮瓣種類、術(shù)前放化療病史、術(shù)前煙酒攝入史及患者術(shù)后皮瓣并發(fā)癥情況，包括動靜脈危象、皮瓣的壞死及局灶壞死[15]。所有患者都由同一組醫(yī)師進行皮瓣修復手術(shù)，并予以完備的圍術(shù)期管理。

1.3 統(tǒng)計方法

使用IBM SPSS 23.0進行數(shù)據(jù)分析，定量資料如患者年齡、查血結(jié)果等采用t檢驗，定性資料如患者性別、放化療史、煙酒史等采用卡方檢驗，P<0.05時提示差異存在統(tǒng)計學意義。對t檢驗及卡方檢驗顯示有統(tǒng)計學差異的變量進行單因素邏輯回歸分析以明確其可靠性。對比觀察組與分析組的術(shù)前、術(shù)后12 h凝血功能檢驗數(shù)值有無差異，同時對比兩組患者的性別、年齡、煙酒攝入、放化療病史有無差異。

2 結(jié) 果

2.1 病例概述

本次研究共納入患者270例(表1)。其中男178例(65.9%)，女92例(34.1%)。中位年齡58.89歲，最大者79歲，最小者27歲。以惡性腫瘤原發(fā)灶部位分類，占比最高的為頰癌84例(31.1%)，舌癌80例(29.6%)，共占總數(shù)的一半以上(60.7%)。以罹患疾病類型分類，鱗狀細胞癌261例(96.7%)為最常見的病理類型。以所用皮瓣種類分類，游離前臂橈側(cè)皮瓣168例(62.2%)，股前外側(cè)皮瓣50例(18.5%)，股前內(nèi)側(cè)皮瓣1例(0.4%)，股后內(nèi)側(cè)穿支皮瓣2例(0.7%)，腓骨肌皮瓣46例(17.0%)，腓腸內(nèi)側(cè)動脈穿支皮瓣3例(1.1%)。共有7例(2.6%)術(shù)前曾行頭頸部放療，24例(8.9%)接受術(shù)前誘導化療和(或)靶向治療。108例(40%)承認吸煙史，80例(29.6%)承認飲酒史。

符合觀察組納入條件的，即術(shù)后游離皮瓣發(fā)生血管危象、壞死或局灶壞死的共有12人。其中7例為術(shù)后1～3 d出現(xiàn)皮瓣危象，并接受二次探查手術(shù)，共有4例術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)靜脈血栓，1例血管扭轉(zhuǎn)，余2例未探明危象原因。另有5例為術(shù)后5～7 d后出現(xiàn)皮瓣壞死和局部壞死，未行二次探查。

觀察組的平均年齡為(62.67±9.365)歲，略大于對照組的(58.71±9.255)歲，t檢驗結(jié)果顯示兩組間無統(tǒng)計學差異(P=0.149)。兩組在有無放化療、有無煙酒嗜好方面無明顯差異。本次研究中共納入80例原發(fā)灶為舌的病例，其中只有1例歸入觀察組，占比較小，但不構(gòu)成統(tǒng)計學差異(P=0.161)。共納入13例原發(fā)灶為上牙齦的病例，有2例納入觀察組，占比較大，但不構(gòu)成統(tǒng)計學差異(P=0.130)。觀察組、對照組在罹患疾病、使用皮瓣種類方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。

表1 患者基本信息分析

2.2 圍手術(shù)期觀察組與對照組D-二聚體水平比較

觀察組與對照組的術(shù)前凝血功能檢驗中，t檢驗結(jié)果顯示觀察組的術(shù)前D-二聚體明顯低于對照組(P<0.001)，觀察組與對照組的術(shù)后D-二聚體未見明顯差異(P=0.398)。單因素回歸分析顯示兩組術(shù)前D-二聚體無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.084)。我們同時計算了術(shù)后第一天D-二聚體與術(shù)前D-二聚體的差值與比值，以探究觀察組患者術(shù)前術(shù)后D-二聚體波動幅度是否大于對照組，統(tǒng)計顯示術(shù)后第一天D-二聚體與術(shù)前D-二聚體的差值(P=0.595)與比值(P=0.545)未見明顯統(tǒng)計學差異，如表2所示。

