亞臨床甲減患者的血脂及其他代謝指標(biāo)特征分析

姜曉洪

【摘要】目的：分析亞臨床甲減患者的血脂及其他代謝指標(biāo)變化特點，為臨床診療管理提供依據(jù)。方法：回顧分析2019年2119名教職工的健康體檢資料，根據(jù)有無亞臨床甲減分為亞甲減組和正常對照組，對比分析兩組的血脂及其他代謝指標(biāo)檢測結(jié)果。結(jié)果：1）亞臨床甲減患者的甘油三酯（TG）高于正常人群（t=2.016，P=0.044），總膽固醇（TC）高于正常人群（t=3.215，P=0.001），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高于正常人群（t=2.353，P=0.019），極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）高于正常人群（t=2.011，P=0.044），餐后2小時血糖（2hPG）高于正常對照組（t=2.276，P=0.023），球蛋白（G）高于正常對照組（t=4.117，P=0.000）。2）兩組人群的其他代謝指標(biāo)結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：亞臨床甲減患者存在血脂和血糖代謝紊亂，主要表現(xiàn)為甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇以及餐后血糖升高，需重視對亞甲減人群血脂、血糖的定期檢測，以便盡早干預(yù)，避免并發(fā)癥。

【關(guān)鍵詞】亞臨床甲減;血脂

國內(nèi)外的流行病學(xué)資料顯示，亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism，亞甲減）在人群中有較高的患病率，在不同地域和種族之間患病率存在差異，患病率在5%～20%左右[1-3]，長期的亞甲減狀態(tài)會導(dǎo)致體內(nèi)代謝紊亂，引起多器官系統(tǒng)損害，但因其起病隱匿，臨床表現(xiàn)不突出，所以容易被忽略，需在臨床實踐中引起足夠重視。本研究希望了解高校教職工群體亞甲減患者的血脂及其他代謝指標(biāo)變化特點，為臨床診療管理提供有針對性的參考依據(jù)。

1對象與方法

1.1對象

2019年3月至12月在我院參加健康體檢的本校教職工3226名，符合本組研究納入標(biāo)準(zhǔn)的人員共計2119名，年齡23～95歲，平均年齡（55.12±10.39）歲，男性1040名，女性1079名。排除標(biāo)準(zhǔn)：1體檢項目資料不完整，2臨床甲亢、亞臨床甲亢、臨床甲減、甲狀腺手術(shù)史、垂體瘤、嚴(yán)重甲狀旁腺疾病患者，3糖尿病史，4近期急重癥感染史，5長期服用糖皮質(zhì)激素及其他可能影響甲狀腺功能的藥物史，6惡性腫瘤病史，7嚴(yán)重心肝腎功能不全患者，8理解能力較差，不能配合醫(yī)生進行相應(yīng)檢查治療者。

1.2研究方法

對所有參檢人員以標(biāo)準(zhǔn)問卷方式采集個人史、既往病史、家族史等一般情況;清晨空腹?fàn)顟B(tài)下檢測收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、體重指數(shù)（BMI）、腰圍（W）、臀圍（H）等一般臨床指標(biāo);采集空腹靜脈血，用電化學(xué)發(fā)光法檢測促甲狀腺激素（TSH）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）（羅氏cobase411電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀及原廠配套試劑），全自動生化儀檢測甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、白蛋白（A）、球蛋白（G）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（STB）、結(jié)合膽紅素（CB）、非結(jié)合膽紅素（UCB）等生化指標(biāo)（羅氏cobasc501全自動生化分析儀及原廠配套試劑），標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐2小時后檢測餐后血糖（2hPG）。

分組方法：根據(jù)甲狀腺功能檢測結(jié)果剔除臨床甲亢、亞臨床甲亢、臨床甲減患者后，分為亞甲減組和正常對照組，對比分析兩組間的血脂和其他代謝指標(biāo)檢測結(jié)果。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

甲狀腺功能異常診斷采用中華醫(yī)學(xué)會2007年《中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺功能亢進癥》[4]、2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[5]。我院甲狀腺相關(guān)各項激素的正常參考值范圍：TSH0.27-4.2mIU/ml，F(xiàn)T412-22pmol/L，F(xiàn)T33.1-6.8pmol/L。亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：TSH增高，F(xiàn)T4和FT3正常。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用（%）表示，進行χ2檢驗，計量資料采用（χ±s）表示，進行t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1亞甲減組與正常對照組一般臨床指標(biāo)比較

