楊禹，楊文，李飛龍，劉敏東，李裕

(佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤一區(qū) 南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 佛山 528200)

目前，鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)通行的實(shí)施流程是放療前行CT掃描定位、靶區(qū)勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)，然后按照設(shè)計(jì)好的計(jì)劃進(jìn)行放療，放療計(jì)劃在整個(gè)放療期間保持不變，整個(gè)放療療程將持續(xù)6～7周。研究表明[1-4]，在如此長(zhǎng)治療時(shí)間內(nèi)，由于腫瘤組織的退縮、正常組織的變化以及患者營(yíng)養(yǎng)狀況改變等因素影響，可導(dǎo)致腫瘤與照射靶區(qū)間發(fā)生偏差，從而使得腫瘤邊緣照射劑量不足或是正常組織落入高劑量區(qū)。然而，對(duì)于NPC原發(fā)灶在整個(gè)放療期間瘤灶退縮變化規(guī)律究竟如何，瘤灶退縮在哪些情況下對(duì)大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)產(chǎn)生影響以及治療計(jì)劃是否需要調(diào)整等問題尚無明確結(jié)論。本研究通過對(duì)不同T分期NPC放療過程中鼻咽部瘤灶變化情況進(jìn)行研究分析，探討腫瘤退縮變化對(duì)GTV靶區(qū)的影響及調(diào)整放療計(jì)劃的必要性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究共收集到初診確診NPC患者52例，其中男41例，女11例，年齡27～65歲，中位年齡49歲。經(jīng)鼻咽活檢病理類型均為未分化型非角化性癌。根據(jù)中國(guó)鼻咽癌分期2017 版分期方法，T1期5例、T2期17 例、T3期19 例和T4期11例。臨床分期II期10例、III期25 例和IV期17 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡>18歲；②治療前身體狀況Karmofsky評(píng)分≥70分；③治療前血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)正常，無放化療禁忌；④治療前已簽署放/化療知情同意書；⑤順利完成放/化療治療；⑥分期標(biāo)準(zhǔn)采用中國(guó)鼻咽癌分期2017 版分期方法[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有頭頸部放療及手術(shù)史；②合并心腦血管病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，不能接受治療的；③未能順利完成放化療治療的；④收集資料不完整的。該研究已經(jīng)佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(倫理編號(hào)：2019048)。

1.2 治療方案

所有患者均采用同期調(diào)強(qiáng)放射治療+化學(xué)治療綜合治療模式。根據(jù)患者身體條件狀況及化療后反應(yīng)，對(duì)于臨床分期III、IV期患者在接受同期放/化療前予以1～2周期誘導(dǎo)化療，放療結(jié)束后再予以3～4周期不等輔助化療，化療方案均選擇含鉑類±紫杉醇的方案。放射治療采用7野調(diào)強(qiáng)放射治療模式，6MV光子線照射，PGTV：70～74 Gy，PGTVnd：68～72 Gy，CTV1：60～64 Gy，CTV2：50～54 Gy，分成32～35次照射，每天照射1次，每周照射5次，連續(xù)照射。

1.3 治療前進(jìn)行MRI 掃描

用于評(píng)價(jià)腫瘤侵犯范圍、分期。檢查采用GE 公司生產(chǎn)的GE Signa 1.5T 掃描儀。檢查時(shí)患者取仰臥位，保持平靜呼吸，盡可能減少吞咽動(dòng)作。掃描范圍包括蝶鞍至雙側(cè)鎖骨頭下緣平面。掃描時(shí)采集橫斷面、矢狀面和冠狀面圖像；先后行各方位T1WI、T2WI及T1增強(qiáng)掃描，增強(qiáng)掃描選用Gd-DTPA作為增強(qiáng)對(duì)比劑。掃描所獲全部 MRI 圖像上傳至PACS 圖像系統(tǒng)。