2.3 圍手術(shù)期觀察組與對照組纖維蛋白原水平比較

觀察組術(shù)前的纖維蛋白原略高于對照組，t檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學差異(P=0.351)，術(shù)后第一天的纖維蛋白原明顯高于對照組(P=0.012)。單因素回歸分析顯示兩組術(shù)后第一天纖維蛋白原水平有明顯差異(P=0.015)。觀察組術(shù)后第一天D-二聚體與術(shù)前D-二聚體的差值與比值大于對照組，但具體差值(P=0.137)與比值(P=0.075)未見明顯統(tǒng)計學差異。

表 2 圍手術(shù)期D-二聚體水平比較

表3 圍手術(shù)期纖維蛋白原水平比較

2.4 其他凝血指標比較

其余凝血指標包括凝血酶原時間、凝血酶時間、部分凝血酶原時間、國際標準化比值等觀察組與對照組的差異無統(tǒng)計學意義，如表4及圖1所示。

表4 其他凝血指標比較

A：D-二聚體；B：纖維蛋白原；C：國際標準化比值；D：凝血酶時間；E：凝血酶原時間;F:部分凝血酶原時間；F：部分凝血酶原時間；*：t檢驗，P<0.05

3 討 論

皮瓣整復手術(shù)術(shù)后規(guī)避動靜脈危象導致的血管栓塞，是保證手術(shù)成功的重中之重[16]。近年來國內(nèi)外報道了多種監(jiān)測皮瓣血管危象的方法，諸如熒光光譜分析、組織血氧紅外測定、激光多普勒超聲檢查、血管造影監(jiān)測等[17-18]。上述方法可以直觀地反映游離皮瓣生長情況或直接觀測皮瓣血管有無阻塞，有利于更準確、更靈敏地進行皮瓣監(jiān)測。但不可否認的是，上述方法操作繁瑣、耗費甚巨，且不夠快捷簡便，不利于其臨床大范圍推廣。吳漢江等嘗試將凝血因子引入皮瓣監(jiān)測領(lǐng)域，統(tǒng)計結(jié)果顯示纖維蛋白原水平與皮瓣危象間存在相關(guān)性，且過低的D-二聚體及纖維蛋白原會增加血栓形成的風險[19]。本次研究嘗試從凝血相關(guān)血清學指標入手，尋找一種更簡便、更快捷、更適于推廣的皮瓣監(jiān)測手段。

D-二聚體是一種可溶解的纖維蛋白降解產(chǎn)物，它是由纖溶系統(tǒng)分解血栓而產(chǎn)生的[20]。當循環(huán)系統(tǒng)受損，觸發(fā)凝血機制時，由凝血系統(tǒng)產(chǎn)生的凝血酶將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體。纖維蛋白原分子是由三個蛋白質(zhì)分子組成的鏡像對稱的D-E-D結(jié)構(gòu)[21]。在止血過程中，凝血酶從纖維蛋白原中分離出兩個小的激活肽，形成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體聚合形成γ-纖維蛋白纖維網(wǎng)[22]。一旦止血機制完成，愈合機制便開始運轉(zhuǎn)，纖溶作用正是愈合的第一步。此時交聯(lián)的纖維蛋白纖維網(wǎng)發(fā)生纖溶酶介導的降解，形成D-D結(jié)構(gòu)，即最終降解產(chǎn)生的D-二聚體[23]。同期纖維蛋白纖維網(wǎng)降解，生成纖維蛋白原入血，是血液中纖維蛋白原的主要來源[24]。D-二聚體只有在交聯(lián)纖維蛋白形成和降解時才能產(chǎn)生，所以D-二聚體可作為凝血和纖溶系統(tǒng)激活的全局標志，并作為凝血活性的間接標志[25]。