本組資料中，亞甲減組患者440例（患病率20.56%），正常對照組1679例。

亞甲減組的平均年齡為59.86±16.49歲，高于對照組的55.60±16.91歲，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.732，P=0.000）;兩組人群的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、體重指數(shù)（BMI）、腰圍（W）、臀圍（H）等一般臨床指標(biāo)檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果，見表1。

2.2亞甲減組與正常對照組血脂及其他生化指標(biāo)比較

亞甲減組的甘油三酯（TG）高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.016，P=0.044），總膽固醇（TC）高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.215，P=0.001），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.353，P=0.019），極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.011，P=0.044），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低于正常對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.681，P=0.496）。

亞甲減患者的餐后2小時血糖（2hPG）高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.276，P=0.023），球蛋白（G）高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.117，P=0.000），兩組人群的其他生化指標(biāo)結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果，見表2。

3討論

多個流行病學(xué)資料證實，亞甲減是甲狀腺功能紊亂最常見的類型，在人群中有較高的患病率，其患病率受不同地域、種族、飲食結(jié)構(gòu)、碘攝入量、年齡等多種因素影響而存在不同的差異，根據(jù)2010年我國10個城市甲狀腺疾病患病率調(diào)查，亞甲減患病率為16.7%，且患病率隨年齡增長而升高[1]。國外報告甲減的患病率約5%～10%，美國國家健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查（NHANESIII）發(fā)現(xiàn)，普通人群亞臨床甲減的患病率為4.3%[2]。雷亞莉等[3]對成都地區(qū)17161名居民的健康體檢資料分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減退患病率為17.09%。本研究結(jié)果顯示，本社區(qū)人群有較高的亞甲減患病率，為20.56%，亞甲減人群的平均年齡高于正常對照組人群，患病率有隨年齡增長而升高的趨勢，考慮患病率較高的原因本研究入組人群的平均年齡較高所致，老年期甲狀腺呈一定程度的萎縮和纖維化，濾泡上皮細胞變得矮小，濾泡內(nèi)膠質(zhì)和分泌顆粒均減少，使其合成和釋放甲狀腺激素的水平下降;此外，老年人群自身免疫發(fā)生變化及攝碘相對不足等因素也會引起甲狀腺功能下降[6]。

甲狀腺激素主要的生理作用包括促進人體生長發(fā)育，參與三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝，影響各大器官的機能活動、維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮性以及調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)的代謝等，亞甲減必然會導(dǎo)致患者體內(nèi)多重代謝障礙。

多個研究結(jié)果顯示[7，8]，亞甲減患者存在脂質(zhì)代謝紊亂，主要表現(xiàn)為TG、TC、LDL-C升高、HDL-C降低，TSH水平與TG、TC呈正相關(guān)、與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T3水平與TG、HDL-C呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T4水平與TC、LDL-C呈負(fù)相關(guān)。亞甲減引起血脂異常的機制較復(fù)雜，主要與TSH及促甲狀腺激素受體（TSHR）的甲狀腺外作用相關(guān)，TSHR不僅存在于甲狀腺，還存在于肝臟、心肌、脂肪等其他組織中，二者對脂質(zhì)代謝的影響主要表現(xiàn)為增強脂代謝過程中合成酶的活性、抑制水解酶的作用，進而影響到脂質(zhì)代謝[9-12]：1甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶（GPAT3）是參與TG合成過程的限速酶，TSH能夠刺激GPAT3上調(diào)，進而促進TG合成，Ma等[9]發(fā)現(xiàn)，TSH在體內(nèi)通過單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）來調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和GPAT3的表達，TSHR-/-小鼠中GPAT3、PPARγ的表達水平均顯著降低，而PPARγ抑制劑能夠抑制GPAT3的表達。2脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）是脂肪組織中催化TG水解產(chǎn)生二酰甘油和非酯化脂肪酸的限速酶，TSH能夠抑制ATGL的表達，減少TG的水解，Jiang等[10]發(fā)現(xiàn)，在3T3-L1脂肪細胞中，TSH通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）通路抑制ATGL的表達，而在TSHR-/-小鼠的成熟脂肪細胞中ATGL的表達并沒有受到TSH的抑制。33-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）是膽固醇合成過程中的限速酶，Tian等[11]發(fā)現(xiàn)，肝細胞膜上的TSHR通過與HMGCR結(jié)合來調(diào)節(jié)膽固醇的合成，使用TSH進行干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）蛋白水平、信使RNA活性均呈現(xiàn)出劑量依賴性增加，如果使用帶有人TSHR拮抗劑特性的單克隆抗體來阻斷TSHR的作用，則細胞中基礎(chǔ)的以及TSH刺激的HMG-CoA的蛋白水平均降低，因此認(rèn)為TSH通過與TSHR的結(jié)合增強HMG-CoA的表達，促進TC的產(chǎn)生。