1.4 治療前及放療中分別進(jìn)行1次定位CT掃描

治療前CT掃描用于放療定位、靶區(qū)勾畫及計(jì)劃設(shè)計(jì)。在放射治療療程中的第20～22次再次進(jìn)行CT掃描，用于評(píng)價(jià)腫瘤的退縮及修改GTV靶區(qū)。檢查采用日本東芝公司生產(chǎn)的 TOSHIBA Aquilion 16 掃描儀。掃描范圍包括蝶鞍至雙側(cè)鎖骨頭下緣平面。掃描時(shí)采集連續(xù)橫斷面圖像。2次掃描時(shí)的層厚、層間距相同，均為3 mm。掃描完成后將圖像傳輸至Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)。

1.5 GTV靶區(qū)的勾畫、比較及修正

2 結(jié)果

2.1 腫瘤侵犯部位情況

5例T1期患者腫瘤全部局限于單側(cè)鼻咽，腫瘤未跨越中線，無口咽或鼻腔受侵。17例T2期患者腫瘤全部侵犯咽旁隙，且其中13例可以觀察到腫瘤跨越中線侵犯對(duì)側(cè)鼻咽、8例合并椎前肌受侵、7例合并翼內(nèi)肌受侵，2例合并翼外肌受侵。19例T3期鼻咽癌患者中17例合并破裂孔骨質(zhì)破壞、7例合并枕骨斜坡骨質(zhì)破壞、5例合并蝶竇骨質(zhì)破壞、3例合并翼狀結(jié)構(gòu)骨質(zhì)破壞，全部病例未發(fā)現(xiàn)頸椎受侵。11例T4期患者中：4例為腫瘤經(jīng)破裂孔侵入顱內(nèi)，侵犯同側(cè)海綿竇；3例為腫瘤侵犯枕骨斜坡后繼續(xù)向內(nèi)生長(zhǎng)，長(zhǎng)入橋前池；2例為腫瘤侵犯蝶竇后，繼續(xù)向上生長(zhǎng)，突破蝶竇頂壁伸入鞍上池；2例患者出現(xiàn)翼外肌以外間隙侵犯。見表1。

表1 52例鼻咽癌侵犯部位情況 (例)

2.2 2次勾畫的GTV靶區(qū)在4個(gè)邊界上的偏差及比較

按照腫瘤T分期不同進(jìn)行分組，并對(duì)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，鼻咽原發(fā)腫瘤GTV靶區(qū)放療后在前、后及兩側(cè)界等4個(gè)邊界上的退縮程度不同，所有患者前后2次勾畫的GTV靶區(qū)均在腫瘤前界上產(chǎn)生的最大位移距離最大，其后依次為后界、左右側(cè)界。并且隨著腫瘤分期的增高，GTV靶區(qū)在各個(gè)邊界的最大位移距離隨之增大，T4期最大。見圖1、2。T4期腫瘤放療后GTV靶區(qū)在前界產(chǎn)生的最大位移距離為(4.7±1.2)mm。將所測(cè)量到的各個(gè)邊界在不同T分期腫瘤中的最大位移距離分別進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示，后界、左右側(cè)界的最大位移距離在不同T分期腫瘤中的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為：17.26、19.35、3.51；P值分別為：0.001、0.001、0.030)，然而前界上的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.73，P=1.050)。見表2。

表2 2次勾畫的GTV靶區(qū)在4個(gè)邊界上的最大位移距離及比較

3 討論

研究顯示[6]，NPC患者在完成第一階段放療后重新進(jìn)行CT掃描定位、計(jì)劃設(shè)計(jì)，患者的3年和5年局部控制率分別提高到93%和87%，總生存率分別為88%和83%。研究指出[7-10]放療期間通過反復(fù)修正計(jì)劃，可以降低周圍組織的照射劑量，更好地保護(hù)周圍正常組織。然而李金偉等[11]研究認(rèn)為NPC原發(fā)腫瘤位置外移變化均不會(huì)超過3 mm，故仍在原PTVnx中，劑量不受明顯影響，因此計(jì)劃設(shè)計(jì)無需修改。這些研究只是對(duì)修正計(jì)劃后對(duì)患者的療效影響作一探討，而對(duì)于究竟原發(fā)腫瘤退縮到什么程度，或者說哪些情況下腫瘤靶區(qū)需要修正并沒有更深入研究。