本次實驗中，觀察組與對照組的術(shù)前D-二聚體及術(shù)后12 h的纖維蛋白原檢驗結(jié)果存在統(tǒng)計學差異(P=0.001，P=0.021)。而術(shù)后D-二聚體、術(shù)前纖維蛋白原，以及凝血酶原時間等其他凝血指標未見明顯差異。單因素回歸分析顯示術(shù)后第一天纖維蛋白原具有統(tǒng)計學差異(P=0.015)，暗示術(shù)后纖維蛋白原可能是一個可靠的監(jiān)控皮瓣的指標。吳漢江等的研究結(jié)果顯示術(shù)前纖維蛋白原水平與皮瓣危象有顯著相關(guān)性，這與本文的結(jié)果一致。D-二聚體、纖維蛋白原是人體內(nèi)血栓形成與代謝的標志性指標，而皮瓣血管栓塞是導致頭頸部游離皮瓣危象、壞死的最大威脅[26]。故而D-二聚體及纖維蛋白原理應(yīng)成為監(jiān)控皮瓣危象等并發(fā)癥的優(yōu)良指標。實驗前我們預(yù)計對照組與觀察組的D-二聚體及纖維蛋白原水平存在差異，而最終結(jié)果也的確如此。這一點暗示了，患者術(shù)前、術(shù)后D-二聚體及纖維蛋白原的水平異?？赡苁切g(shù)后皮瓣危象等并發(fā)癥的征兆。但同時我們也注意到，在兩組患者術(shù)前D-二聚體存在差異、術(shù)后D-二聚體無明顯差異的情況下，術(shù)后D-二聚體與術(shù)前D-二聚體的數(shù)據(jù)的差值(P=0.720)和比值(P=0.706)卻無明顯差異，且術(shù)后纖維蛋白原與術(shù)前纖維蛋白原數(shù)值的差值(P=0.137)與比值(P=0.075)也出現(xiàn)了類似的狀況。統(tǒng)計數(shù)據(jù)過大的標準差可能是這種統(tǒng)計結(jié)果的最大原因，這也在一定意義上降低了D-二聚體、纖維蛋白原在監(jiān)測皮瓣方面的可靠性[27]。

本次研究中，觀察組的平均年齡為(62.67±9.365)歲，略大于對照組的(58.71±9.255)歲，觀察組平均年齡略高于對照組，但兩組間無統(tǒng)計學差異(P=0.149)。年齡本身與血栓發(fā)生率無關(guān)，但高齡患者罹患全身基礎(chǔ)疾病，尤其是凝血相關(guān)疾病的概率增加，可能間接導致皮瓣并發(fā)癥發(fā)生率的上升。

本次研究中，患者的放化療病史、煙酒嗜好與皮瓣并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯關(guān)聯(lián)。術(shù)區(qū)曾行放療可能導致頭頸部常用的皮瓣吻合血管發(fā)生管壁纖維變性，降低血管質(zhì)量，最終影響皮瓣血液循環(huán)，導致皮瓣危象。而本次實驗中，放療與否與并發(fā)癥的發(fā)生率無關(guān)(P=0.488)?；煵∈?、煙酒攝入可能通過影響患者全身健康情況的方式間接影響手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，而本次實驗否定了這一假設(shè)。

本次研究共納入80例原發(fā)灶為舌的病例，其中只有1例歸入觀察組，占比較小，且不構(gòu)成統(tǒng)計學差異(P=0.161)。共納入13例原發(fā)灶為上牙齦的病例，有2例納入觀察組，占比較大，但也未構(gòu)成統(tǒng)計學差異(P=0.130)。研究數(shù)據(jù)提示了舌部病灶皮瓣修復成功率高于其他原發(fā)灶，而上牙齦游離皮瓣修復因其血管蒂過長而可能導致并發(fā)癥發(fā)生率略高。

本次研究還存在一定的局限性。患者的惡性腫瘤病史、過高的年齡、過大的手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中術(shù)后輸血等都可能導致循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)出現(xiàn)突發(fā)的高凝狀態(tài)，進而導致D-二聚體及纖維蛋白原數(shù)值的波動，這一點大大限制了D-二聚體及纖維蛋白原的波動情況在評估皮瓣危象風險時的特異性。再者，本研究納入的病例數(shù)，尤其是觀察組的病例數(shù)相對較少(12例)，可能存在較大的抽樣誤差。由于近年來顯微外科技術(shù)的提高，我科發(fā)生血管危象的例數(shù)有限，因此在一定程度上限制了觀察組的數(shù)量。最后，本次研究只是單中心的回顧性研究，研究結(jié)果是否具有普適性尚需進一步探討。

4 結(jié) 論

術(shù)前D-二聚體及術(shù)后12 h纖維蛋白原數(shù)值的高低對臨床上規(guī)避口腔頜面惡性腫瘤皮瓣修復術(shù)后皮瓣相關(guān)并發(fā)癥有一定指導意義。如何進一步提高其特異性，推動凝血指標在皮瓣監(jiān)測方面的意義，仍需進一步研究。