亞甲減對血脂譜的影響也存在不同的研究結(jié)果，一項Meta-analysis顯示，與甲狀腺功能正常者比較，亞甲減患者存在明顯TC、TG、LDL-C升高，而HDL-C水平無差異[13]。本研究結(jié)果顯示，亞甲減患者的TG、TC、LDL-C、VLDL-C均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;HDL-C水平雖然低于正常對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，尚不能確定本社區(qū)亞甲減人群的HDL-C降低有確切意義，需要更多的研究數(shù)據(jù)進一步明確。

亞甲減患者多伴有體內(nèi)糖代謝障礙，糖尿病患者有較高的亞甲減患病率[14]，二者相互影響。國內(nèi)有研究顯示[15]，亞甲減患者的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白均明顯低于正常人群，其機制可能與糖原異生減低、周圍組織葡萄糖利用減少、腸道葡萄糖吸收減慢及胰島素降解減慢等有關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)[16]，糖尿病合并亞甲減患者的血糖水平高于無亞甲減患者，其中空腹血糖的水平差異較小，餐后2h血糖水平的差異更為顯著。本研究剔除了有糖尿病史的人群，結(jié)果仍然顯示，亞甲減人群餐后血糖高于正常對照人群，證實亞甲減患者存在糖代謝障礙，血糖升高的機制可能與機體基礎(chǔ)代謝率下降，對糖的分解代謝減少，以及胰島素敏感性降低、胰島素抵抗有關(guān)。Fernández-Real等[17]發(fā)現(xiàn)，TSH與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，在體重指數(shù)分層后，瘦人的這些關(guān)聯(lián)性尤為顯著;Maratou等[18]研究顯示，亞甲減患者存在胰島素抵抗，單核細胞膜表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）水平降低，胰島素刺激的單核細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運率降低。

亞甲減的病因主要與自身免疫相關(guān)，多個研究證實，亞甲減患者的甲狀腺自身抗體陽性率較高[19，20]。史曉光等[19]研究發(fā)現(xiàn)，亞甲減的病因33.1%是自身免疫性甲狀腺疾病，亞甲減患者的甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性率高于普通人群自身抗體。本研究沒有檢測甲狀腺相關(guān)特異性抗體，但生化結(jié)果提示亞甲減組的球蛋白水平高于正常對照組，推測可能與自身抗體升高有關(guān)。

亞甲減導(dǎo)致的代謝紊亂會引起多種并發(fā)癥，導(dǎo)致心血管不良事件風(fēng)險升高[21-24]，陳靜等[22]的研究結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退對急性心肌梗死患者的不良心血管事件有獨立預(yù)測價值，Rodondi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，亞甲減可以明顯升高動脈粥樣硬化和缺血性心臟病的發(fā)病率，是冠心病的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，亞甲減人群的其他代謝指標(biāo)如空腹血糖、肝功能、腎功能、血尿酸、收縮壓、舒張壓、心率、體重指數(shù)、腰圍、臀圍等指標(biāo)與正常對照組人群比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示雖然亞甲減有較高的患病率，并有引起多種嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，但其起病隱匿，臨床表現(xiàn)不突出，所以在臨床實踐中容易被忽視，需引起重視。

綜上所述，本社區(qū)群體亞臨床甲減患者的代謝紊亂主要表現(xiàn)為甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇以及餐后血糖升高，需重視對亞甲減人群血脂、血糖的定期檢測，以便盡早干預(yù)，避免各種并發(fā)癥的發(fā)生。

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