本研究結(jié)果顯示：鼻咽原發(fā)腫瘤GTV靶區(qū)放療后在前、后及兩側(cè)界等4個(gè)邊界上的退縮程度不同。GTV靶區(qū)在前界上產(chǎn)生的最大位移距離最大，尤以T4期最為顯著，達(dá)到(4.7±1.2)mm。從圖1中，我們甚至可觀察到，腫瘤放療后在前界的最大位移距離達(dá)到了1.40 cm。這些結(jié)果與既往文獻(xiàn)觀點(diǎn)不同。究其為什么腫瘤GTV靶區(qū)在各個(gè)邊界的退縮程度不同，又為什么在前界產(chǎn)生平均最大位移距離最大，筆者認(rèn)為可能與下述因素有關(guān)：①NPC的生長(zhǎng)方式是以浸潤(rùn)式生長(zhǎng)為主，腫瘤沿鄰近肌肉組織間隙或顱底天然孔道向周圍組織蔓延，而非膨脹性生長(zhǎng)，且GTV靶區(qū)后界及上界鄰近組織均為顱底骨剛性結(jié)構(gòu)，因此這決定了腫瘤放療后瘤灶退縮是以一種非均勻性退縮方式，表現(xiàn)為鼻咽腔內(nèi)瘤體部分明顯退縮，而其他邊界退縮不明顯；②高T分期NPC，腫瘤多侵犯椎前肌、翼內(nèi)外肌及鄰近間隙，腫瘤放療后可能瘤體已發(fā)生部分退縮，但由于影像學(xué)上仍可見到肌肉或間隙的密度/信號(hào)的異常，甚至在增強(qiáng)掃描時(shí)可以出現(xiàn)異常的強(qiáng)化表現(xiàn)，目前在缺乏影像-病理對(duì)照研究證據(jù)支持的前提下，仍不敢輕易將其視為放療后改變，當(dāng)在放療中修正GTV靶區(qū)時(shí)仍不得不將其作為腫瘤看待而被包括在靶區(qū)內(nèi)；③腫瘤侵犯顱底骨時(shí)，目前無論是CT、MRI還是PET/CT等其他影像學(xué)檢查手段，尚無明確證據(jù)證明在腫瘤放療期間可以用來評(píng)估顱底骨侵犯瘤灶的退縮情況，因此，在修正GTV靶區(qū)時(shí)，靶區(qū)邊界一般保持不變。

圖1 T2期鼻咽癌，放療后GTV靶區(qū)前界退縮最大 A：放療前定位CT圖像，圖中實(shí)線條圈定的范圍為放療前計(jì)劃時(shí)勾畫的GTV； B：在放療療程中的第20次時(shí)重新進(jìn)行的定位CT圖像，圖中虛線條圈定的范圍為重新勾畫的GTV； C：將前后2次勾畫的GTV進(jìn)行融合，可以觀察到放療后腫瘤呈非均勻性退縮，腔面瘤體顯著退縮，GTV前界位移最大，兩側(cè)界及后界退縮不明顯。盡管GTV前界退縮最大，但由于鼻咽腔為空腔結(jié)構(gòu)，修改放療計(jì)劃意義不大

本研究發(fā)現(xiàn)，不同T分期腫瘤GTV靶區(qū)在各個(gè)邊界的最大位移距離變化情況不同。不同T分期腫瘤GTV靶區(qū)在前界上的最大位移距離差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.05)；考慮這可能與上述的腫瘤非均勻性退縮方式有關(guān)，亦即不同T分期腫瘤放療后在前界上均發(fā)生了顯著退縮，但由于鼻咽腔結(jié)構(gòu)原因，退縮程度相差不大。然而對(duì)于后界及兩側(cè)界而言，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)，同時(shí)可以觀察到T4期腫瘤較T1～3期的最大位移距離明顯增大?；仡櫡治霾±l(fā)現(xiàn)，如圖2所示，這與部分T4期腫瘤侵入顱內(nèi)有關(guān)，腫瘤侵入后，瘤灶在周圍腦池/腦組織的對(duì)比下，邊界顯示得更為清晰，更容易觀察和勾畫，而這又主要是影響到后界及兩側(cè)界的測(cè)量數(shù)據(jù)。

圖2 T4期鼻咽癌，腫瘤侵犯左側(cè)海綿竇 A：放療前定位CT圖像，圖中實(shí)線條圈定的范圍為放療前計(jì)劃時(shí)勾畫的GTV; B：在放療療程中的第21次時(shí)重新進(jìn)行的定位CT圖像，圖中虛線條圈定的范圍為重新勾畫的GTV，與放療前比較，GTV體積明顯縮小; C：將前后2次勾畫的GTV進(jìn)行融合，顯示GTV的左側(cè)界位移最大，達(dá)到1.05 cm。通過修正靶區(qū)，可以減少鄰近顳葉照射劑量，保護(hù)顳葉功能

顯而易見，當(dāng)T4期腫瘤侵犯顱內(nèi)時(shí)，隨著腫瘤的退縮，鄰近的正常腦組織則會(huì)落入高劑量區(qū)，被動(dòng)接受不必要的高劑量照射，增加放射性腦病等放射性損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此在放療期間及時(shí)修正治療計(jì)劃非常必要。解剖學(xué)上將咽旁隙分為前后兩部分，前部較小，內(nèi)有疏松結(jié)締組織及少數(shù)淋巴結(jié)，后部有頸內(nèi)動(dòng)靜脈、第Ⅸ～Ⅻ對(duì)腦神經(jīng)及頸交感干通過，又稱為狹義的頸動(dòng)脈鞘間隙。研究指出[12]，NPC致咽旁隙狹窄多半為腫瘤壓迫所致(占比53.33%), 并非腫瘤真正侵犯。因此，本研究認(rèn)為，對(duì)于發(fā)生在左右側(cè)界的腫瘤退縮，應(yīng)仔細(xì)分析治療前患者的影像學(xué)資料，特別是MRI片，準(zhǔn)確判斷咽旁隙的變化情況，究竟是受壓推移還是腫瘤侵犯，如僅只是腫瘤的受壓推移，則可根據(jù)影像學(xué)結(jié)果對(duì)治療計(jì)劃大膽地進(jìn)行修正，這有利于保護(hù)頸部大血管及神經(jīng)功能，對(duì)于減少放療后鼻咽部大出血的發(fā)生、神經(jīng)功能的損傷有重要意義。最后，盡管本研究結(jié)果顯示放療后GTV靶區(qū)在前界上產(chǎn)生的平均最大位移距離最大，然而，由于鼻咽腔為空腔結(jié)構(gòu)，鄰近鼻腔及鼻旁竇放射線耐受性高，修正GTV靶區(qū)前界對(duì)于腫瘤組織和/或周圍正常組織的受照量影響不大，因此，作者認(rèn)為修正GTV靶區(qū)前界意義不大。

綜上所述，本研究認(rèn)為對(duì)于T4期腫瘤侵犯顱內(nèi)時(shí)，以及發(fā)生在左右側(cè)界的腫瘤退縮，患者的治療前影像學(xué)資料提示咽旁隙僅只是腫瘤壓迫而非侵犯的時(shí)候，在放療期間及時(shí)修改治療計(jì)劃非常必要，這樣可以更好地保護(hù)正常組織器官功能。本研究更進(jìn)一步豐富了對(duì)于不同T分期鼻咽癌放療中腫瘤退縮規(guī)律的認(rèn)識(shí)、以及重新修正GTV的必要性和具體策略，這對(duì)于改進(jìn)日后臨床工作、提高患者的生存率和生活質(zhì)量具有重要意義。

本研究?jī)H討論了腫瘤退縮對(duì)GTV靶區(qū)的影響，然而在實(shí)際工作中，除GTV靶區(qū)外還包括CTV、PTV靶區(qū)等的體積變化都可能對(duì)腫瘤/正常組織的受照量產(chǎn)生影響；此外，放療中重新進(jìn)行CT掃描定位、計(jì)劃設(shè)計(jì)的最佳時(shí)間點(diǎn)如何確定；尚需在以后的工作中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深入研究。